支氣管肺泡灌洗術聯合谷氨酰胺治療對難治性肺炎支原體肺炎患兒支氣管黏膜和胃腸功能的影響

鄧德鳳 徐軍茹

（開封市兒童醫(yī)院兒內科，河南 開封 475000）

肺炎支原體肺炎因感染肺炎支原體而導致，在兒科常見；免疫功能下降、感染的肺炎支原體耐藥、混合感染等多種因素會導致病情發(fā)展為難治性肺炎支原體肺炎（RMPP），主要表現為病情進展快、對大環(huán)內酯類抗生素耐藥性升高，可導致胸腔積液等嚴重的肺內并發(fā)癥，并有遺留肺不張、支氣管擴張等呼吸系統后遺癥的可能[1]。采用纖維支氣管鏡（纖支鏡）進行支氣管肺泡灌洗術（BAL）可直接將治療藥物充分作用于病變組織，有助于改善臨床癥狀，但對于已經受損的支氣管黏膜的修復效果不佳[2]。胃腸道功能對機體的免疫力有重要影響。谷氨酰胺作為氨基酸類藥物能提高患兒的免疫功能，同時可生成抗氧化劑谷胱甘肽，對胃腸道黏膜有保護和修復的作用[3]，但其對RMPP患兒的支氣管黏膜修復的促進作用并不明確。本研究中觀察了谷氨酰胺與BAL聯合治療對RMPP患兒支氣管黏膜修復和胃腸功能障礙恢復的影響。

1 資料與方法

1.1 病例 采用前瞻性的研究方法，將開封市兒童醫(yī)院2020年9月—2021年12月住院治療的97例RMPP患兒作為研究對象，按隨機數字表法分為兩組。對照組48例中男24例，女24例；年齡5～9歲，平均（6.01±1.13）歲；病程8～21 d，平均（14.52±3.38）d。觀察組49例中男27例，女22例；年齡6～9歲，平均（7.58±1.12）歲；病程8～22 d，平均（15.07±3.43）d。病例納入標準：①患兒表現為咳嗽、發(fā)熱等臨床癥狀，單獨使用大環(huán)內酯類抗生素治療1周但改善效果不明顯，根據文獻[4]的診斷標準確診為RMPP。②患兒家屬知情并簽署知情同意書。排除標準：①有支氣管肺泡灌洗禁忌證的患兒；②合并免疫功能缺陷；③伴有肺部原發(fā)性疾病、反復呼吸道感染或其他病原體感染；④對本研究中谷氨酰胺、鹽酸氨溴索注射液等藥物過敏。比較兩組一般資料，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經醫(yī)院倫理委員會審核批準。

1.2 治療方法 所有患兒均接受常規(guī)治療，包括退熱、抗感染、止咳等。對照組行纖支鏡BAL治療。患兒術前禁食6 h，術前30、20、10 min分別在咽部和鼻腔行2%利多卡因噴霧麻醉，術前靜脈給予苯巴比妥鎮(zhèn)靜。手術取仰臥位，肩部墊高，吸高濃度氧氣，氧流量為4～6 L/min；將纖支鏡通過咽喉置于病變肺段，吸出分泌物和痰液；再用37 ℃無菌生理鹽水（＜7歲每次5～10 mL，≥7歲患兒每次10～20 mL，總量不超過100 mL）進行3～4次灌洗，每次灌注后停留30 s后再回收；最后以鹽酸氨溴索注射液30 mg與50 mL生理鹽水稀釋后通過纖支鏡活檢通道進行支氣管灌洗，灌注后保留5 min再吸出灌洗液，隨后退出纖支鏡。3 d后再次灌洗1次。觀察組在對照組治療基礎上給予谷氨酰胺顆粒0.1 g·kg-1·d-1口服，每天最大劑量低于3 g/d。兩組均以7 d為1個療程，均治療1個療程，并隨訪觀察15 d。

