吡拉西坦在高血壓腦出血患者中的應(yīng)用效果觀察

袁慎堯

（福建省南安市海都醫(yī)院 南安 362342）

高血壓腦出血（Hypertensive Intracerebral Hemorrhage, HIH）為常見(jiàn)腦血管疾病，血壓水平長(zhǎng)期較高會(huì)導(dǎo)致血管內(nèi)膜下基質(zhì)脂質(zhì)沉積，造成血管彈性降低、脆性增加，而血壓水平突然升高時(shí)，受損血管會(huì)出現(xiàn)破裂，從而引發(fā)腦實(shí)質(zhì)出血。據(jù)報(bào)道，HIH 發(fā)生率約占全部腦卒中的18.8%~47.6%，且病情進(jìn)展迅速，30 d 內(nèi)病死率達(dá)35%以上[1]。隨著醫(yī)療水平的提升，HIH 病死率逐漸降低，但疾病發(fā)生后，血腫塊會(huì)壓迫神經(jīng)組織，損傷神經(jīng)中樞功能，引起肢體功能障礙、認(rèn)知功能障礙等后遺癥，降低患者生存質(zhì)量。目前，HIH 的治療主要以降壓、止血、降顱內(nèi)壓等為主，常規(guī)治療雖可控制病情，但對(duì)神經(jīng)功能改善效果不佳。有研究指出，HIH 患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上予營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)藥物治療，可減輕神經(jīng)功能損傷，改善預(yù)后[2]。吡拉西坦為臨床常用腦代謝改善藥物，可促進(jìn)腦內(nèi)三磷酸腺苷生成，提高腦內(nèi)代謝作用，改善神經(jīng)缺血損傷[3]。鑒于此，本研究旨在觀察吡拉西坦對(duì)HIH 患者氧化應(yīng)激指標(biāo)及認(rèn)知功能的影響?，F(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取南安市海都醫(yī)院2018 年5 月至2022 年4 月收治的96 例HIH 患者，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組與研究組，各48 例。對(duì)照組男28例，女 20 例；年齡 43~77 歲，平均（59.47±5.41）歲；腦出血量 10~28 ml，平均（19.33±2.61）ml；發(fā)病至就診時(shí)間 2.7~10.6 h，平均（6.38±1.05）h；入院時(shí)美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institute of Health Stroke Scale, NIHSS）[4]評(píng)分 7~19 分，平均（13.42±1.15）分；出血位置：基底節(jié)區(qū) 20 例，腦葉13 例，丘腦 15 例。研究組男 27 例，女 21 例；年齡42~75 歲，平均（59.32±5.39）歲；腦出血量 12~29 ml，平均 （19.42±2.58）ml；發(fā)病至就診時(shí)間2.3~10.8 h，平均（6.44±1.07）h；入院時(shí) NIHSS 評(píng)分9~19 分，平均（13.58±1.17）分；出血位置：基底節(jié)區(qū)19 例，腦葉15 例，丘腦14 例。兩組基礎(chǔ)資料對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可對(duì)比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委會(huì)批準(zhǔn)（倫理審批號(hào)：2018KYF-2406）。

1.2 入組標(biāo)準(zhǔn) （1）納入標(biāo)準(zhǔn)：HIH 符合相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，且經(jīng)顱腦CT、MRI 等影像學(xué)檢查確診；首次發(fā)??；入院至就診時(shí)間≤12 h；腦出血量≤30 ml；重要臟器功能正常。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：合并腦器質(zhì)性病變或顱腦損傷；凝血機(jī)制異常；合并腦腫瘤；合并肝腎等臟器惡性腫瘤或其他嚴(yán)重軀體疾??；其他原因引發(fā)的腦出血；合并腦疝；合并神經(jīng)系統(tǒng)病變；患病前認(rèn)知功能異常；入組前接受過(guò)相關(guān)治療；有手術(shù)治療指征；對(duì)本研究藥物過(guò)敏。

