阿帕替尼聯(lián)合多西他賽對晚期NSCLC患者血清腫瘤標記物水平及預后的影響

段玲玲 王艷 梁憲斌 張維真

（河南省鄭州市第三人民醫(yī)院黑色素瘤及腫瘤綜合治療內(nèi)科 鄭州 450099）

肺癌是臨床常見的惡性腫瘤，臨床以非小細胞肺癌（NSCLC）最為多見，約占所有肺癌的80%[1~2]。NSCLC早期階段一般無明顯癥狀，多數(shù)患者確診時已處于晚期，部分腫瘤甚至已發(fā)生轉(zhuǎn)移[3]。針對晚期NSCLC，臨床主要采用放療、化療等手段治療，其中含鉑雙藥化療是為一線化療方案，但部分患者存在耐藥情況，需更換化療方案[4]。近年來，抵抗腫瘤血管生長的靶向治療成為臨床抗腫瘤治療的研究熱點。本研究探討晚期NSCLC患者應(yīng)用多西他賽聯(lián)合阿帕替尼治療的療效?，F(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準（審批號：20221010001）?；仡櫺苑治鲟嵵菔械谌嗣襻t(yī)院2017年1月至2019年1月收治的64例晚期NSCLC患者，按照治療方式不同分為對照組和觀察組，各32例。對照組男19例，女13例；年齡35~78歲，平均（60.30±6.19）歲；KPS評分60~93分，平均（83.40±4.08）分。觀察組男20例，女12例；年齡38~75歲，平均（60.54±6.09）歲；KPS評分62~91分，平均（82.79±4.10）分。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

1.2 納入標準 符合晚期NSCLC的診斷標準[5]，且結(jié)合影像學及病理學檢查確診；KPS評分≥60分；TNM分期為Ⅲb~Ⅳ期；接受一線含鉑雙藥化療后病情仍繼續(xù)進展；預計生存期≥3個月；距末次放化療＞4周；患者知情本研究并簽署同意書。

1.3 排除標準 存在不可控制高血壓、出血風險、嚴重凝血功能障礙者；交流障礙或精神異常者；過敏體質(zhì)者；合并急性血液系統(tǒng)感染者；嚴重肝腎功能不全者。

1.4 治療方法 兩組患者均于化療開始前服用醋酸地塞米松片（國藥準字H45021604），7.5 mg/次，早晚各1次，連續(xù)服用3 d。對照組靜脈滴注多西他賽注射液（國藥準字H20184140）治療，給藥劑量為75 mg/m2，滴注60 min，1次/3周。觀察組加服甲磺酸阿帕替尼片（國藥準字H20140103），0.5 g/次，1次/d，3周為一個療程。兩組均連續(xù)治療12周。

1.5 觀察指標 （1）近期療效：癥狀明顯改善，目標病灶完全消失為完全緩解（CR）；癥狀有所改善，生命體征基本穩(wěn)定，目標病灶長徑總和縮?。?0%為部分緩解（PR）；介于PR和疾病進展（PD）之間為穩(wěn)定（SD）；目標病灶長徑總和增加＞25%或出現(xiàn)新病灶為PD。CR+PR=客觀緩解率（ORR）。（2）血清腫瘤標記物水平：采集患者治療前、治療12周后的空腹靜脈血4 ml，檢測癌胚抗原（CEA）、糖蛋白抗原125（CA125）、鱗狀上皮細胞癌抗原（SCC）、細胞角蛋白19片段抗原21-1（CYFRA21-1）水平，檢測方法為酶聯(lián)免疫吸附法。（3）免疫功能：采集患者治療前、治療12周后的空腹靜脈血3 ml，采用美國貝克曼庫爾特有限公司CytoFLEX型流式細胞儀檢測T淋巴細胞亞群。（4）基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP-9）和血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）水平：于治療前、治療12周后采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測MMP-9、VEGF水平。（5）預后情況：通過電話隨訪和定期門診掌握患者生存情況，比較兩組無進展生存時間（PFS）和總生存時間（OS），其中PFS指治療第1天至第1次記錄腫瘤病灶進展/轉(zhuǎn)移或失死亡的時間；OS指第1天開始至患者死亡或末次隨訪的時間。（6）毒副作用：包括胃腸道反應(yīng)、神經(jīng)毒性、骨髓抑制、肝功能損傷等。

