代謝工程課程建設(shè)的思考*

古鵬飛 黃兆松 樊祥宇

（濟(jì)南大學(xué) 生物科學(xué)與技術(shù)學(xué)院 山東濟(jì)南 250022）

代謝工程是二十世紀(jì)九十年代興起的一門新興學(xué)科，是生物工程學(xué)科的一個(gè)重要分支。1991年，Bailey教授在《科學(xué)》雜志上發(fā)表了綜述文章，正式提出了代謝工程的概念，即利用DNA重組技術(shù)對(duì)特定的生化反應(yīng)進(jìn)行修飾或引入新的反應(yīng)以定向改進(jìn)產(chǎn)物的生成或細(xì)胞的性質(zhì)。代謝工程的主要研究對(duì)象是微生物，主要的目的是利用微生物合成高附加值的化學(xué)品。經(jīng)過(guò)幾十年的發(fā)展，其在農(nóng)業(yè)、醫(yī)藥、食品、發(fā)酵等行業(yè)中得到了廣泛應(yīng)用。由于代謝工程具有較強(qiáng)的綜合性和應(yīng)用性，因此，早在1993年，麻省理工學(xué)院即開始了代謝工程的教學(xué)。國(guó)內(nèi)高校中，天津大學(xué)、華東理工大學(xué)、華中農(nóng)業(yè)大學(xué)等高校較早開設(shè)了代謝工程課程。

隨著“新工科”理念的提出，對(duì)傳統(tǒng)工科進(jìn)行升級(jí)改造，并培養(yǎng)科學(xué)基礎(chǔ)厚、工程能力強(qiáng)、綜合素質(zhì)高的工程技術(shù)人才成了迫切的需求，而生物工程類研究生將是生物工程技術(shù)研究的中堅(jiān)力量和創(chuàng)新主體。由于代謝工程課程的特點(diǎn)，其逐漸成了國(guó)內(nèi)生物工程專業(yè)課程體系中較為核心的課程，也充分體現(xiàn)了“新工科”的教學(xué)理念。利用微生物合成廉價(jià)環(huán)保的高附加值化合物恰好對(duì)接新興產(chǎn)業(yè)的“智能制造”版塊，而優(yōu)化代謝與調(diào)控網(wǎng)絡(luò)則可用于傳統(tǒng)發(fā)酵工業(yè)的升級(jí)改造。因此，代謝工程在今后將擁有廣闊的應(yīng)用空間，這也使得在研究生中開設(shè)代謝工程課程成了必需。本文將就如何建設(shè)代謝工程課程談一點(diǎn)體會(huì)和思考。

一、教學(xué)內(nèi)容的設(shè)置

無(wú)論開設(shè)怎樣的一門課程，都必須首先選擇一本合適的參考教材。然而，目前國(guó)內(nèi)可供選擇的適合代謝工程課程的參考書并不多，與生物化學(xué)、微生物學(xué)、《分子生物學(xué)》等課程參考教材的數(shù)量存在著明顯的差距。通過(guò)較為系統(tǒng)的比較和分析，由趙學(xué)明、陳濤、王智文等人編著，高等教育出版社出版的《代謝工程》是目前中文版教材中比較系統(tǒng)且內(nèi)容豐富的高質(zhì)量教材，因此，可作為首選的課程參考教材[1]。另外，張惠展編著的《途徑工程》、趙學(xué)明等編譯的《代謝工程-原理與方法》、張蓓編著的《代謝工程》以及修志龍等編譯的《代謝工程的途徑分析與優(yōu)化》可作為重要的參考教材。另外，針對(duì)代謝工程領(lǐng)域日新月異的新技術(shù)新方法，我們還結(jié)合《Nature Biotechnology》《Trends in Biotechnology》《Metabolic Engineering》《Synthetic Biology》等期刊的重要學(xué)術(shù)論文，對(duì)教材相關(guān)章節(jié)的內(nèi)容進(jìn)行補(bǔ)充和擴(kuò)展，以使學(xué)生充分地了解代謝工程領(lǐng)域的最新進(jìn)展，做到知識(shí)的與時(shí)俱進(jìn)與實(shí)時(shí)更新。經(jīng)過(guò)不斷總結(jié)與實(shí)踐，代謝工程的授課內(nèi)容主要凝練為五個(gè)模塊：代謝工程發(fā)展史、代謝途徑的調(diào)控機(jī)制、胞內(nèi)生化反應(yīng)的模型化與分析、代謝工程在生物制造和細(xì)胞特性改造中的典型案例、合成生物學(xué)與系統(tǒng)生物學(xué)。

