基于關聯(lián)規(guī)則的骨質疏松性骨折中藥熏洗處方用藥規(guī)律研究

趙雪茹 馬利 李淑琪 李慧 蘇曉川 趙移畛*

1.湖北中醫(yī)藥大學，湖北 武漢 430065 2.河南省洛陽正骨醫(yī)院(河南省骨科醫(yī)院)，河南 鄭州 450000

骨質疏松(osteoporosis，OP)是以骨微結構受損、骨量低下、骨脆性增加為特征的一種全身骨代謝障礙性疾病[1]。OP患者起病隱匿，早期無典型臨床癥狀，后期因骨量丟失較多引發(fā)疼痛甚至骨折才得以明確診斷[2]。骨質疏松性骨折(osteoporotic fracture，OF)是OP最常見并發(fā)癥，據2013年國際骨質疏松基金會報告顯示[3]，全球每3秒有1例OF發(fā)生，約50%的女性和20%的男性在50歲之后會遭遇初次OF，50%的OF患者會再次發(fā)生骨折。OF造成的疼痛可引起失眠、抑郁、焦慮等癥狀[4]，影響患者的活動能力和生活質量。目前，除手術治療外，常規(guī)西醫(yī)治療多以口服抗骨質疏松藥物為主，但患者耐受程度差、不良反應多、遠期療效不確切等不足[5]常有文獻報道。近年來，中西醫(yī)結合治療OF已在臨床實踐中廣泛開展，中醫(yī)藥以治法多樣、不良反應小、內外兼治等特色展示其巨大優(yōu)勢，如中藥內服、針灸、熏洗等[6]。中藥熏洗療法具有起效快、使用方便等優(yōu)點，結合西醫(yī)抗骨質疏松治療能快速緩解患者疼痛，減少臥床時間，有較好的遠期療效，已成為河南省骨科醫(yī)院的特色療法之一。本研究抽取該醫(yī)院2018年住院患者電子病歷信息，基于數(shù)據挖掘方法總結中藥熏洗處方辨證用藥規(guī)律，為中藥熏洗治療OF推廣應用提供借鑒。

1 資料與方法

1.1 病例來源

數(shù)據來源于河南省骨科醫(yī)院骨質疏松科2018年1～12月收治的417例患者，所有患者均接受中西醫(yī)結合治療，西醫(yī)常規(guī)治療方案為抗骨質疏松治療(降鈣素、阿法骨化醇、碳酸鈣D3)，中醫(yī)治療以中藥熏洗為主。

1.2 診斷標準

所有患者依據中華醫(yī)學會骨科學分會《骨質疏松性骨折診療指南(2017)》[1]診斷標準：符合骨質疏松診斷，有輕微外傷史(從站立或低于站立跌倒產生的力)，X線、CT或磁共振顯示存在骨折。

1.3 數(shù)據預處理

通過Mysql建立OF熏洗處方數(shù)據庫，由2名研究者逐一校對，確保數(shù)據庫中信息的完整性及準確性。參照2020年版《中華人民共和國藥典》[7]確定藥名、性味歸經，并對中藥名稱進行統(tǒng)一的規(guī)范化處理。如“元胡”統(tǒng)一為“延胡索”，“山萸肉”統(tǒng)一為“山茱萸”，“川斷”統(tǒng)一為“續(xù)斷”等。

1.4 數(shù)據分析

采用文本挖掘技術，使用R語言“Rwordseg”分詞程序包，通過自定義創(chuàng)建中藥名語料庫作為輔助詞典，減少數(shù)據集的特征空間，提取治療方案中的熏洗處方作為數(shù)據集。關聯(lián)規(guī)則[8]采用Apriori算法，設定 Min_confidence=0.8，lift>1，分別依據高頻藥物與興趣度調整最小支持度(Min_support)閾值，不斷訓練數(shù)據，提取高質量的配伍結果。以上統(tǒng)計分析過程在R studio Version 1.4.1106中完成。

2 結果

2.1 患者一般特征

417例患者中男性58例，女性359例，男女比例約為1∶6.19，最小年齡為16歲，最大年齡為95歲，平均年齡(70.52±9.45)歲。患者平均住院日(12.65±6.03) d，98.73%的患者入院途徑為急診。所有患者中，脾腎氣虛證256例，肝腎陰虛證98例，氣滯血瘀證56例，其他7例。

2.2 單味中藥分布

417例患者記錄熏洗處方382首，涉及50味中藥，平均每首處方用藥18味。最常用兩味中藥為伸筋草、透骨草，用藥頻率均為80.04%。排名前10位的還有花椒、川芎、川烏、草烏、牛膝、乳香、桂枝、當歸，其余見表1。

