來曲唑聯(lián)合拮抗劑方案在卵巢儲備功能低下患者輔助生殖技術(shù)中的療效觀察

孫妍 羅笑卿 隗伏冰 賴文瑤 林倩霞

東莞市婦幼保健院生殖中心，東莞 523110

卵巢低反應（poor ovarian response，POR）是指卵巢對外源性促性腺激素（gonadotropin，Gn）反應不敏感的狀態(tài)，臨床表現(xiàn)為促排周期卵泡發(fā)育數(shù)少、夜針日雌激素血值低、使用Gn總量高、移植周期取消率高、獲卵數(shù)少，因而臨床妊娠率低［1］。2016年P(guān)OSEIDON工作組根據(jù)低預后人群的年齡、卵巢儲備及既往超促排卵（COS）卵巢的反應分為4組，其中3組（＜35歲）和4組（≥35歲）均為預期低反應人群［抗苗勒管激素（AMH）＜1.2μg/L，竇卵泡計數(shù)（AFC）＜5］，也是治療效果差的人群［2］。據(jù)文獻報道，輔助生殖促排卵過程中出現(xiàn)POR的比率占9%～24%［3］。

隨著我國“二孩政策”的開放及女性社會經(jīng)濟地位的改變，女性生育年齡后移，生育年齡呈增高的趨勢，導致卵巢儲備下降，而致生育力下降。大量的數(shù)據(jù)提示，體外受精（in vitro fertilization，IVF）成功率與年齡呈負相關(guān)［4-5］。東莞市婦幼保健院生殖醫(yī)學科自2019年10月以來對接受人工授精胚胎移植術(shù)助孕的預期POR患者進行了研究，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

資料與方法

1、一般資料

該研究已獲東莞市婦幼保健院醫(yī)學倫理學委員會批準。將2019年10月至2020年10月期間在東莞市婦幼保健院接受IVF助孕的預期POR患者應用隨機數(shù)字表法分成來曲唑組（13例）和對照組（13例），兩組患者的年齡、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、AMH等基礎條件差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），詳見表1。

表1 兩組接受IVF助孕的預期POR患者年齡、BMI、AMH比較（±s）

表1 兩組接受IVF助孕的預期POR患者年齡、BMI、AMH比較（±s）

注：來曲唑組13例月經(jīng)周期第2天始來曲唑5 mg/d口服聯(lián)合促性腺激素（Gn）促排卵（300 U/d）至夜針日，對照組13例月經(jīng)周期第2天開始每天予Gn（300 U/d）促排卵至夜針日；IVF為體外受精，POR為卵巢低反應，BMI為體質(zhì)量指數(shù)，AMH為抗苗勒管激素

?

入選標準：（1）符合波塞冬標準3、4組標準，預期低預后的POR患者，即AMH＜1.2μg/L，AFC＜5；（2）患者年齡＜45歲；（3）擬行第1～2周期IVF助孕；（4）患者簽署知情同意書。剔除標準：（1）AMH＜0.1μg/L；（2）輸卵管積液；（3）合并子宮疾?。鹤訉m畸形（單角子宮、雙角子宮、雙子宮、縱膈子宮），合并子宮腺肌癥、宮腔粘連、子宮內(nèi)膜息肉、黏膜下肌瘤；（4）夫妻雙方或一方染色體異常者；（5）男方生精功能低下、非梗阻性無精癥或AZF基因微缺失者；（6）對來曲唑或Gn過敏者；（7）有輔助生育技術(shù)禁忌證或妊娠禁忌證的患者：如傳染病急性期、可疑惡性腫瘤患者。

2、治療方法

兩組患者完善常規(guī)IVF入周檢查，排除IVF禁忌證。①來曲唑組：月經(jīng)周期第2天始每天予來曲唑（伊美舒，海正藥業(yè)，2.5 mg/片）5 mg/d口服，同時予Gn（以下3種之一：重組促卵泡素β注射液，普麗康，美國默沙東，300或600 U/支；注射用重組人促卵泡激素，果納芬，德國默克，300或450 U/支；注射用尿促性腺激素，麗珠藥業(yè)，75 U/支）促排卵（固定劑量300 U/d），聯(lián)合用藥至夜針日；②對照組：月經(jīng)周期第2天開始每天予Gn促排卵（固定劑量300 U/d）。兩組均在促排過程中動態(tài)監(jiān)測血清促黃體生成素（luteinizing hormone，LH）、雌二醇（estradiol，E2）值及最大卵泡經(jīng)線酌情添加拮抗劑注射用醋酸西曲瑞克（思則凱，德國默克，0.25 mg/支）0.25 mg皮下注射qd，直至夜針日；在Gn啟動促排后定期陰道超聲監(jiān)測卵泡發(fā)育和抽血監(jiān)測性激素變化，可酌情添加重組促黃體生成素（rLH）（樂芮，德國默克，75 U/支）75 U/d，待卵泡成熟時停用Gn，再用人絨毛膜促性腺激素（麗珠藥業(yè)，1 000 U/支）10 000 U肌注，36 h取卵。