隨著雙穩(wěn)態(tài)開關(guān)、震蕩子、負(fù)反饋回路等具有多種功能的合成生物學(xué)環(huán)路的構(gòu)建與應(yīng)用，標(biāo)志著合成生物學(xué)時(shí)代的到來(lái)。合成生物學(xué)脫胎于代謝工程，但在研究廣度上卻超越了代謝工程。合成生物學(xué)融合了生物學(xué)、化學(xué)、計(jì)算機(jī)、物理等相關(guān)學(xué)科，旨在利用工程學(xué)的設(shè)計(jì)原理改造和優(yōu)化現(xiàn)有的生物合成體系，從而解決代謝工程無(wú)法解決的問(wèn)題。合成生物學(xué)甚至可以從頭設(shè)計(jì)一個(gè)全新的生命系統(tǒng)，目前已在簡(jiǎn)單的微生物，如支原體、大腸桿菌、酵母中獲得了重大進(jìn)展。從某種程度上，合成生物學(xué)已經(jīng)成了代謝工程未來(lái)的重要發(fā)展方向。因此，在代謝工程中，我們也將重點(diǎn)講述合成生物學(xué)的相關(guān)內(nèi)容，希望能夠?qū)⑵渲匾母拍詈蛻?yīng)用的實(shí)例傳授給學(xué)生。為了使講述的內(nèi)容更加專業(yè)，我們以李春教授主編、化學(xué)工業(yè)出版社出版發(fā)行的《合成生物學(xué)》作為本部分的重要參考書[2]。

系統(tǒng)生物學(xué)同樣是一門新興的學(xué)科，代表著二十一世紀(jì)生物學(xué)的未來(lái)。系統(tǒng)生物學(xué)是采用科學(xué)的方法，將生物過(guò)程不再作為孤立的部分而是作為一個(gè)整體來(lái)進(jìn)行定性或定量的研究，其研究?jī)?nèi)容包括生命系統(tǒng)中各組成部分的系統(tǒng)行為、相互聯(lián)系以及動(dòng)力學(xué)特征，進(jìn)而揭示生命系統(tǒng)的控制與設(shè)計(jì)基本規(guī)律。這種自上而下、整合從分子到系統(tǒng)水平的所有信息去了解生命的方式能夠從一個(gè)不同的角度去看待問(wèn)題，從而獲得一些新穎的結(jié)果。同時(shí)，以微生物為例，之前的微生物基因編輯多是針對(duì)某一個(gè)具體的位點(diǎn)，但是對(duì)單一位點(diǎn)的改造往往會(huì)給微生物的全局造成擾動(dòng)，進(jìn)而影響最終的結(jié)果。而運(yùn)用系統(tǒng)生物學(xué)的思路，從整體考慮對(duì)微生物進(jìn)行系統(tǒng)的改造，并輔以代謝流分析、轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析等手段，往往能夠取得更好的效果。因此，系統(tǒng)生物學(xué)與代謝工程也存在緊密的聯(lián)系。在代謝工程的課程中，我們也將系統(tǒng)生物學(xué)作為了一個(gè)比較重要的內(nèi)容。

