腎周脂肪在糖尿病腎病中的作用及機制研究進展

閆雪，孫愛麗

1 山東大學齊魯醫(yī)學院，山東濟南 250012；2 山東大學第二醫(yī)院內(nèi)分泌科，山東濟南 250033

2型糖尿?。═2DM）是常見的內(nèi)分泌代謝疾病， 發(fā)病率在全球逐年增加，在老年群體中尤其明顯。據(jù)國際糖尿病聯(lián)合會（IDF）統(tǒng)計，2017年全球有4.51億糖尿病患者，預計2045年將增加到6.93億［1］。糖尿病腎?。―N）是糖尿病預后不良的嚴重微血管并發(fā)癥之一，其特點是血流動力學和代謝改變引起的腎小球硬化和纖維化。約40%的T2DM患者合并DN，而DN是終末期腎病（ESRD）的主要原因之一［2］。但DN患者的早期診斷率并不理想。DN診斷往往需要依賴腎穿刺活檢術(shù)，這是一種有創(chuàng)操作，很大程度上限制了DN的早期診斷。尋求一種簡便、經(jīng)濟、無創(chuàng)的檢測方法幫助臨床醫(yī)生早期識別診斷DN顯得尤為重要。近些年研究表明，肥胖與T2DM的關(guān)系密切，肥胖也是DN發(fā)生和進展的重要因素［3］。以往研究大多通過測量體質(zhì)量指數(shù)（BMI）或腰圍（WC）評估肥胖程度，然而，BMI忽略了局部脂肪沉積的異質(zhì)性，WC不能區(qū)分皮下脂肪和內(nèi)臟脂肪；一些研究表明，BMI不是預測心血管和腎臟疾病的理想標記物。已有研究表明，內(nèi)臟脂肪組織在預測肥胖相關(guān)的代謝疾病風險方面優(yōu)于BMI和WC［4］。內(nèi)臟脂肪主要分布在腹部臟器的周圍，按照脂肪儲存區(qū)域不同，可分為肝前脂肪、腎周脂肪、心外膜脂肪等［5］。不同部位脂肪組織沉積物之間的作用差異使BMI、WC不再是一個理想的指標［6］。內(nèi)臟脂肪與炎癥反應、氧化應激、胰島素抵抗等過程密切相關(guān)。近期研究表明，腎周脂肪在解剖學和生物學功能方面具有獨特性［7］。本文旨在總結(jié)近期腎周脂肪在DN發(fā)病過程中的作用及機制研究進展，以探討腎周脂肪在DN中的應用前景。

1 DN

DN是T2DM的嚴重微血管并發(fā)癥，也是導致ESRD的重要原因之一，但發(fā)病機制尚不明確。目前，DN的患病率、病死率很高，且呈逐年增高趨勢。研究表明，全球ESRD患者患病率從2000年的19.0%增加到2015年的29.7%。而由糖尿病引起的ESRD患者發(fā)病率從22.1%增加到31.3%；2000—2015年期間，全球糖尿病患者，ESRD的年發(fā)病率從375.8/百萬增加到1 016.0/百萬［8］。但是，大家對DN認識有限，以往評估DN疾病進展程度主要依靠蛋白尿、腎小球濾過率（eGFR）、尿微肌酐比值（UACR）等指標，確診DN是通過腎穿刺活檢；然而，這些生物學標志物在DN發(fā)病早期階段敏感性與特異性不高，腎穿刺活檢有創(chuàng)且花費較高，患者接受度不高，無法做到早期普篩，因此迫切需要尋求一種更加便捷、無創(chuàng)、實用的指標評估DN疾病進展，提高DN早期普篩率，為DN治療提供新思路。

2 腎周脂肪

眾所周知，對于特定的組織或器官，其解剖結(jié)構(gòu)和位置的不同是其參與和發(fā)揮獨特生物學功能的基礎(chǔ)。腎周脂肪是腎臟周圍的脂肪墊，位于腎臟纖維膜和腹膜后腔筋膜之間，屬于內(nèi)臟脂肪組織的一部分。腎周脂肪被腎筋膜包裹，腎筋膜是多層的纖維結(jié)構(gòu)，將腎周脂肪與其他臨近的腹膜后組織分隔開。腎周脂肪是唯一已知的被多層纖維膜包圍的脂肪組織儲存庫［9］。其次，與其他經(jīng)典的疏松結(jié)締組織不同，腎周脂肪具有完整的血液供應、神經(jīng)元支配系統(tǒng)和淋巴通道［10］。腎周脂肪的動脈供應來源于左結(jié)腸動脈、腎上腺下動脈、腎動脈和卵巢/睪丸動脈的吻合支，它們共同匯合成一個豐富的吻合毛細血管網(wǎng)絡(luò)，為腎周脂肪提供豐富的氧氣和充足的營養(yǎng)物質(zhì)［11］。與其他部位的內(nèi)臟脂肪組織相比，腎周脂肪具有獨特的內(nèi)分泌和旁分泌功能，可合成和分泌多種生物活性因子，如瘦素、TNF-α、IL-6等，在機體能量代謝、糖脂調(diào)節(jié)、炎癥反應等方面更加活躍。