1.3 治療方法 對(duì)照組依據(jù)《高血壓性腦出血中國(guó)多學(xué)科診治指南》[5]予常規(guī)治療，包括控制腦水腫、降低顱內(nèi)壓[對(duì)于顱內(nèi)壓持續(xù)≥20 mm Hg 或影像學(xué)檢查提示顱內(nèi)高壓患者，需抬高頭位、保持氣道通暢、鎮(zhèn)靜等，并予甘露醇注射液（國(guó)藥準(zhǔn)字H43020482） 靜脈滴注，0.25~1.5 g/kg，4~6 h 注射 1次]、鎮(zhèn)靜與鎮(zhèn)痛[對(duì)于格拉斯哥昏迷評(píng)分＜8 分的患者，短期需意識(shí)評(píng)估的予以丙泊酚乳狀注射液（國(guó)藥準(zhǔn)字H20051843）持續(xù)靜脈泵入，0.3~4.0 mg/kg；短期內(nèi)無(wú)需意識(shí)評(píng)估的予咪達(dá)唑侖注射液（國(guó)藥準(zhǔn)字H19990027）靜脈推注，2~3 mg/次，維持劑量為0.05 mg/（kg·h）]、控制血壓[予鹽酸烏拉地爾注射液（國(guó)藥準(zhǔn)字H20000254）靜脈推注，12.5~25.0 mg，連續(xù)監(jiān)測(cè)血壓，若血壓無(wú)變化，間隔2 min 可重復(fù)注射，總劑量最高達(dá)100 mg，達(dá)到目標(biāo)劑量后持續(xù)靜脈輸注]、止血[予注射用重組人凝血因子Ⅶa（注冊(cè)證號(hào)SS20150062）靜脈推注，90 μg/kg]等治療。研究組基于常規(guī)治療基礎(chǔ)上予吡拉西坦注射液（國(guó)藥準(zhǔn)字H33022592）靜脈滴注治療，4 g/次，1 次 /d。兩組治療周期均為14 d。

1.4 觀察指標(biāo) （1）臨床療效。依據(jù)臨床癥狀、NIHSS[4]減分率評(píng)價(jià)療效，NIHSS 有 11 個(gè)方面，最高分42 分，分值越高則神經(jīng)功能損傷越重。治愈：各項(xiàng)臨床癥狀消失，NIHSS 減分率＞90%；顯效：各項(xiàng)臨床癥狀好轉(zhuǎn)，45%≤NIHSS 減分率≤90%；有效：各項(xiàng)臨床癥狀緩解，18%≤NIHSS 減分率＜45%；無(wú)效：各項(xiàng)臨床癥狀無(wú)變化或加重，NIHSS 減分率＜18%；總有效率=治愈率+顯效率+有效率。（2）氧化應(yīng)激指標(biāo)。治療前、治療14 d 后，抽取兩組空腹肘靜脈血4 ml，以4 000 r/min 轉(zhuǎn)速離心處理10 min，吸取血清，置于-20℃冰箱內(nèi)貯存、待檢。采用硫代巴比妥酸法測(cè)定丙二醛（Malondialdehyde,MAD）水平，采用黃嘌呤氧化酶法測(cè)定超氧化物歧化酶（Super Oxide Dismutase,SOD）水平，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法測(cè)定脂質(zhì)過(guò)氧化物（Lipid Peroxide,LPO）水平。（3）致炎因子。采用濁度法測(cè)定超敏C 反應(yīng)蛋白（High Sensitivity C-Reactive Protein,hs-CRP）水平，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法測(cè)定腫瘤壞死因子-α（Tumor Necrosis Factor-α, TNF-α）、白細(xì)胞介素 -6（Interleukin 6,IL-6）水平。（4）認(rèn)知功能。治療前、治療14 d 后，采用蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（Montreal Cognitive Assessment,MoCA）[6]評(píng)估兩組認(rèn)知功能，量表有抽象能力、語(yǔ)言能力、命名等8 個(gè)方面，最高分30 分，分值越高則認(rèn)知功能越好。（5）不良反應(yīng)。記錄兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 數(shù)據(jù)采用SPSS23.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理，計(jì)數(shù)資料以%表示，采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以（）表示，采用t檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效對(duì)比 研究組總有效率（93.75%）高于對(duì)照組（72.92%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表 1。

表1 兩組臨床療效對(duì)比[例（%）]