考慮到授課的對(duì)象是研究生，而研究生面臨著較重的科研任務(wù)，因此，我們?cè)谑谡n過(guò)程中也充分考慮了研究生的科研需求。我們?cè)谡n程中設(shè)置了文獻(xiàn)的研讀與展示內(nèi)容，通過(guò)鼓勵(lì)學(xué)生對(duì)教師提供或者自己查找的文獻(xiàn)進(jìn)行精讀，并制作PPT進(jìn)行展示，從而充分鍛煉了研究生獨(dú)立查找文獻(xiàn)與總結(jié)文獻(xiàn)的能力。其次，是培養(yǎng)學(xué)生獨(dú)立發(fā)現(xiàn)問(wèn)題、分析問(wèn)題、解決問(wèn)題的能力，這就要對(duì)具體的案例進(jìn)行深度的分析。例如，要篩選一株化合物的高產(chǎn)菌株，不是單純地把合成途徑中的關(guān)鍵基因連入質(zhì)粒并導(dǎo)入底盤菌株就萬(wàn)事大吉了，還應(yīng)該對(duì)化合物合成的限制性因素進(jìn)行通盤考慮，如全局轉(zhuǎn)錄因子、發(fā)酵條件、競(jìng)爭(zhēng)性途徑等。由此，學(xué)生能夠?qū)⒋x工程的思想應(yīng)用于科研當(dāng)中，去解決實(shí)際中遇到的問(wèn)題。

二、多種教學(xué)方法的綜合應(yīng)用

目前的研究生教學(xué)還是較多采用傳統(tǒng)的講授模式，這種教師灌輸式的教學(xué)方式往往導(dǎo)致學(xué)生的參與程度不高，不利于培養(yǎng)學(xué)生的獨(dú)立思考的能力。即使教師在課堂上激情澎湃，學(xué)生在下面鴉雀無(wú)聲甚至開小差的情況時(shí)有發(fā)生。為了調(diào)節(jié)課堂氣氛，同時(shí)提高學(xué)生的參與度和積極性，從幾個(gè)方面對(duì)傳統(tǒng)的教學(xué)方式進(jìn)行了適當(dāng)?shù)母倪M(jìn)。

1.注重問(wèn)題設(shè)置

在課堂授課時(shí)，教師會(huì)不斷提出探索性、啟發(fā)性的問(wèn)題，從而在課堂上給予學(xué)生一定的聽課壓力，刺激學(xué)生思考問(wèn)題，鼓勵(lì)學(xué)生大膽提出自己的見(jiàn)解，達(dá)到提高解決問(wèn)題能力的效果。另外，在課堂中制造質(zhì)疑的環(huán)境，鼓勵(lì)學(xué)生打斷教師的講授，及時(shí)提出自己的疑惑，發(fā)表自己的見(jiàn)解。以問(wèn)題貫穿課堂教學(xué)的始終，這對(duì)授課教師提出了較高的要求，不但需要精心準(zhǔn)備教學(xué)內(nèi)容和相關(guān)案例，還要考慮如何將問(wèn)題進(jìn)行巧妙的穿插，如何把握教學(xué)的節(jié)奏。

2.加強(qiáng)研討式教學(xué)環(huán)節(jié)

為了使授課內(nèi)容更加聯(lián)系實(shí)際，代謝工程課程中設(shè)置了較多的研討式教學(xué)環(huán)節(jié)。學(xué)生通過(guò)自主性的資料收集、歸納整理與展示，完成某一個(gè)具體課題的探索。而其他學(xué)生包括授課教師在內(nèi)，則對(duì)展示過(guò)程中的重點(diǎn)與難點(diǎn)進(jìn)行提問(wèn)。在這個(gè)過(guò)程中，全體學(xué)生既鍛煉了總結(jié)歸納的能力，同時(shí)也養(yǎng)成了質(zhì)疑與提問(wèn)的習(xí)慣，這對(duì)學(xué)生之后的科學(xué)研究甚至學(xué)習(xí)工作都會(huì)有巨大的幫助。另外，由于不同研究生學(xué)習(xí)背景不同，而代謝工程涉及生物化學(xué)、分子生物學(xué)、基因工程、酶學(xué)、反應(yīng)動(dòng)力學(xué)等多重知識(shí)，因此，多數(shù)同學(xué)對(duì)其中某一方面的知識(shí)儲(chǔ)備存在著欠缺。因此，授課教師在課堂上很難同時(shí)照顧每個(gè)學(xué)生的知識(shí)背景。而課堂的研討和互動(dòng)環(huán)節(jié)給了教師發(fā)現(xiàn)學(xué)生知識(shí)盲點(diǎn)的機(jī)會(huì)，從而對(duì)學(xué)生進(jìn)行針對(duì)性的指導(dǎo)。在展示的過(guò)程中，不同學(xué)科背景的學(xué)生即使講解同一個(gè)話題甚至同一篇文獻(xiàn)，都會(huì)有比較明顯的差異。教師通過(guò)這種研討式的教學(xué)環(huán)節(jié)，方便了不同學(xué)生之間的溝通。

