中醫(yī)藥治療原發(fā)性骨質(zhì)疏松的用藥規(guī)律

裘越 喻嶸 熊韜 武文潔

1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，湖南 長(zhǎng)沙 410021 2.寧夏醫(yī)科大學(xué)，寧夏 銀川 750004 3.湖南中醫(yī)藥大學(xué)，湖南 長(zhǎng)沙 410208

骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis，OP)是現(xiàn)代社會(huì)中常見的全身性骨科疾病，其特點(diǎn)是骨量減少，骨微結(jié)構(gòu)惡化以及骨折風(fēng)險(xiǎn)增加。OP發(fā)病與家族遺傳、服用類固醇藥物和過(guò)度減肥有關(guān)。其主要風(fēng)險(xiǎn)因素包括患者身體體質(zhì)差、過(guò)度飲酒、抽煙、鈣和維生素D攝入不足等[1]。OP目前的診斷主要基于DXA骨密度測(cè)量結(jié)果[2]。干預(yù)方案主要以阻力運(yùn)動(dòng)、鈣劑和維生素D的補(bǔ)充以及選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑非甾體類藥物(如雷洛昔芬)為主[3]。OP發(fā)病初期無(wú)特殊相關(guān)癥狀，患者和醫(yī)療工作者很少予以重視，導(dǎo)致中晚期及預(yù)后較差[4]，中醫(yī)臨床上主要以改善患者癥狀、延緩骨量減少、提高生活質(zhì)量為目的辨證用藥[5]。本文為探求中醫(yī)藥治療OP的常規(guī)用藥規(guī)律，運(yùn)用古今醫(yī)案云平臺(tái)對(duì)原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的病位、中藥組方展開分析和討論。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

檢索中國(guó)知識(shí)資源總庫(kù)(CNKI)從2000年1月1日至2020年9月30日所有原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥相關(guān)的文獻(xiàn)。檢索式：“骨質(zhì)疏松”或“骨痿”或“骨痹”and“中藥”或“中醫(yī)”。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

(1)含有完整中藥復(fù)方。(2)臨床觀察類>50例。(3)研究對(duì)象為符合原發(fā)性骨質(zhì)疏松診斷標(biāo)準(zhǔn)并且確診的患者：參照原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，①骨密度檢測(cè)呈陽(yáng)性，即骨密度值≤-2.5SD為骨質(zhì)疏松癥；②全身疼痛，多以腰酸背痛為主，逐漸加重，輕微外傷可致骨折；③脊椎常有后突畸形；④骨質(zhì)普遍稀疏，以脊椎、骨盆、股骨上端明顯，脊柱改變最為特殊，椎體可出現(xiàn)魚尾樣雙凹形，椎間隙增寬，有Schmorl結(jié)節(jié)，胸椎呈楔形變，受累椎體多發(fā)、散在。(4)研究類型為原發(fā)性骨質(zhì)疏松的專家經(jīng)驗(yàn)、臨床研究。(5)重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)只取1篇。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

排除相關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、機(jī)制探討類、會(huì)議論文、綜述類文獻(xiàn)；繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥，或合并其他并發(fā)癥的文獻(xiàn)；使用或者合并中醫(yī)外法以及用藥不明確的文獻(xiàn)。

1.4 中藥名稱規(guī)范化處理

參照《中藥學(xué)》中相關(guān)中藥術(shù)語(yǔ)，對(duì)中藥的別名、俗稱等進(jìn)行規(guī)范化處理。

1.5 數(shù)據(jù)錄入與分析

將收集的數(shù)據(jù)錄入古今醫(yī)案云平臺(tái)(V1.4.2)錄入完成后相互核對(duì)，反復(fù)修正數(shù)據(jù)庫(kù)，直至確定無(wú)誤后對(duì)病位進(jìn)行頻數(shù)分析，對(duì)中藥進(jìn)行頻次分析、四氣五味、歸經(jīng)分析，關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析以及聚類分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

共檢出文獻(xiàn)480篇，排除214篇，最終納入266篇。

2.2 病位分布

統(tǒng)計(jì)得出OP病位共5種，按頻數(shù)由高到低排列依次為腎、脾、肝、肺、心(見表1)。病位組合以腎獨(dú)發(fā)為常見，其次為脾腎同病、肝腎同病(見表2)。

