富血小板血漿與透明質酸治療膝骨性關節(jié)炎的薈萃分析△

杜 森，蘇思維，姜雯君，王曉穎，周 路，亓建洪，宋洪強

（山東第一醫(yī)科大學運動醫(yī)學研究所，山東泰安 271000）

膝關節(jié)骨性關節(jié)炎（knee osteoarthritis,KOA）是一種慢性、退行性關節(jié)疾病，可導致下肢殘疾。隨著中國人口老齡化進程，發(fā)病人數多達1.2億人，是排在首位的致殘性疾病[1]。KOA的發(fā)病機制尚不清楚，仍無持續(xù)有效的保守治療方法。臨床針對晚期KOA多采用人工關節(jié)置換術（total knee arthroplasty,TKR），然而存在術后感染、假體關節(jié)松動、術后疼痛等問題；針對早期KOA多采用關節(jié)腔注射HA、糖皮質激素（glucocorticoid,GC）或口服非甾體類抗炎藥（nonsteroidal anti-inflammatory drug,NSAIDs）等保守治療，能夠在一定程度上緩解疼痛、腫脹，但不能改變關節(jié)軟骨退變，阻止KOA進程[2]。PRP是人體血液超速離心的產物，在發(fā)揮治療作用的同時，能夠有效避免自身免疫排斥反應[3]。PRP含有高濃度的血小板衍生生長因子（platelet-derived growth factor,PDGF） 、轉化生長因子-β（transforming growth factor-β,TGF-β） 、血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor,VEGF） 等。這些生長因子能夠提高軟骨細胞活性，促進軟骨細胞增殖[4]。除此之外PRP還能夠調節(jié)體內炎癥，抑制各種酶和細胞因子代謝的功能。在軟骨的損傷和修復中發(fā)揮積極作用[5]。但是，既往研究對于PRP與HA治療效果的優(yōu)越性，目前尚無共識[6]。因此，本研究探討PRP的治療效果以及安全性是否優(yōu)于HA，以期為臨床工作者提供更多治療依據。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

納入標準：（1）納入類型：隨機對照研究；（2）研究對象：KOA患者；（3）采取措施：關節(jié)腔內注射PRP或 HA；（4） 評分標準： WOMAC總分；WOMAC功能評分和WOMAC疼痛評分；VAS評分。

排除標準：（1）動物實驗；（2）非隨機對照研究，薈萃分析；（3）除膝關節(jié)外其他關節(jié)的關節(jié)損傷及骨關節(jié)炎。

1.2 檢索策略

檢索Cochrane、PubMed和Embase數據庫，檢索截至2020年5月31日發(fā)表的文獻。文獻檢索使用醫(yī)學主題詞（Mesh）和相應的關鍵詞進行。使用的搜索詞是（Mesh:Platelet-Rich Plasma和關鍵詞：platelet-rich plasma,PRP）；（Mesh:Osteoarthritis和關鍵詞：Osteoarthritides,osteoarthritis,Osteoarthrosis）。

1.3 文獻篩選、數據提取與評估

兩位研究員回顧了所有的標題和摘要，去除重復文獻，并根據納入和排除標準評估相關性。如果出現爭議，則進行全文檢查。任何爭議通過與第三位研究員組成小組討論解決。同時對既往系統(tǒng)評價文獻進行回顧，以尋找潛在的合格研究，從研究中獨立提取的關鍵數據包括：第一作者姓名、發(fā)表日期、樣本量、參與者的年齡和性別、注射劑量、注射次數、注射間隔時間、OA評分和隨訪時間。評價指標包括：WOMAC總分、WOMAC疼痛評分、WOMAC功能評分、VAS評分以及不良反應發(fā)生率。在數據缺失的情況下，嘗試聯系該研究通信作者獲取詳細信息。兩位研究員獨立評估每項研究的方法學質量，使用Cochrane偏倚風險工具（The Cochrane Collaboration,Oxford,England）來確定偏倚風險。對隨機分配方法、分配方案隱藏、盲法、結果數據的完整性、選擇性報告研究結果和其他偏倚來源進行評估。每種評價條目的偏倚風險分為低（+）、高（-）或不清楚（?）。只有當所有選項都被評為低偏倚風險時，研究才被認為是低偏倚風險；如果有1或2個選項被評為高或中偏倚風險，則認為該試驗為中偏倚風險；如果超過2個選項被評為高或中偏倚風險，則認為是高偏倚風險。分歧通過與第三位研究員進行討論來解決。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用Stata 14.0和Review manager 5.3軟件進行薈萃分析，以隨訪12個月各量表評分為主要指標，隨訪1、3、6個月各量表評分為次要指標，二分類變量采用比值比（Odds Ratio,OR）和95%可信區(qū)間（confidence interval,CI）進行匯總分析，連續(xù)性變量采用均數標準差 （Mean Difference,MD）或標準化均數（Standard Mean Difference,SMD）和95%CI進行匯總分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。當存在顯著異質性時，使用隨機效應模型對合并數據進行分析。