3.重視文獻(xiàn)導(dǎo)讀

在每個(gè)版塊的授課結(jié)束之后，授課教師都會(huì)給學(xué)生推薦一定的課外閱讀文獻(xiàn)，這些文獻(xiàn)多選自與代謝工程緊密相關(guān)的高影響力雜志上刊登的代表性、高水平學(xué)術(shù)論文。每次提供的文獻(xiàn)一般不超過(guò)2篇，同時(shí)要求學(xué)生進(jìn)行精讀。學(xué)生只有自己弄清楚文獻(xiàn)的亮點(diǎn)、難點(diǎn)在哪，理清文獻(xiàn)的整體思路與脈絡(luò)，才能進(jìn)行展示并與其他學(xué)生分享。在以往的課程中，大多數(shù)學(xué)生往往只是關(guān)注文獻(xiàn)的摘要和結(jié)論，然后在相關(guān)的PPT中用幾句話進(jìn)行概括，甚至直接利用翻譯軟件將摘要進(jìn)行了簡(jiǎn)單的轉(zhuǎn)譯，因而無(wú)法達(dá)到理想的學(xué)習(xí)效果。為什么要采用這樣的技術(shù)路線和方法？如何一步一步得出結(jié)論？文獻(xiàn)還有哪些缺陷和不足？對(duì)自己的實(shí)驗(yàn)有哪些借鑒意義？將這些問(wèn)題搞懂之后，一篇文章的思路和理念就變得非常清晰，對(duì)于文獻(xiàn)的講授者和聽眾往往都獲益匪淺。課后反饋表明，經(jīng)過(guò)此環(huán)節(jié)的鍛煉，研究生的文獻(xiàn)閱讀速度和理解能力明顯增強(qiáng)，寫作能力也得到了一定的提高。

4.案例教學(xué)

案例的選擇需要盡可能考慮學(xué)生已具備的知識(shí)水平和能力，使得能夠?qū)⑿轮R(shí)的引入建立在舊知識(shí)的基礎(chǔ)之上，以便于學(xué)生的接受和理解。例如，在講授代謝工程調(diào)控中，為了使學(xué)生充分理解較為抽象的原核生物代謝調(diào)控，我們便引入了大量貼近實(shí)際的案例，如大腸桿菌的萜類化合物合成途徑、運(yùn)動(dòng)發(fā)酵單胞菌乙醇合成途徑等。這些案例的引入使得學(xué)生在輕松的氛圍中掌握了相關(guān)知識(shí)。通過(guò)教學(xué)實(shí)踐表明，以圖片、視頻和動(dòng)畫等形式展示生活中常見(jiàn)的案例，能夠充分地激發(fā)學(xué)生的興趣，效果比直接講授重點(diǎn)知識(shí)要好得多。對(duì)于選取的案例，我們基本遵循講授背景知識(shí)、引入案例、討論交流、教師總結(jié)這樣的流程來(lái)進(jìn)行課堂應(yīng)用。為了最大化案例教學(xué)的效果，預(yù)先向?qū)W生介紹一定的背景知識(shí)作為鋪墊是必須的。如果沒(méi)有相關(guān)的知識(shí)作為鋪墊，那么，學(xué)生在觀摩案例時(shí)就會(huì)缺乏落腳點(diǎn)，也難以進(jìn)行理解和分析。在教學(xué)過(guò)程中，案例和所蘊(yùn)含的知識(shí)應(yīng)該是相輔相成的，它們應(yīng)該共同為完成教學(xué)目的服務(wù)，而不能顧此失彼。