3、觀察指標

隨訪觀察兩組患者獲卵數(shù)、IVF正常受精率（IVF正常受精率=D1出現(xiàn)2PN及2PB卵子數(shù)/IVF加精卵子總數(shù)×100%）、D3可利用胚胎數(shù)（可利用胚胎數(shù)=D3 6～9個細胞的胚胎數(shù)/正常受精卵子數(shù)×100%）、鮮胚移植率（鮮胚移植率=鮮胚移植周期/獲卵周期×100%）、臨床妊娠率（臨床妊娠率=臨床妊娠患者數(shù)/移植周期患者數(shù)×100%）、Gn使用總量等的差異。

4、統(tǒng)計學分析

采用SPSS 23.0軟件處理數(shù)據(jù)，計量資料獲卵數(shù)、可利用胚胎數(shù)、Gn使用總量符合正態(tài)分布，采用（±s）表示，行獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料受精率、鮮胚移植率、臨床妊娠率用百分率表示，行Fisher確切概率法檢驗，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié) 果

1、兩組獲卵數(shù)、可利用胚胎數(shù)、Gn使用總量比較

來曲唑組的可利用胚胎數(shù)較對照組高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；兩組的獲卵數(shù)、Gn總量差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。詳見表2。

表2 兩組接受IVF助孕的預期POR患者獲卵數(shù)、Gn總量、可利用胚胎數(shù)比較（±s）

表2 兩組接受IVF助孕的預期POR患者獲卵數(shù)、Gn總量、可利用胚胎數(shù)比較（±s）

注：來曲唑組13例月經(jīng)周期第2天始來曲唑5 mg/d口服聯(lián)合促性腺激素（Gn）促排卵（300 U/d）至夜針日，對照組13例月經(jīng)周期第2天開始每天予Gn（300 U/d）促排卵至夜針日；IVF為體外受精，POR為卵巢低反應

?

2、兩組受精率、鮮胚移植率、臨床妊娠率比較

來曲唑組鮮胚移植率較對照組高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；來曲唑組臨床妊娠率較對照組高，但差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；兩組的受精率差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。詳見表3。

表3 兩組接受IVF助孕的預期POR患者卵子受精率、鮮胚移植率及臨床妊娠率比較

討 論

來曲唑為第3代芳香化酶抑制劑，通過抑制芳香化酶的作用阻斷雄激素在顆粒細胞內(nèi)轉(zhuǎn)化為雌激素，降低機體雌激素水平，低濃度雌激素對下丘腦-垂體-卵巢（HPO）性腺軸有正反饋作用，能促進內(nèi)源性Gn的分泌。近年的一些前瞻性隨機對照試驗（RCT）表明［6］，聯(lián)合使用來曲唑（5 mg/d）及較低劑量的Gn（150 IU）治療POR與單獨使用大劑量Gn（300/450 IU）對照，可獲得相似的MⅡ卵率、受精率、可利用胚胎數(shù)以及臨床妊娠率。Kuang等［7］認為來曲唑可以增加卵泡對Gn的敏感性，縮短促排卵周期。綜上所述，促排卵時輔助使用來曲唑可降低治療周期的Gn總用量及Gn使用天數(shù)。

來曲唑通過降低促排過程中體內(nèi)雌激素水平減少染色體非整倍體卵母細胞的比率，提高胚胎質(zhì)量［8］。研究顯示［9］，在高齡女性中添加來曲唑可更明顯地促進垂體Gn的反饋分泌，從而在獲卵數(shù)少的條件下更容易得到優(yōu)質(zhì)的卵子，獲得相對滿意的臨床結(jié)局，在輔助生殖治療中，來曲唑作為輔助性用藥，聯(lián)合拮抗劑方案一起使用，可以作為POR患者輔助生殖治療的有效促排方案［10］。

本研究結(jié)果顯示：①來曲唑組的Gn總量較對照組少，獲卵數(shù)、可利用胚胎數(shù)較對照組多，提示來曲唑促進內(nèi)源性Gn的釋放，與外源性Gn協(xié)同作用，促進竇卵泡的生長發(fā)育，減少促排過程中Gn用量的同時能改善卵泡輸出率；②兩組的受精率無明顯差異，側(cè)面反映了兩組患者MⅡ卵率無明顯差異；③來曲唑組鮮胚移植率較對照組高，提示來曲唑組的子宮內(nèi)膜容受性更好，同時來曲唑組的臨床妊娠率較對照組高，但差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），考慮為入組樣本量過少導致。但研究組66.67%的妊娠率對比對照組的33.33%的妊娠率高一倍，輔助生殖技術(shù)中每增加10%的妊娠率都是彌足珍貴的，具有臨床指導意義，我們認為反映了來曲唑組的胚胎質(zhì)量相對對照組可能更佳，與既往的一些研究結(jié)果相符。

因本次研究所納入樣本數(shù)量較少（＜40例），導致研究結(jié)果可能會出現(xiàn)一些偏倚，還需在后續(xù)的臨床研究中增加樣本量做進一步探究與論證。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

志謝本論文是在陳建國教授指導下完成的，陳建國教授百忙之中先后3次閱批文稿，從研究的創(chuàng)新點到論文的文字表述，提出寶貴的修改意見，陳建國老師學術(shù)態(tài)度嚴謹，在做人做事、行醫(yī)、科研方面都是我的楷模，在此萬分感謝陳建國老師給予的幫助和指導！本論文得到了科室同事鼎力相助才得以順利完成的，衷心感謝東莞市婦幼保健院生殖中心的各位醫(yī)護人員協(xié)助我收集病例和完成隨訪數(shù)據(jù)收集