2 結 果

2.1 檢索結果

檢索相關文獻共308項。排除123份重復研究（圖1）。閱讀摘要后排除138項，對47項研究進行全文閱讀，最終納入 13 項研究[7～19]。

圖1 文獻篩選流程圖 注：檢索相關文獻共308項。排除123份重復研究。閱讀摘要及全文后排除185項，最終納入13項研究

2.2 納入研究基本特征

納入研究基本特征見表1。13項研究中患者年齡、性別、病程、BMI指數等一般資料均無差異，各評價指標具有可比性（P＞0.05）。10項研究為低偏倚風險，3項研究為高偏倚風險。

表1 納入研究基本特征

2.3 兩種治療各指標比較

2.3.1 WOMAC總分分析

有5項研究 （242例） 報道WOMAC總分。3項報道1個月隨訪結果（242例，MD=-2.44，95%CI=-4.04～-0.84，P=0.003）；5項報道 3個月（332例，MD=-2.44，95%CI=-4.04～-0.84，P=0.001）和 6個月隨訪結果（332名例，MD=-6.68，95%CI=-10.69～-2.67，P＜0.001）；3 項報道 12 個月隨訪結果（122 例，MD=-16.57，95%CI=-23.34～-9.79，P＜0.001）。治療后1、3、6、12個月PRP組患者評分均低于HA組，差異有統(tǒng)計學意義。

2.3.2 WOMAC功能評分分析

有5項研究（339例） 報道WOMAC功能評分。2項報道1個月隨訪結果（122例，SMD=-1.15，95%CI=-1.87～-0.43，P＜0.001） ；4 項報道 3個月隨訪結果（200例，SMD=-1.02，95%CI=-1.98～-0.05，P＜0.001）；3項報道6個月隨訪結果（152例，SMD=-1.65，95%CI=-3.14～-0.15，P=0.020）；3項報道12個月隨訪結果（261例，SMD=-1.47，95%CI=-2.34～-0.59，P＜0.001）。治療后 1、3、6、12 個月PRP組患者WOMAC功能評分均低于HA組，差異有統(tǒng)計學意義。

2.3.3 WOMAC疼痛評分分析

有6項研究（565例） 報道WOMAC疼痛評分。3項報道1個月隨訪結果（182名患者，SMD=-0.32，95%CI=-0.97～-0.32，P=0.262）；3 項報道3個月隨訪結果 （170例，SMD=-0.11，95%CI=-0.42～-0.21，P=0.339）；3項報道6個月隨訪結果（152 例，SMD=-1.23， 95%CI=-2.12～-0.34，P=0.001）；5項報道12個月隨訪結果 （261例，SMD=-1.02，95%CI=-1.69～-0.34，P=0.002）。治療后1、3個月兩組患者評分差異無統(tǒng)計學意義，6、12個月PRP組WOMAC疼痛評分低于HA組，差異有統(tǒng)計學意義。