2.2 兩組氧化應(yīng)激指標(biāo)對(duì)比 治療14 d 后，兩組MAD、LPO 水平均較治療前降低，SOD 水平較治療前升高，且研究組各指標(biāo)水平變化幅度更大，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組氧化應(yīng)激指標(biāo)對(duì)比（）

表2 兩組氧化應(yīng)激指標(biāo)對(duì)比（）

LPO（nmol/L）治療前 治療14 d研究組對(duì)照組組別 n MAD（nmol/ml）治療前 治療14 d SOD（NU/ml）治療前 治療14 d 48 48 t P 6.58±0.86 6.44±0.88 0.788 0.433 3.52±0.25 4.79±0.37 19.704 0.000 89.35±7.63 89.41±7.51 0.039 0.969 116.54±10.88 101.95±10.17 6.787 0.000 8.62±1.42 8.77±1.48 0.507 0.614 3.41±0.46 5.25±0.68 15.528 0.000

2.3 兩組致炎因子水平對(duì)比 治療14 d 后，兩組 hs-CRP、TNF-α、IL-6 水平均較治療前降低，且研究組各指標(biāo)水平更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。 見(jiàn)表3。

表3 兩組致炎因子水平對(duì)比（）

表3 兩組致炎因子水平對(duì)比（）

IL-6（pg/ml）治療前 治療14 d研究組對(duì)照組組別 n hs-CRP（mg/L）治療前 治療14 d TNF-α（ng/ml）治療前 治療14 d 48 48 t P 23.51±4.65 23.42±4.77 0.094 0.926 9.61±2.85 14.78±3.56 7.855 0.000 2.25±0.42 2.27±0.43 0.231 0.818 0.95±0.12 1.35±0.24 10.328 0.000 186.37±12.42 186.34±13.36 0.011 0.991 96.65±9.32 125.25±10.97 13.765 0.000

2.4 兩組認(rèn)知功能對(duì)比 治療14 d 后，兩組MoCA 評(píng)分均較治療前升高，且研究組評(píng)分更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表4。

表4 兩組認(rèn)知功能對(duì)比（分，）

表4 兩組認(rèn)知功能對(duì)比（分，）

組別 n 治療前 治療后 t P研究組對(duì)照組48 48 18.517 10.599 0.000 0.000 t P 21.05±1.54 21.22±1.62 0.527 0.600 27.86±2.03 25.11±1.96 6.752 0.000

2.5 兩組不良反應(yīng)對(duì)比 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表5。

表5 兩組不良反應(yīng)對(duì)比[例（%）]

3 討論

HIH 是高血壓嚴(yán)重并發(fā)癥之一，發(fā)病急、病情進(jìn)展迅速，血腫塊會(huì)壓迫正常腦組織，導(dǎo)致腦組織缺氧、缺血，且會(huì)影響腦微循環(huán)，損傷神經(jīng)功能。同時(shí)，HIH 發(fā)生后血腫塊會(huì)分泌凝血酶及其他活性物質(zhì)，引起腦水腫，進(jìn)一步加重病情，嚴(yán)重威脅患者生命安全。因此，尋求HIH 的有效治療方案，對(duì)控制病情、減輕腦損傷有積極意義。

研究發(fā)現(xiàn)，HIH 經(jīng)急性期救治后可穩(wěn)定病情，但仍有40%左右的患者會(huì)伴有偏癱、語(yǔ)言障礙等神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，降低患者日常生活能力[7]。報(bào)道指出，早期予HIH 營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)藥物治療，可促進(jìn)受損神經(jīng)修復(fù)，保護(hù)腦組織，從而在一定程度上提高神經(jīng)功能[8]。吡拉西坦是一種改善腦代謝類(lèi)藥物，可促進(jìn)腦內(nèi)三磷酸腺苷生成，提高神經(jīng)興奮傳導(dǎo)，改善腦損傷，同時(shí)，該藥物還可穩(wěn)定神經(jīng)元膜，改善腦水腫，修復(fù)受損神經(jīng)元，利于神經(jīng)功能早期恢復(fù)[9]。目前，吡拉西坦已被用于神經(jīng)缺損、智能障礙等疾病的臨床治療，且具有較好治療效果。本研究結(jié)果顯示，研究組總有效率較對(duì)照組高，說(shuō)明HIH 患者采用吡拉西坦治療療效較好。究其原因在于，基于常規(guī)治療予吡拉西坦治療，可增強(qiáng)腦代謝，使多余水分排出，降低顱內(nèi)壓，且可促進(jìn)受損神經(jīng)功能恢復(fù)，從而可更好地控制病情，提高患者整體獲益[10]。