1.3 觀察指標 ①支氣管黏膜損傷修復率：治療后7 d采用纖支鏡檢查支氣管黏膜損傷修復情況。支氣管內黏稠分泌物明顯減少或黏膜紅腫消失、黏液栓順利清除、黏膜糜爛部位恢復正常并且未發(fā)現黏液栓新生，為支氣管黏膜損傷修復。②胃腸功能障礙發(fā)生率：觀察治療后15 d內患兒發(fā)生胃腸功能障礙的情況，如出現腹瀉、腹脹、糞隱血試驗陽性、嘔吐咖啡樣物、柏油樣便、腹脹、發(fā)熱、腹腔積液等中毒性腸道麻痹癥狀。③腸黏膜屏障功能和炎癥反應指標：治療前和治療后7 d采集空腹靜脈血，分別檢測血漿D-乳酸、二胺氧化酶(DAO)水平，血清C反應蛋白（CRP）、白細胞介素-6（IL-6）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）含量。④不良反應：隨訪15 d內記錄發(fā)熱、出血、喉頭水腫等不良反應發(fā)生情況。⑤臨床療效：體溫在治療3 d內恢復正常，咳嗽癥狀5 d內消失，肺部啰音7 d內消失，影像學檢查結果正常判定為痊愈，記錄痊愈時間：治療5 d內體溫正常，咳嗽癥狀在7 d內顯著緩解，肺部啰音10 d內明顯減少，X線檢查結果正常判定為顯效；體溫在7 d內逐漸恢復正常，咳嗽10 d減輕，14 d內肺部啰音減少，X線胸片提示較治療前好轉判定為有效；治療7 d后癥狀無改善判定為無效。

1.4 統計學方法 使用SPSS23.0統計軟件進行數據分析，計數資料以例數和百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；計量資料用表示，組間比較采用t檢驗。P＜0.05表示差異具有統計學意義。

2 結 果

2.1 臨床療效的比較 觀察組痊愈29例，顯效15例，有效4例，無效1例；對照組治愈13例，顯效17例，有效8例，無效10例。觀察組總有效率（97.96%，48/49例）明顯高于對照組（79.17%，38/48例；χ2=6.750 5，P＜0.05）。

2.2 支氣管黏膜損傷修復率及胃腸功能障礙發(fā)生情況的比較 治療7 d后，觀察組支氣管黏膜損傷修復率顯著高于對照組，隨訪15 d內胃腸功能障礙發(fā)生率顯著低于對照組（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患兒支氣管黏膜損傷修復率和胃腸功能障礙發(fā)生情況的比較[例（%）]

2.3 腸黏膜屏障功能指標的比較 兩組DAO和D-乳酸水平治療前差異無統計學意義（P＞0.05）；治療7 d后均明顯下降，且觀察組DAO和D-乳酸水平顯著低于對照組（P＜0.001），顯示觀察組腸黏膜屏障功能障礙改善更快，因而患兒痊愈時間也短于對照組。見表2。

表2 兩組患兒治療前后DAO、D-乳酸和痊愈時間的比較（）

表2 兩組患兒治療前后DAO、D-乳酸和痊愈時間的比較（）

注：與本組治療前比較：*P＜0.05。

組別 例數（例）D-乳酸（mg/L） DAO（g/L）痊愈時間（d）治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 49 8.20±0.26 5.37±0.19* 6.37±0.48 3.19±0.31* 9.15±2.35對照組 48 8.24±0.31 7.56±0.23* 6.50±0.53 5.11±0.28* 14.18±6.23 t值 0.689 1 51.171 6 1.266 7 31.990 4 5.240 4 P值 0.492 4 0.000 1 0.208 4 0.000 1 0.000 1

2.4 血清CRP、TNF-α和IL-6水平的比較 兩組CRP、TNF-α和IL-6水平治療前差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后7 d均顯著下降，且觀察組各指標水平顯著低于對照組，表明觀察組炎癥反應較對照組控制得更好（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患兒治療前后CRP、TNF-α和IL-6水平的比較（，ng/L）

表3 兩組患兒治療前后CRP、TNF-α和IL-6水平的比較（，ng/L）

注：與本組治療前比較：*P＜0.05。

組別 例數（例）CRP TNF-α IL-6治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 49 43.87±5.92 10.18±2.35* 218.92±34.69 79.62±14.30* 345.62±35.92 102.35±14.71*對照組 48 44.26±6.13 17.49±4.33* 223.50±35.46 108.69±20.44* 343.88±36.11 152.66±19.73*t值 0.318 8 10.303 9 0.643 0 8.100 9 0.237 9 14.215 1 P值 0.750 6 0.000 1 0.521 8 0.000 1 0.812 5 0.000 1

2.5 不良反應 觀察組發(fā)生喉頭水腫2例，出血1例，發(fā)熱1例，不良反應總發(fā)生率為8.16%（4/49例）；對照組發(fā)生發(fā)熱1例，喉頭水腫1例，總發(fā)生率為4.17%（2/48例）。兩組比較差異無統計學意義（χ2=0.667 4，P＞0.05）。