2.3.4 VAS評分分析

6項研究（537例）報道VAS評分。3項報道1個月隨訪結果（143例，SMD=-0.17，95%CI=-0.55～-0.21，P=0.375）；4項報道3個月隨訪結果（170例，SMD=-0.83，95%CI=-1.58～-0.09，P=0.029）；5項報道6個月隨訪結果（516例，SMD=-0.73，95%CI=-1.69～-0.24，P=0.142） ；3項報道12個月隨訪結果 （261 例，SMD=-2.75，95%CI=-4.93～-0.57，P=0.013）。治療后1、3、6個月兩組患者評分差異無統(tǒng)計學意義，12個月PRP組患者VAS評分低于HA組，差異有統(tǒng)計學意義。

2.3.5 不良反應分析

13項研究報道了不良反應，其中5項研究報道了PRP組不良反應合計58例，6項研究報道了HA組不良反應合計56例。主要不良反應包括關節(jié)疼痛、腫脹、活動受限，經局部冰敷或口服鎮(zhèn)痛藥物后緩解，均為KOA病理特征，各項研究均無證據表明不良反應與治療研究有關。同時兩組患者均無重大不良反應。統(tǒng)計分析發(fā)現兩組不良反應發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義（RR=1.07，95%CI=0.80～1.42，P=0.100），可以認為關節(jié)腔內注射PRP與HA治療KOA具有相同的安全性。

2.3.6 發(fā)表偏倚和敏感性分析

敏感性分析未發(fā)現任何一項或兩項研究可能導致本研究統(tǒng)計結果產生較大差異性。未發(fā)現有某項研究可導致整體實驗結果產生較大偏倚。

3 討 論

本研究WOMAC總分顯示：PRP治療KOA的臨床療效均優(yōu)于HA；WOMAC疼痛和功能評分顯示，PRP和HA治療效果相似；關節(jié)腔內注射PRP可以更好地緩解膝關節(jié)疼痛并改善膝關節(jié)功能障礙。VAS評分結果發(fā)現，PRP組1、3、6個月治療效果與HA組差異無統(tǒng)計學意義，在隨訪12個月，較HA組有顯著緩解疼痛的作用。這可能是評分過程受患者主觀意志影響大和各評分標準側重點不同所導致。此外，兩組患者不良反應發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義，PRP與HA兩者治療的安全性并無差別。

HA是一種酸性粘多糖，為軟骨細胞提供外基質環(huán)境，有助于調節(jié)軟骨細胞滲透壓，維持電解質平衡[20]。PRP作為人體外周血濃縮產物，通過離心自體血液后獲得，包含豐富的血小板和各種蛋白質。血小板激活后可分泌諸多生長因子，作用于損傷關節(jié)可誘導軟骨細胞增殖分化，募集干細胞于損傷部位，加快軟骨基質的合成，修復受損軟組織[21，22]。此外，已有研究證實PRP中干細胞生長因子和胰島素樣生長因子-1可以抑制NF-κB信號通路，減少TNF-α的合成，阻斷IL-1β引發(fā)的炎癥過程[23]。

綜上所述，PRP可以通過釋放生長因子，改善骨關節(jié)微環(huán)境，促進骨組織的修復。這可能是PRP長期治療效果優(yōu)于HA的原因。同時，既往系統(tǒng)回顧和薈萃分析表明PRP是一種有效和安全的替代療法[24]。表明在KOA的治療中，關節(jié)內注射PRP在緩解疼痛和功能改善方面可能比其他注射藥物更有效。本次薈萃分析中有3項使用了低濃度白細胞PRP，這三項研究中PRP治療效果相比其他研究更優(yōu)秀，與既往薈萃分析結果一致[25]。這可能為下一步PRP標準化制備提供理論依據。

本研究存在一些局限性：（1）由于納入研究中關節(jié)腔內注射PRP的治療劑量、間隔以及療程各不相同，可能造成研究間存在差異性，這與既往進行的薈萃分析和系統(tǒng)綜述相一致；（2）在納入的研究中，隨訪時間不統(tǒng)一，部分文獻數據資料不全，可能造成本研究存在一定偏倚；（3）目前為止尚沒有標準的PRP制備方法，每項研究中使用的PRP類型、注射次數和測量方法都存在差異，降低了本研究的可信度。因此，需要更多大樣本量、更加嚴謹的臨床RCT來進一步驗證這一結論，從而得到更客觀、更可靠的臨床證據。