表1 病位分布情況Table 1 The distribution of the disease location

表2 病位組合Table 2 The combination of disease locations

2.3 中藥頻數(shù)分析

統(tǒng)計(jì)得出頻數(shù)大于35的中藥共20種，其中熟地黃為首位(49.62%)，其次分別為淫羊藿(48.12%)、續(xù)斷(43.61%)。見表3。

表3 中藥頻數(shù)分布情況Table 3 Distribution of the frequency of Chinese medicine

2.4 中藥屬性分析

2.4.1中藥藥性統(tǒng)計(jì)：統(tǒng)計(jì)得出用藥以溫性為首位(36.64%)，其次分別為微溫、平。見圖1。

圖1 中藥藥性圖Fig.1 Map of the distribution of Chinese medicine

2.4.2中藥五味統(tǒng)計(jì)：統(tǒng)計(jì)得出用藥以甘味為首位(58.03%)，其次分別為苦(40.70%)、辛(40.24%)。見圖2。

圖2 中藥五味分布Fig.2 The distribution of five-flavor Chinese medicine

2.4.3中藥歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)：統(tǒng)計(jì)得出肝膽經(jīng)的藥物為首位(58.28%)，其次分別為腎經(jīng)(56.68%)、脾胃經(jīng)(27.22%)。見圖3。

圖3 中藥歸經(jīng)分布Fig.3 Meridian distribution of Chinese medicine

2.5 中藥聚類分析

對(duì)266首處方中頻次前20位高頻藥物進(jìn)行歐幾里得、最長(zhǎng)距離類分析，結(jié)果見圖4。以距離>10為界，可將上述中藥分為 6組，C201：熟地黃；C202：續(xù)斷、骨碎補(bǔ)、補(bǔ)骨脂；C203：淫羊藿、黃芪、丹參；C204：當(dāng)歸；C205：牛膝、菟絲子、肉蓯蓉、枸杞、鹿角膠、龜甲；C206：山藥、山茱萸、白芍、甘草、茯苓、白術(shù)。

圖4 前20味中藥聚類分布Fig.4 The top 10 flavors of Chinese medicine cluster distribution

2.6 中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

對(duì)266首處方進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析，選擇同現(xiàn)頻次≥27，置信度≥0.6，支持度≥0.1，最終得到關(guān)聯(lián)規(guī)則數(shù)據(jù)12條。說(shuō)明：置信度為0.63，當(dāng)出現(xiàn)骨碎補(bǔ)的時(shí)候，出現(xiàn)淫羊藿的頻率為63%，且共同出現(xiàn)了60次，公式表達(dá)：Confidence= P(A∪B)/P(A)；支持度為0.23，“同時(shí)涵蓋骨碎補(bǔ)和淫羊藿的處方”占“本研究的所有處方”比例為23%，其公式表達(dá)為：Support= P(A∪B)；提升度為1.30，“包含骨碎補(bǔ)的處方中同時(shí)包含淫羊藿的比例”與“包含淫羊藿處方的比例”為1.30，公式表達(dá)：Lift(A→B)= P(B∣A)/P(B)。提升度意味著中藥之間的相關(guān)性，當(dāng)提升度大于1時(shí)，提升度越高說(shuō)明中藥間的正相關(guān)性高，本研究的中藥組成提升度均大于1，說(shuō)明中藥間均呈現(xiàn)正相關(guān)性并有討論意義。見表4。

表4 中藥出現(xiàn)頻數(shù)≥27次的關(guān)聯(lián)分析表Table 4 Correlation analysis table with frequency ≥ 27 times in Chinese medicine

2.7 復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析

對(duì)266首處方進(jìn)行復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析，設(shè)置邊權(quán)重為100，得到核心組合為：淫羊藿、黃芪、當(dāng)歸、熟地黃、山藥、山萸肉、續(xù)斷、骨碎補(bǔ)、枸杞、丹參、補(bǔ)骨脂。見圖5。

圖5 藥物復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)關(guān)系圖Fig.5 The complex network diagram of the drugs