3 討 論

支原體是缺少細胞壁結構且區(qū)別于細菌、病毒的一種病原微生物，因此，通過作用于細胞壁而產生效果的抗生素（如弗氏霉素、頭孢氨芐等）對支原體難以產生有效的治療效果；支原體頂端結構（即細胞膜向外延伸形成的黏附細胞器）是支原體黏附于宿主支氣管上皮細胞的一種重要結構，其在破壞上皮細胞的過程中還會增加過氧化氫的產生，使氣道組織損傷程度進一步加重，同時支原體感染患兒的呼吸道會大量分泌黏液，促使支氣管黏膜充血、腫脹，繼而發(fā)生肺炎支原體肺炎[5]。雖然該病患兒的病程具有自限性特征，但部分患兒在接受大環(huán)內酯類抗生素治療后，仍存在影像學征象加重、高熱不退等癥狀，發(fā)展為RMPP，其治療難度隨著多系統功能損傷、肺不張、支氣管擴張以及腎小球腎炎等并發(fā)癥的發(fā)生而增加，嚴重威脅患兒生命安全[6]。

采用纖支鏡進行BAL，可刺激患兒局部氣道黏膜，增強咳嗽的生理性反射，有助于肺內分泌物順利排出體外，減輕氣道阻塞，通過降低機體內病原微生物數量和炎癥因子水平減輕支氣管黏膜充血水腫及炎癥物質對肺組織的損傷，防止患兒病情持續(xù)性加重[7]。BAL具有操作簡單、安全性高、耐受程度好等特征，纖支鏡可直達病灶位置，醫(yī)生通過鏡頭可清晰觀察到病變組織，并準確判斷病情，徹底清除呼吸道、肺泡內的殘留分泌物以及病變組織，減少致熱源，緩解氣道阻塞，促進病灶愈合[8]。

從內分泌學角度來看，腸道所分泌的縮膽囊素、血管活性腸肽等多種激素會直接影響肺部血管、氣管的功能；從免疫學角度來說，大腸、肺部是人體黏膜免疫系統的重要組成部分，兩者經常相互影響[9]。本研究結果顯示，觀察組治療后血漿D-乳酸和DAO水平較對照組降低更明顯，胃腸功能障礙發(fā)生率也低于對照組，提示谷氨酰胺聯合BAL治療改善了RMPP患兒胃腸黏膜屏障功能。谷氨酰胺具有促進氮平衡、改善腸道免疫以及維持胃腸黏膜屏障功能的作用，可有效防止細菌移位。谷氨酰胺是必需氨基酸，在正常生理狀態(tài)下機體可大量合成，當機體出現胃腸道損傷、病原微生物感染時，胃腸道消化吸收能力發(fā)生障礙，使機體處于負氮平衡狀態(tài)，同時與腸道相關的淋巴組織代謝加強，機體內谷氨酰胺被大量消耗，使免疫球蛋白合成受到抑制并出現營養(yǎng)不良，降低了細胞免疫能力。外源性給予谷氨酰胺可給機體提供合成蛋白質的原料，促進小腸上皮生長因子的合成，維護胃腸黏膜組織的穩(wěn)定性，同時減少腸黏膜組織上的細菌黏附，有效避免腸黏膜受到細菌的損害，從而發(fā)揮保護胃腸黏膜屏障功能的作用[10]。本研究中觀察組治療后支氣管黏膜損傷修復率高于對照組，TNF-α、CRP、IL-6水平均低于對照組，提示谷氨酰胺與支氣管肺泡灌洗聯合治療可有效減輕炎癥，提高支氣管黏膜損傷修復率。外源性谷氨酰胺補充到人體后參與合成谷胱甘肽，誘導熱休克蛋白成分表達，降低氣道氧化應激反應，同時還對肺泡上皮細胞、內皮細胞的凋亡以及核因子-κB信號通路產生抑制效應，從不同方面緩解機體的過度炎癥反應，促進Th1/Th2細胞因子的平衡，防止炎性因子對肺部組織、氣道黏膜造成損傷，繼而有效改善支氣管黏膜屏障功能和肺組織局部免疫異常狀態(tài)，提高臨床療效[11]。兩組不良反應發(fā)生率無明顯差異（P＞0.05），說明谷氨酰胺未對RMPP患兒產生嚴重不良影響，安全性較高。

綜上所述，纖支鏡BAL聯合谷氨酰胺治療可有效改善RMPP患兒的腸黏膜屏障功能，降低胃腸功能障礙發(fā)生率和炎癥因子水平，提高支氣管黏膜損傷修復率，且安全性較高。