1.6 統(tǒng)計學分析 采用SPSS 22.0統(tǒng)計學軟件分析處理數(shù)據(jù)，計量資料以（）表示，采用t檢驗；計數(shù)資料以%表示，采用χ2檢驗；采用Kaplan-Meier生存曲線進行生存分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組近期療效比較 觀察組ORR顯著高于對照組（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組近期療效比較[例（%）]

2.2 兩組血清腫瘤標記物水平比較 治療前，兩組患者血清腫瘤標記物水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）； 治 療 后 觀 察 組SCC、CEA、CA125、CYFRA21-1水平均低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組血清腫瘤標記物水平比較（）

表2 兩組血清腫瘤標記物水平比較（）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。

CYFRA21-1（μg/L）治療前 治療后對照組觀察組組別 n SCC（ng/ml）治療前 治療后CEA（μg/L）治療前 治療后CA125（ng/ml）治療前 治療后32 32 t P 5.20±0.60 5.31±0.57 0.752 0.455 2.51±0.43*1.48±0.31*10.992 0.000 23.51±4.27 22.97±4.30 0.504 0.616 13.61±2.44*8.70±1.31*10.029 0.000 65.41±6.71 63.79±6.40 0.988 0.327 38.42±4.30*21.40±2.12*20.083 0.000 7.51±1.60 7.48±1.46 0.078 0.938 5.51±1.12*3.84±0.76*6.980 0.000

2.3 兩組免疫功能指標比較 治療前，兩組患者免疫功能指標水平比較，無顯著性差異（P＞0.05）；治療后觀察組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均高于對照組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組免疫功能指標比較（）

表3 兩組免疫功能指標比較（）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。

CD4+/CD8+治療前 治療后對照組觀察組組別 n CD3+（%）治療前 治療后CD4+（%）治療前 治療后32 32 t P 63.19±5.40 63.42±5.61 0.167 0.868 65.25±7.15*68.84±6.85*2.051 0.045 30.59±5.24 30.84±5.30 0.190 0.850 33.34±5.72*35.97±4.22*2.093 0.040 0.97±0.20 0.99±0.22 0.381 0.705 1.19±0.27*1.41±0.30*3.084 0.003

2.4 兩組MMP-9、VEGF水平比較 治療前，兩組患者MMP-9、VEGF水平比較，無顯著性差異（P＞0.05）；治療后觀察組MMP-9、VEGF水平均低于對照組（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組MMP-9、VEGF水平比較（）

表4 兩組MMP-9、VEGF水平比較（）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。

VEGF（ng/L）治療前 治療后對照組觀察組組別 n MMP-9（μg/L）治療前 治療后32 32 t P 1 688.45±234.78 1 694.16±241.55 0.096 0.924 1 240.53±123.41*872.12±86.55*13.826 0.000 750.49±70.25 748.12±70.14 0.135 0.893 492.36±43.22*295.07±35.14*20.036 0.000

2.5 兩組預后情況比較 對照組中位PFS為13個月，中位OS為29個月，觀察組中位PFS為19個月，中位OS為43個月，兩組比較差異顯著（P＜0.05）。見圖1~2。

圖1 PFS

圖2 OS

2.6 兩組毒副作用比較 兩組毒副作用比較，無顯著性差異（P＞0.05）。見表5。

表5 兩組毒副作用比較[例（%）]