3 討論

OP屬于中醫(yī)學(xué)中“骨痿”“骨痹”等范疇，臨床表現(xiàn)為腰背酸軟疼痛、全身骨痛、四肢沉重難舉等[7]。古今醫(yī)案云平臺(tái)是由中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)藥信息研究所在10多年中醫(yī)醫(yī)案研究及40萬(wàn)醫(yī)案數(shù)據(jù)積累的基礎(chǔ)上研發(fā)的，挖掘病、癥、方、藥、穴位治法、療效等多角度之間的關(guān)系，是為經(jīng)驗(yàn)總結(jié)提供便利的分析工具。

3.1 病位以肝腎脾為主

本文分析了近20年關(guān)于中醫(yī)藥治療原發(fā)性O(shè)P的文獻(xiàn)，刪選后得到266首處方中病位共5類，按頻數(shù)由高到低排列依次為腎、脾、肝、肺、心；病位組合以腎獨(dú)發(fā)為常見，其次為脾腎同病、肝腎同病?！端貑?wèn)·陰陽(yáng)應(yīng)象大論》篇：“腎生骨髓，充在骨”。腎精氣充盈而化為骨髓，骨髓充于骨骼之中，使骨骼堅(jiān)固而不易碎?！端貑?wèn)·痿論》“腎者，骨枯而髓虛，故足不任身，發(fā)為骨痿?！狈粗I精氣虧虛，髓生化不足，不能充養(yǎng)髓而發(fā)OP[8-10]。以上論述均可認(rèn)為，原發(fā)性O(shè)P主要病位在腎，病因病機(jī)為腎虛。

《素問(wèn)·太陰陽(yáng)明論》曰：“脾病不能為胃行其津液，四肢不得稟谷氣……筋骨肌肉皆無(wú)氣以生，故不用焉”?！端貑?wèn)· 痿論》曰：“治痿獨(dú)取陽(yáng)明”，腎為先天之本，脾為后天之本，腎精氣的充盈也在于脾運(yùn)化水谷后精微物質(zhì)源源不斷的供應(yīng)，二者互補(bǔ)，才能筋骨剛健。脾主運(yùn)化功能良好，有益于吸收飲食中的鈣劑，同時(shí)水谷精微四布，濡養(yǎng)肌肉，維持骨量，預(yù)防OP的發(fā)生[11]。

《素問(wèn)·上古天真論》云：“肝氣衰，筋不能動(dòng)”，筋膜依于骨，而肝血滋養(yǎng)筋膜，關(guān)節(jié)才可自如活動(dòng)。肝腎同源，肝藏血，肝血虧虛無(wú)以供養(yǎng)骨髓也會(huì)造成OP的發(fā)生。最新研究也表明，肝臟病變可造成腸道微生態(tài)的紊亂，而腸道微生態(tài)的紊亂又可導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生[7,12]。故以上論述可知肝與OP的發(fā)生、發(fā)展也密切相關(guān)。

3.2 用藥以溫補(bǔ)為主，歸肝腎脾經(jīng)

通過(guò)藥物屬性分析可知，用藥多以甘苦辛為主，藥性以溫平為主，歸肝腎脾經(jīng)。甘味滋補(bǔ)，用于治療虛證的滋補(bǔ)強(qiáng)壯藥，且用藥大多以溫性藥為主，提示OP多見陽(yáng)虛，陽(yáng)虛而不能化氣，精血生成不足，致陰難以成形，無(wú)法凝聚骨質(zhì)等有形物質(zhì)為OP的發(fā)病根本[13-14]。

3.3 治以溫補(bǔ)肝腎，健脾活血

據(jù)本研究對(duì)266首處方分析，涉及220味中藥，使用頻率≥20%的藥味共12味，使用頻率≥30%的藥味共5味，排序其次為熟地黃、淫羊藿、續(xù)斷、骨碎補(bǔ)、當(dāng)歸。復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析后得到核心組合為：淫羊藿、黃芪、當(dāng)歸、熟地黃、山藥、山萸肉、續(xù)斷、骨碎補(bǔ)、枸杞、丹參、補(bǔ)骨脂。可看作六味地黃丸、左歸丸、右歸丸加減而成，現(xiàn)代藥理學(xué)均可證明這3張經(jīng)典方劑有促進(jìn)骨吸收、改善骨代謝的作用[15-18]。