表1 382份熏洗處方的單味中藥分布(按頻次排名前20)Table 1 Distribution of single Chinese medicine in 382 fumigation prescriptions (Top 20 by frequency)

2.3 中藥的藥性、藥味、歸經分布

藥性分布中，溫性藥居首位，占76.44%，其次是平性藥與熱性藥。藥味分布中，辛味藥較多(51.73%)，其次是苦味藥和甘味藥。藥物歸經方面，用藥頻次最多為歸肝藥(32.47%)，其余依次為腎、脾及心經。詳見表2。

表2 382首熏洗處方中藥性/味/歸經分布Table 2 Distribution of drug properties/flavor/meridian tropism in 382 fumigation prescriptions

2.4 關聯(lián)規(guī)則分析

2.4.1中藥配伍分析：基于高頻藥設定 Min_support=0.7。消除冗余規(guī)則后，得到對藥關聯(lián)規(guī)則153條，角藥816條。以支持度排序，常用藥對組合排名前5的分別是：“透骨草 → 伸筋草”“花椒 → 透骨草”“花椒 → 伸筋草”“川烏 → 草烏”“川烏 → 透骨草”。角藥關聯(lián)規(guī)則中，“(透骨草，花椒)→ 伸筋草”支持度最高，其余見表3。

表3 382份熏洗處方角藥組合規(guī)律(支持度排名前10)Table 3 Combination rule of horn drugs in 382 fumigation prescriptions (Top 10 by support)

將對藥、角藥規(guī)則合并，以支持度排序，圖1所示的熱力圖展示了前50條關聯(lián)規(guī)則中的核心藥物組合。圖中橫軸表示常見中藥，縱軸表示關聯(lián)規(guī)則，顏色深淺代表相應規(guī)則支持度的大小。由圖1可知，透骨草、伸筋草、川烏、草烏與其他藥物配伍最多，配伍最少的是桂枝，“川芎，乳香”組合的支持度最低。

圖1 前50條規(guī)則的支持度熱力圖Fig.1 The support of the first 50 association rules

2.4.2證-藥關聯(lián)分析：在R軟件中設定Min_support=0.05，以“脾腎氣虛證”(61.40%)、“肝腎陰虛證”(23.50%)、“氣滯血瘀證”(13.43%)3個主要證候類型建立“證-藥”頻繁項集，消除冗余規(guī)則后得證-藥關聯(lián)規(guī)則41條，以支持度排序，前15條規(guī)則見表4。由證-藥關聯(lián)規(guī)則知，脾腎氣虛證多與淫羊藿、骨碎補、麻黃等藥關聯(lián)，肝腎陰虛證多與牛膝、續(xù)斷、桂枝等藥關聯(lián)，氣滯血瘀證多與紅花、海桐皮、白芷等藥關聯(lián)。

表4 “證-藥”關聯(lián)規(guī)則(支持度排名前15)Table 4 Syndrome-medicine association rules (Top 15 by support)

2.4.3基于興趣度的中藥配伍發(fā)現(xiàn)：對表1中排名靠后的紅花與海桐皮設定興趣度篩選，Min_support=0.05。分別篩選出包含“紅花”“海桐皮”的頻繁項集，消除冗余規(guī)則后，共得到關聯(lián)規(guī)則25條，見圖2?！凹t花”與“海桐皮”存在強關聯(lián)，支持度support=0.084，“紅花，海桐皮→威靈仙”“紅花，海桐皮→蘇木”等組合均具有較高的支持度。

圖2 “紅花”與“海桐皮”網絡關系圖Fig.2 Network relationship between saffron and sea paulownia bark

3 討論

OF是現(xiàn)代醫(yī)學病名，中醫(yī)學常把其歸類為“骨痹”或“骨痿”的范疇[9-11]。中藥熏洗在《黃帝內經》有“熱湯洗浴”“燙熨”和“浴法”的記載，具有熱療和藥療的特點，可以促進組織的血液循環(huán)，提高代謝率，緩解肌肉痙攣[12]。中藥熏洗療法相較于口服藥物更能發(fā)揮局部調節(jié)作用，其用藥方便，不增加腸胃負擔，更易于為患者接受。本研究運用關聯(lián)規(guī)則方法分析河南省骨科醫(yī)院自制熏洗方用藥規(guī)律，基于真實世界數(shù)據，以多維數(shù)據視角，將熏洗方治療OF的辨證思想和用藥規(guī)律等隱形知識顯化，有利于臨床診療實踐經驗推廣。