HIH 發(fā)生后治療不及時(shí)會(huì)引起腦缺血再灌注損傷，而腦損傷期間會(huì)釋放多種活性氧物質(zhì)，引發(fā)腦氧化應(yīng)激反應(yīng)，大量氧自由基的生成會(huì)損傷神經(jīng)元細(xì)胞，導(dǎo)致腦細(xì)胞腫脹、變性，進(jìn)而加重腦組織損傷程度[11]。同時(shí)，炎癥反應(yīng)與HIH 后腦缺血再灌注損傷有關(guān)，大量致炎因子的生成會(huì)損傷腦血管內(nèi)皮細(xì)胞，誘導(dǎo)血小板聚集，造成腦微循環(huán)障礙，從而加重神經(jīng)元缺血、缺氧程度，進(jìn)一步損害神經(jīng)功能[12]。MAD、SOD、LPO 是反映氧化應(yīng)激水平常用的指標(biāo)，其中MAD、LPO 可參與氧化應(yīng)激反應(yīng)過(guò)程，導(dǎo)致氧化損傷，而SOD 為抗氧化酶，可降低氧化應(yīng)激反應(yīng)程度[13]。hs-CRP、TNF-α、IL-6 是臨床評(píng)估炎癥反應(yīng)的常用因子，其水平越高，提示機(jī)體炎癥反應(yīng)越嚴(yán)重[14]。本研究結(jié)果顯示，治療14 d 后，研究組MAD、LPO、hs-CRP、TNF-α、IL-6 水平均較對(duì)照組低，SOD 水平較對(duì)照組高，說(shuō)明吡拉西坦治療HIH 患者可減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)，降低致炎因子水平。分析原因在于，吡拉西坦可促進(jìn)膽堿能、谷氨酸能等神經(jīng)遞質(zhì)生成，進(jìn)而促進(jìn)神經(jīng)元修復(fù)，且能夠與谷氨酸受體相結(jié)合，提高腦組織對(duì)能量的利用率，加速腦代謝，從而促進(jìn)活性物質(zhì)排除，減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)，減輕腦組織損傷，降腦炎癥反應(yīng)，下調(diào)致炎因子水平。

調(diào)查顯示，約64%的腦出血患者會(huì)遺留認(rèn)知功能障礙后遺癥，且有33%左右的患者可能會(huì)進(jìn)展為癡呆，嚴(yán)重降低患者生存質(zhì)量，且會(huì)加重其家庭經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[15]。本研究結(jié)果顯示，治療14 d 后，研究組MoCA 評(píng)分較對(duì)照組高，說(shuō)明HIH 患者采用吡拉西坦治療利于改善認(rèn)知功能。分析原因在于，吡拉西坦可直接刺激門(mén)冬氨酸受體，促進(jìn)學(xué)習(xí)記憶，提高腦內(nèi)單胺類(lèi)遞質(zhì)水平，促使腎上腺皮質(zhì)激素釋放，增強(qiáng)記憶功能，同時(shí)可穩(wěn)定神經(jīng)元膜，保護(hù)正常神經(jīng)元組織，從而利于受損神經(jīng)功能早期恢復(fù)，提高認(rèn)知功能。除此之外，組間不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比無(wú)明顯差異，說(shuō)明HIH 患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用吡拉西坦不會(huì)增加不良反應(yīng)，藥物安全性好，這一結(jié)果也可能與治療周期短有關(guān)，未來(lái)仍需展開(kāi)大樣本量研究進(jìn)行探討。綜上所述，HIH 患者采用吡拉西坦治療療效較好，可改善氧化應(yīng)激指標(biāo)，降低致炎因子水平，提高認(rèn)知功能，且藥物安全性好。