308 nm準分子激光聯(lián)合0.1%他克莫司軟膏對穩(wěn)定期尋常型局限性白癜風患者免疫水平和黑色素細胞刺激素的影響

王 嵐 劉東斌

（1.鄭州市金水區(qū)總醫(yī)院皮膚科，河南 鄭州 450000；2.河南省人民醫(yī)院腫瘤科，河南 鄭州 450000）

白癜風屬于后天色素脫失性皮膚病，主要分為局限性和泛發(fā)性。局限性白癜風是指白斑局限在一處。308 nm準分子激光治療是常用光療方案，可以通過激光促進黑色素細胞分化，使白斑消失，其所發(fā)射的窄譜紫外線更適用于局限性白癜風患者[1]。但是由于白癜風極易反復發(fā)作，使激光治療療程也隨之延長，會存在高能量光毒性的缺陷，影響治療效果。他克莫司軟膏可以調(diào)節(jié)白癜風患者免疫功能，促進黑色素生成[2]。本研究旨在觀察308 nm準分子激光照射與他克莫司軟膏聯(lián)合應用于穩(wěn)定期尋常型局限性白癜風患者的治療效果。

1 病例與方法

1.1 病例 選取鄭州市金水區(qū)總醫(yī)院皮膚科2018年10月—2020年8月收治的105例穩(wěn)定期尋常型局限性白癜風患者為研究對象。病例納入標準：①經(jīng)臨床檢查確診為穩(wěn)定期白癜風[3]；②發(fā)病位置局限在一處；③年齡18～60歲。排除標準：①合并惡性腫瘤；②存在組織完整性破損；③對治療藥物存在過敏或禁忌證。患者按隨機數(shù)字表法分為兩組。對照組52例中男30例，女22例；年齡23～41歲，平均（30.68±5.76）歲；病程7～29個月，平均（16.78±5.14）個月；病變面積15.27～22.61 cm2，平 均（18.94±3.67）cm2；病變部位：面部20例，頸部9例，軀干部11例，前臂6例，手背4例，足背2例。觀察組53例中男29例，女24例；年齡21～42歲，平均（29.58±5.47）歲；病程6～31個月，平均（16.94±5.23）個月；病 變 面 積15.16～22.58 cm2，平 均（18.87±3.71）cm2；病變部位：面部21例，頸部11例，軀干部13例，前臂4例，手背1例，足背3例。兩組基線資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

1.2 方法 兩組患者均行308 nm準分子激光照射治療：選擇308 nm準分子激光照射治療儀（重慶半島醫(yī)療科技有限公司XECL-308c型），波長308 nm，照射面積6.1 cm×3.1 cm，初始能量200 mJ/cm2，照射時與患處皮膚保持約1.5 cm距離，照射能量依據(jù)患者皮膚色素脫失情況進行調(diào)整，最大不超過400 mJ/cm2，30 min/次，每周2次。此外，觀察組增加0.1%他克莫司軟膏（安斯泰來制藥有限公司，規(guī)格：0.1%:10 g，國藥準字J20140148）治療，將他克莫司軟膏涂抹在皮膚病變部位，使患處皮膚覆蓋薄薄一層藥膏，每日2次；光療治療時于光療后立即涂抹。兩組均治療2個月。

1.3 觀察指標 ①治療效果：治療2個月后，病變區(qū)域白斑全部消失為臨床治愈；白斑明顯消退或縮小，恢復面積大于病變區(qū)域面積的50%為顯效、10%～＜50%為好轉(zhuǎn)、＜10%為無效。②皮膚病變區(qū)域面積：治療前和治療后2個月比較兩組皮膚病變區(qū)域（色素缺失區(qū)域）面積。采用可伸縮測量寬度標尺與長度標尺覆蓋全部病變區(qū)域，感應器讀取測量數(shù)字后，使用高清攝像器拍攝整個病變區(qū)域，圖片經(jīng)微處理器處理，計算出病變區(qū)域面積。③白癜風嚴重程度評分指數(shù)(VASI)[4]：皮膚受累面積借助手掌單位來計算，1個手掌單位（即五指并攏后手掌掌面面積）約占總體表面積的1%；當白癜風受累面積不足1個手掌面積時，按照0.5個手掌單位來計算，即占總體表面積的0.5%。每一處皮損根據(jù)脫色程度分為7個等級：100%、90%、75%、50%、25%、10%和0，100%表明完全脫色，0為無脫色?；颊哕|體每部分皮損面積（手掌為單位）乘以脫色程度得出得分，為0～100分。于治療前和治療后2個月進行評估。④細胞間黏附分子-1(ICAM-1)、黑素細胞刺激素(α-MSH)和白細胞介素-17(IL-17)的測定：抽取患者靜脈血，應用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清ICAM-1、α-MSH和IL-17的水平。⑤外周血T細胞亞群：采用貝克曼CytoFLEXS型全自動流式細胞儀檢測外周血中CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+的 水 平。⑥不良反應：記錄治療過程中出現(xiàn)局部紅疹、瘙癢、灼燒感等不良反應。