性味歸經結果顯示，熏洗方以溫性藥為主，藥味多辛、苦、甘。《扁鵲心書》曰：“凡治痹，非溫不可”，該病多以風寒濕邪侵襲，致氣血痹阻而發(fā)，辛能發(fā)散風邪，苦能燥濕，甘能補虛和中[13]。由關聯(lián)分析結果知，透骨草與伸筋草構成最核心藥對，透骨草、伸筋草共用與花椒組合成醫(yī)院自制骨松外洗方的核心藥物。伸筋草性溫，味辛，能祛風除濕，舒筋活絡；透骨草性溫，味甘、辛，能散瘀止痛，兩藥配伍，能舒筋散瘀，花椒性溫，味辛，能溫中止痛，三藥組合，有“散瘀消腫止疼痛，祛風散濕通經絡”之功[14]。研究表明[15-17]，OP是一個涉及多器官、多臟腑的復雜病變，腎虧為主要病因，肝虛是關鍵因素?！秲冉洝分幸裁鞔_提出了“骨痿者補腎以治之”的治療原則。本研究藥物歸經分布表明，歸于肝、腎經的中藥均接近一半，患者也多表現(xiàn)為脾腎氣虛、肝腎陰虛證。證-藥關聯(lián)結果知，淫羊藿、骨碎補、麻黃、白術、雞血藤組成的熏洗方多用于脾腎氣虛證，其中，核心藥物淫羊藿、骨碎補具有補腎強骨、祛風濕的功效，白術可健脾益氣，輔以麻黃利水消腫，雞血藤活血止痛；牛膝、續(xù)斷、桂枝、乳香、沒藥組成的熏洗方多用于肝腎陰虛證，其中，核心藥物牛膝、續(xù)斷具有補肝腎，強筋骨的功效，桂枝可助陽化氣，輔以乳香，沒藥散瘀定痛，消腫生肌。

OF患者以疼痛為主要癥狀，唐容川在《血證論·瘀血》曾指出：“瘀血在經絡臟腑之間，則周身作痛，以其堵塞氣之往來，故滯障而痛，所謂痛則不通也”，考慮到“不通則痛”，熏洗方中多加活血祛瘀藥[18]。紅花可活血散瘀止痛，現(xiàn)代藥理研究表明，其具有改善血管微循環(huán)、抗凝血的作用[19]；海桐皮可祛風濕，疏經絡。多項研究[20-23]將紅花、海桐皮作為熏洗治療骨折類疾病的常用藥物。本研究基于興趣度挖掘發(fā)現(xiàn)，與“紅花”“海桐皮”同時具有強關聯(lián)中藥有“威靈仙”“蘇木”“艾葉”，以上藥組即為醫(yī)院自制軟傷外洗藥的核心成分，治法以活血化瘀、消腫鎮(zhèn)痛為主。《證類本草》言威靈仙“療手足頑痹”。有研究表明[24]，威靈仙能顯著減輕二甲苯致小鼠耳腫脹程度，具有抗炎作用；還能減少醋酸致小鼠扭體次數(shù)，顯示出良好的鎮(zhèn)痛作用。陳子殊睿等[25]總結治療膝骨關節(jié)炎的85種熏洗中藥發(fā)現(xiàn)，蘇木可治療骨折引起的瘀滯腫痛，還可抑制血小板聚集，改善血液循環(huán)；艾葉除了止血功能，還可理氣溫經?；谧C-藥關聯(lián)規(guī)則發(fā)現(xiàn)，氣滯血瘀證以高提升度與紅花、海桐皮、蘇木呈強關聯(lián)，進一步佐證了紅花、海桐皮組成的核心軟傷外洗藥具有活血化瘀的功效。

中藥成分具有多樣性，作用具有多靶性，中藥熏洗治療OF通過多途徑、全身性的調節(jié)作用，從多方面對患者產生有利影響。熏洗方選藥蘊含一定規(guī)律，即有組合的多元化同時也存在用藥的集中性。本研究通過數(shù)據挖掘技術，分析總結出河南省骨科醫(yī)院治療OF的中藥熏洗方用藥規(guī)律，即透骨草、伸筋草、淫羊藿等為核心的“骨松”組方有舒筋活絡、益腎壯骨之功，常用于脾腎氣虛證；紅花、海桐皮、蘇木等為核心的“軟傷”組方有活血化瘀、祛風除濕之效，常用于氣滯血瘀證，充分體現(xiàn)了治病求本的治療原則。