可以分為以下幾種：①溫補(bǔ)腎陽(yáng)藥：淫羊藿、補(bǔ)骨脂。其中淫羊藿有補(bǔ)腎壯陽(yáng)的功效，《本草綱要》曰：“補(bǔ)命門，益精氣，堅(jiān)筋骨”，現(xiàn)代藥理學(xué)表明，淫羊藿、補(bǔ)骨脂均可能促進(jìn)成骨細(xì)胞的增殖以及分化，同時(shí)淫羊藿還可抑制細(xì)胞凋亡[19]，補(bǔ)骨脂抑制破骨細(xì)胞的生成，從而促進(jìn)骨的形成[20]。②填精益髓：熟地黃，為養(yǎng)血滋陰、補(bǔ)精益髓之藥，現(xiàn)代藥理學(xué)表明，熟地黃通過(guò)多種通路可促進(jìn)成骨因子，激活大量間接靶點(diǎn),可對(duì)骨代謝產(chǎn)生影響[21]。③健脾益氣：黃芪、山藥。黃芪甘溫，偏于補(bǔ)脾陽(yáng)，山藥甘平，補(bǔ)脾養(yǎng)肺、養(yǎng)陰生津，偏于補(bǔ)脾陰；二者合用氣陰雙補(bǔ)，健脾運(yùn)化。④補(bǔ)益肝腎：山茱萸、枸杞。山茱萸陰陽(yáng)雙補(bǔ)，為肝腎不足之要藥；枸杞子，堅(jiān)筋骨，耐老，治以虛勞，補(bǔ)精氣。⑤活血化瘀藥：續(xù)斷、丹參、當(dāng)歸、骨碎補(bǔ)。續(xù)斷補(bǔ)肝腎、行血脈、續(xù)筋骨，網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)表明，續(xù)斷通過(guò)多種通路對(duì)成骨細(xì)胞的干預(yù)作用可增加骨骼密度，改善骨微觀結(jié)構(gòu)來(lái)達(dá)到治療和預(yù)防骨質(zhì)疏松的目的[22]。

通過(guò)關(guān)聯(lián)規(guī)則分析得出，頻數(shù)≥27次的藥對(duì)中淫羊藿、熟地黃各出現(xiàn)7次(共計(jì)12次)，可推知現(xiàn)代醫(yī)家可能常將淫羊藿、熟地黃作為君藥使用。骨碎補(bǔ)-淫羊藿為臨床上治療OP的常用藥對(duì)，淫羊藿補(bǔ)腎陽(yáng)，骨碎補(bǔ)補(bǔ)益肝腎，又可活血祛瘀，使之補(bǔ)而不滯，增強(qiáng)補(bǔ)力[23]?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)骨脂-淫羊藿配伍可以抑制骨吸收，促進(jìn)成骨細(xì)胞生成，從而使骨吸收、骨形成代謝保持動(dòng)態(tài)平衡[24]。黃芪-淫羊藿配伍時(shí)其中有效成分可以相互促進(jìn)成骨活性[25]。

因此在治療上治看重補(bǔ)溫補(bǔ)肝腎，輔以健脾活血。且OP病程長(zhǎng)，難以治愈，中晚期虛中夾瘀，醫(yī)家多輔以骨碎補(bǔ)、當(dāng)歸活血化瘀，滋補(bǔ)而不瘀滯。故治療時(shí)多從脾腎求虛損，從肝脾求氣機(jī)調(diào)理，多用健脾益氣、補(bǔ)腎填髓、疏肝理氣活血之品。

綜上所述，通過(guò)中醫(yī)病位、中藥分析后可知原發(fā)性O(shè)P多以甘溫補(bǔ)益論治，進(jìn)一步辨證可從填精益髓、溫補(bǔ)肝腎出發(fā)，同時(shí)重視活血化瘀。本研究通對(duì)原發(fā)性O(shè)P的臨床用藥規(guī)律進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘、分析，結(jié)果表明用藥規(guī)律與該病的病因、病機(jī)特點(diǎn)吻合，可為今后的臨床治療和試驗(yàn)研究提供一定的參考。