1.4 統(tǒng)計學方法 數(shù)據(jù)采用SPSS25.0軟件進行分析，計數(shù)資料以例數(shù)和百分數(shù)（%）表示，采用χ2檢驗；計量資料用表示，采用t檢驗。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 治療效果的比較 治療后，觀察組20例臨床治愈，25例顯效，4例好轉(zhuǎn)，4例無效，總顯效（臨床治愈+顯效）率84.91%；對照組15例臨床治愈，20例顯效，5例好轉(zhuǎn)，12例無效，總顯效率67.31%。觀察組總顯效率明顯高于對照組（χ2=4.480 9，P＜0.05）。

2.2 皮膚病變區(qū)域面積和VASI評分的比較 治療前，兩組皮膚病變區(qū)域面積和VASI評分比較差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組病變區(qū)域面積均減小，且觀察組明顯小于對照組（P＜0.01）。兩組VASI評分均于治療后下降，且觀察組明顯低于對照組（P＜0.01）。見表1。

表1 兩組治療前后皮膚病變區(qū)域面積和VASI評分的比較（）

表1 兩組治療前后皮膚病變區(qū)域面積和VASI評分的比較（）

注：與本組治療前比較：*P＜0.05。

組別 例數(shù)（例）皮膚病變區(qū)域面積（cm2） VASI評分（分）治療前 治療后 治療前 治療后對照組 52 18.94±3.67 9.66±2.85* 43.85±7.26 32.98±6.13*觀察組 53 18.87±3.71 5.63±1.66* 43.79±7.24 26.13±4.20*t值 0.097 2 8.832 2 0.042 4 6.667 6 P值 0.922 8 0.000 0 0.966 3 0.000 0

2.3 ICAM-1、IL-17和α-MSH的比較 治療前，兩組間ICAM-1、IL-17和α-MSH水平差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組ICAM-1、IL-17水平均下降，α-MSH水平均升高，且觀察組血清IL-17、ICAM-1水平低于對照組，α-MSH水平高于對照組（P＜0.01）。見表2。

表2 兩組治療前后ICAM-1、IL-17和α-MSH水平的比較（）

表2 兩組治療前后ICAM-1、IL-17和α-MSH水平的比較（）

注：與同組治療前比較：*P＜0.05。

組別例數(shù)（例）ICAM-1（ng/mL） IL-17（ng/mL） α-MSH（μg/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 52 658.94±53.67 555.13±31.86* 1.75±0.55 1.11±0.22* 15.22±3.22 20.15±4.02*觀察組 53 665.87±53.97 509.66±42.85* 1.71±0.53 0.62±0.11* 15.41±3.25 24.98±5.11*t值 0.097 2 6.178 3 0.042 2 17.539 7 0.300 9 5.376 3 P值 0.922 8 0.000 0 0.966 4 0.000 0 0.764 1 0.000 0

2.4 外周血T細胞亞群比較 治療后，觀察組的CD8+水平明顯低于對照組，CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均明顯高于對照組（P＜0.01）。見表3。

表3 兩組治療前后外周血T細胞亞群的比較（）

表3 兩組治療前后外周血T細胞亞群的比較（）

注：與本組治療前比較：*P＜0.05。

組別例數(shù)（例）CD3+（%） CD4+（%） CD8+（%） CD4+/CD8+治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 52 65.94±13.6770.66±13.95*31.75±5.55 35.11±5.72*26.02±4.38 26.71±3.97* 1.22±0.42 1.35±0.32*觀察組 53 66.17±13.5978.73±14.96*31.71±5.63 41.52±6.11*26.21±4.32 24.01±3.89* 1.21±0.48 1.55±0.31*t值 0.086 5 2.857 5 0.036 7 5.547 2 0.223 8 3.520 0 0.113 5 3.252 9 P值 0.931 3 0.005 2 0.970 8 0.000 0 0.823 4 0.000 6 0.909 8 0.001 5

2.5 不良反應比較 兩組間不良反應總發(fā)生率的差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表4。