3 討論

化療是治療晚期NSCLC 患者主要手段，可控制腫瘤細胞轉(zhuǎn)移、增殖，從而延長患者生存時間。臨床實踐發(fā)現(xiàn)，部分患者在使用一線化療藥物治療后仍然無法獲得預期療效，且存在明顯的毒副反應(yīng)，無法繼續(xù)治療，導致化療失敗[6~7]。多西他賽可促進小管聚合成穩(wěn)定的微管而抑制癌細胞增值和分裂，發(fā)揮顯著的抗腫瘤作用，延長患者生存時間[8~9]。但相關(guān)研究顯示，單一采用多西他賽治療晚期NSCLC患者緩解率較低[10]。

阿帕替尼可高選擇性結(jié)合血管內(nèi)皮生長因子受體 -2（VEGFR-2）中的腺苷三磷酸（ATP），進而阻擋腫瘤新生血管，使腫瘤細胞凋亡[11~12]。本研究結(jié)果顯示，治療后，與對照組比，觀察組ORR 較高，對照組中位PFS 為13 個月，中位OS 為29 個月，觀察組中位PFS 為19 個月，中位OS 為43 個月，說明晚期NSCLC 患者應(yīng)用阿帕替尼聯(lián)合多西他賽治療效果確切，可延長患者生存時間。阿帕替尼是一種高效靶向抗腫瘤藥物，可促進血管退化，阻斷信號通路，抑制血管生長，減少病灶內(nèi)新微血管生成，阻斷癌細胞的營養(yǎng)供應(yīng)，與多西他賽結(jié)合治療可發(fā)揮疊加效果，保證藥效最大程度發(fā)揮，提升整體治療效果[13~14]。

腫瘤標志物SCC、CA125 水平變化與病情嚴重程度密切相關(guān)，病情越嚴重，其水平越高；CEA 水平升高，表明腫瘤細胞增殖活躍；CYFRA21-1 可反映預后情況，水平越高，預后越差。本研究觀察組治療后 SCC、CEA、CA125、CYFRA21-1 水平較對照組低，說明晚期NSCLC 患者應(yīng)用阿帕替尼聯(lián)合多西他賽治療可降低血清腫瘤標志物水平，發(fā)揮有效的抗腫瘤作用。究其原因在于：阿帕替尼能夠阻斷腫瘤病灶微血管形成而發(fā)揮抗腫瘤作用，降低血清腫瘤標志物水平，并可逆轉(zhuǎn)耐藥基因效應(yīng)，減輕患者耐藥性，提高化療成功率[15~16]。腫瘤細胞增殖、轉(zhuǎn)移與MMP-9、VEGF 密切相關(guān)，其中 MMP-9 可反映腫瘤侵襲性，VEGF 升高可促進腫瘤組織血管生成，加速腫瘤復發(fā)與轉(zhuǎn)移。本研究治療后觀察組MMP-9、VEGF 水平較對照組低，說明兩藥聯(lián)合應(yīng)用具有較強的抗腫瘤效果。

觀察組治療后 CD3+、CD4+、CD4+/CD8+較高，說明兩者聯(lián)合應(yīng)用可改善機體免疫力，提升患者生存質(zhì)量。究其原因在于：阿帕替尼的抗腫瘤血管生成作用可在一定程度上解除免疫制抑制，改善患者免疫功能，促進機體各項機能恢復[17]。丁婷婷等[18]研究結(jié)果顯示，與單純多西他賽相比，聯(lián)合阿帕替尼治療晚期NSCLC 患者效果更佳，更有助于改善血清腫瘤標志物水平，增強機體免疫力，與本研究結(jié)果具有一致性。從安全性角度分析，兩組毒副作用發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義，提示兩者聯(lián)合應(yīng)用短期安全性較好。

綜上所述，晚期NSCLC 患者應(yīng)用阿帕替尼聯(lián)合多西他賽治療可降低血清腫瘤標志物水平，改善免疫功能，延長患者生存時間，且短期內(nèi)不會增加不良反應(yīng)，具有較高的臨床應(yīng)用價值。