在具備了一定的基礎(chǔ)知識(shí)之后，我們將進(jìn)行案例的觀摩。在觀摩案例的過(guò)程中，教師需讓學(xué)生明白本次案例教學(xué)的目的，這樣才能讓學(xué)生有針對(duì)性地去學(xué)習(xí)案例。在觀看相關(guān)視頻或者去企業(yè)實(shí)際參觀的時(shí)候，教師也要隨時(shí)進(jìn)行穿插講解。特別是在觀看無(wú)字幕的演示視頻或者實(shí)地參觀的過(guò)程中，教師必須將原理徹底講透。在案例觀摩結(jié)束之后，將進(jìn)入學(xué)生的分組討論交流環(huán)節(jié)。參考學(xué)生的人數(shù)，將全班分成若干個(gè)小組，每組3-6人?？紤]到課堂上的時(shí)間有些緊促，我們一般給學(xué)生留足一周的時(shí)間，在下次課堂上再進(jìn)行討論分析。在學(xué)生討論的過(guò)程中，一定要給學(xué)生足夠的獨(dú)立思考空間。即使結(jié)論不是很完整或者缺乏依據(jù)，也要大膽鼓勵(lì)，積極引導(dǎo)，使得學(xué)生能夠盡情討論與發(fā)言。另外，傳統(tǒng)意義上的小組討論往往會(huì)推舉一名學(xué)生代表整個(gè)小組發(fā)言。為了避免小組學(xué)生對(duì)學(xué)習(xí)較好學(xué)生的依賴性，我們除了代表和自薦發(fā)言外，還會(huì)隨機(jī)挑選學(xué)生進(jìn)行發(fā)言，使得全部學(xué)生都有參與的機(jī)會(huì)，也督促全體學(xué)生認(rèn)真準(zhǔn)備。

三、考核方式的多樣化

課程考核是評(píng)價(jià)學(xué)生學(xué)習(xí)效果與教學(xué)質(zhì)量的重要環(huán)節(jié)，而不同課程的特點(diǎn)決定了不同的考核方式的效果與適用范圍存在明顯的差異。之前有文獻(xiàn)報(bào)道在代謝工程課程中采用了筆試加綜合能力測(cè)試的方式，綜合能力測(cè)試包括文獻(xiàn)的理解，PPT制作與講述以及研討表現(xiàn)等，并取得了不錯(cuò)的效果[3]。我們根據(jù)本校研究生的實(shí)際，考慮到這是一門研究生的非學(xué)位課程，而且課程重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)的是應(yīng)用代謝工程的思想去解決實(shí)際科研工作中遇到的相關(guān)問(wèn)題，而不是簡(jiǎn)單的知識(shí)地對(duì)死記硬背，因此，我們制定了具有特色的考核方式。學(xué)生的總成績(jī)由兩個(gè)部分組成，平時(shí)成績(jī)占40%，期末成績(jī)占60%。平時(shí)成績(jī)包括學(xué)生的出勤率、課堂討論參與度以及文獻(xiàn)的閱讀與講解分?jǐn)?shù)，能夠比較全面地反映學(xué)生的課堂表現(xiàn)。而期末考核包含一篇文獻(xiàn)綜述的撰寫，話題可以從代謝工程課程的講授內(nèi)容中任選，也可以自主選題。我們對(duì)學(xué)生的文獻(xiàn)綜述進(jìn)行適當(dāng)?shù)男薷闹?，鼓?lì)他們投稿到專業(yè)的學(xué)術(shù)期刊上，讓學(xué)生在課程的學(xué)習(xí)之余還有意外的收獲。

四、總結(jié)與展望

隨著以“智能制造”為核心的 “新工業(yè)”的崛起，代謝工程正在朝著更加智能化的方向發(fā)展。通過(guò)優(yōu)化課程內(nèi)容設(shè)置，緊跟領(lǐng)域最新進(jìn)展，同時(shí)設(shè)置師生互動(dòng)、文獻(xiàn)閱讀、案例講解等環(huán)節(jié)，有效地啟發(fā)了學(xué)生的思路，鍛煉了學(xué)生的能力，激發(fā)了學(xué)生的學(xué)習(xí)興趣，并能服務(wù)于其自身的科研。但是，代謝工程的教學(xué)也存在一些問(wèn)題亟待克服，如教材的相對(duì)匱乏、教學(xué)內(nèi)容的難以統(tǒng)一，以及授課教師生產(chǎn)實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)的缺乏等。通過(guò)下一步的教學(xué)改革，希望能夠有效地克服缺點(diǎn)，取得更好的教學(xué)效果，培養(yǎng)更多的具有代謝工程思想的新型復(fù)合型人才。