表4 兩組不良反應的比較［例（%）］

3 討 論

白癜風為皮膚黑色素細胞功能失調(diào)引起的色素脫失疾病，多認為與遺傳、自身免疫功能異常、炎性反應、精神異常、微量元素缺乏等因素有關[5]，其確切發(fā)病機制尚未明確。研究指出，當患者伴有其他類型免疫性疾病時，白癜風的發(fā)病概率約為正常人的10～15倍[6]；病變皮膚黑色素細胞功能相對亢進，導致其損耗加重，進而提早衰退，誘發(fā)白癜風[7-8]。

外周血T淋巴細胞是機體重要的免疫細胞，參與免疫應答。CD3+T細胞是成熟的T淋巴細胞，其亞群較多，其中CD4+T淋巴細胞為輔助性T淋巴細胞，可增強機體免疫功能，CD8+T淋巴細胞是抑制性T淋巴細胞，CD4+/CD8+比值降低反映了機體免疫功能的下降。研究顯示，白癜風患者機體內(nèi)的T淋巴細胞亞群水平呈顯著失衡狀態(tài)，表現(xiàn)為CD4+/CD8+值降低[9]。機體免疫功能異常會誘發(fā)一系列炎癥反應。IL-17作為炎性反應早期啟動因子，可以誘導機體內(nèi)炎性因子分泌，同時刺激ICAM-1生成。ICAM-1是介導黏附反應的黏附因子，其水平上升可促使白癜風患者黑色素細胞和淋巴細胞相互黏附，造成黑色素細胞代謝、轉(zhuǎn)化異常，加重皮膚病變的擴散。α-MSH是垂體中葉分泌的激素，可以促進酪氨酸轉(zhuǎn)化為黑色素，促進患者恢復。

308 nm準分子激光照射具有高效性、方向性及安全性等優(yōu)勢，在治療時發(fā)射出的中波紫外線可有效穿過受損皮膚，促進浸潤性T細胞凋亡，使局部異常免疫反應被抑制，刺激相關細胞因子產(chǎn)生和黑色素細胞增殖；還可使病變組織內(nèi)的角質(zhì)細胞增殖，促進黑色素細胞的生長和分化，最終使受損細胞脫落[10]。308 nm準分子激光照射后，局部郎格漢斯細胞的功能會受到抑制，使病變組織內(nèi)活化的T淋巴細胞凋亡，并誘導機體產(chǎn)生調(diào)節(jié)性T淋巴細胞，進一步抑制炎癥反應[11]。但是激光治療對部分骨隆起部位以及肢體末端的治療效果不佳，所以臨床開始嘗試在308 nm準分子激光照射治療的基礎上增加藥物干預，優(yōu)先考慮藥物外敷對皮膚的直接作用。

0.1%他克莫司軟膏是一種免疫抑制劑，可通過抑制活化的T淋巴細胞核因子以及鈣調(diào)磷酸酶活性，抑制表皮角質(zhì)生成細胞的Toll樣受體2和Toll樣受體4的過度表達，強化酪氨酸酶活性，繼而影響IL-17、ICAM-1等細胞因子的分泌，發(fā)揮抗炎效果[12]。0.1%他克莫司還可增加上皮-間葉細胞增殖速度，促進新陳代謝和結(jié)締組織再生，繼而改善局部血液循環(huán)并發(fā)揮保濕效果，促進皮膚屏障功能的恢復。0.1%他克莫司軟膏聯(lián)合308 nm準分子激光照射治療可協(xié)同控制機體內(nèi)免疫抗體活性，調(diào)節(jié)機體內(nèi)環(huán)境，維持免疫平衡，使白癜風穩(wěn)定期患者T淋巴細胞亞群水平接近正常值[13-14]。

本研究中，治療后觀察組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、α-MSH水平高于對照組，IL-17、ICAM-1水平低于對照組，說明308 nm準分子激光照射聯(lián)合0.1%他克莫司軟膏治療可以有效降低白癜風患者炎癥反應，調(diào)節(jié)免疫功能，促進病變皮膚修復。治療2個月后，觀察組病變區(qū)域面積明顯小于對照組，VASI評分低于對照組，兩組總不良反應發(fā)生率無統(tǒng)計學差異，說明308 nm準分子激光照射聯(lián)合0.1%他克莫司軟膏治療尋常型局限性白癜風較單純光療效果更好，考慮與以上治療從自身免疫調(diào)節(jié)入手，有效減少機體內(nèi)炎性因子分泌、加速黑色素細胞合成有關。0.1%他克莫司軟膏只作用于皮膚局部，可避免藥物過量吸收，因而安全性較高。但本研究治療周期較短，其不良反應還有待長期觀察。