除此之外，腎周脂肪具有年齡依賴性的分子和形態(tài)學結(jié)構(gòu)改變。腎周脂肪最初是由前脂肪細胞組成的，在胚胎發(fā)育過程中，體外分化的腎周脂肪來源的前脂肪細胞顯示出與棕色脂肪組織相似的特征，包括PRDM16和解偶聯(lián)蛋白1（UCP-1）的表達，以及類似的線粒體復制、基因表達模式和耗氧率［12］；腎周脂肪的這些前脂肪細胞分化速度遠快于皮下脂肪。新生兒時期，腎周脂肪主要由棕色脂肪細胞和薄層白色脂肪組織組成［13］，并表現(xiàn)出一種年齡相關(guān)的漸進性退化［14］。5年后，只有一定比例的棕色脂肪島持續(xù)存在于腎周脂肪組織中，這一過程被稱為“白化”。因此成年人腎周脂肪主要表現(xiàn)為白色脂肪組織。

腎周脂肪作為內(nèi)分泌器官的新視角和近期關(guān)于休眠棕色脂肪細胞可能被激活的新認知，現(xiàn)在腎周脂肪被認為是糖脂代謝研究的新領(lǐng)域，其與腎臟疾病的進展也密切相關(guān)。

3 脂質(zhì)代謝與DN相互影響

血脂異常和腎臟異位脂質(zhì)蓄積與DN的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)［15］。脂肪組織具有儲存脂質(zhì)的能力，但當超過這種能力極限時，脂肪組織會釋放脂質(zhì)介質(zhì)，導致胰島素抵抗，并在不同的器官和間隔內(nèi)或周圍積累脂肪酸，腎周脂肪就是其中產(chǎn)物之一［16］。DN患者的血脂異常特點為血漿膽固醇、甘油三酯和載脂蛋白B相關(guān)脂蛋白（極低密度脂蛋白、低密度脂蛋白和脂蛋白A）水平升高，而高密度脂蛋白水平降低［17］。這些脂蛋白通過增加NADPH-氧化酶介導的活性氧（ROS）的產(chǎn)生、募集單核細胞，以及增加腎小管細胞分泌促炎細胞因子，如IL-6、CCL2、CCL5和TNF-α等，從而導致腎小管細胞凋亡和氧化應激［18］。另一方面，DN患者通常有蛋白尿，除了直接的毒性作用外，白蛋白還可作為尿液中脂肪酸的載體，這一作用有利于脂肪酸在腎臟中大量積累，進一步加劇DN患者的腎小管損傷［19］。

近期，已有研究表明腎周脂肪與DN疾病進展關(guān)系密切。SU等［20］的動物實驗研究表明，在高脂飲食+單側(cè)腎切除+小劑量鏈脲佐菌素誘導的DN大鼠模型中，利拉魯肽通過促進AMP活化蛋白激酶的磷酸化來抑制脂質(zhì)合成和促進脂質(zhì)分解，減輕DN大鼠腎周脂肪沉積，進一步減緩DN進程。此外，臨床研究也觀察到腎周脂肪與慢性腎臟病尤其是DN疾病 進 展 之 間 的 關(guān) 系。LAMACCHIA等［21］對151例T2DM患者的腎周脂肪厚度進行了測量，發(fā)現(xiàn)在調(diào)整了BMI和WC等傳統(tǒng)危險因素后，腎周脂肪厚度的增加與eGFR的降低顯著相關(guān)（r2=0.366，P=0.001）；反之，在校正腎周脂肪厚度后，BMI和WC與eGFR無相關(guān)性。另一項由SHEN等［22］進行的研究表明，腎周脂肪厚度的累積可通過增加尿蛋白排泄率增加慢性腎臟疾病的風險，隨著腎周脂肪的增厚，T2DM患者白蛋白尿的發(fā)生危險增加了19.3倍。在FANG等［23］對171例T2DM患者腎周脂肪厚度進行測量的橫斷面研究中，入組的T2DM患者根據(jù)腎周脂肪厚度的四分位數(shù)分為3組，研究結(jié)果表明，T2DM患者的腎周脂肪厚度與eGFR呈負相關(guān)（r=-0.181，P＜0.05），在以性別劃分的亞組分析中，男性T2DM患者的腎周脂肪厚度仍與eGFR呈負相關(guān)（r=-0.264，P＜0.05），而女性T2DM患者的腎周脂肪厚度與eGFR未見相關(guān)性（r=-0.199，P=0.062）。但橫斷面研究只能證明腎周脂肪與DN間存在相關(guān)性，無法探討腎周脂肪與DN之間的因果關(guān)系。CHEN等［24］對190例T2DM患者進行了平均24.5個月的隊列隨訪，研究表明隨著腎周脂肪厚度的增加，DN發(fā)病率逐漸增高（HR=1.67，95%CI：1.04~2.68），進一步表明腎周脂肪是T2DM患者發(fā)生DN的重要獨立危險因素，而且腎周脂肪的解剖位置和發(fā)育異質(zhì)性使其比T2DM患者的全身脂肪組織、皮下脂肪組織、內(nèi)臟脂肪組織能更敏感地預測DN的發(fā)展。這些研究提示腎周脂肪可能在DN的疾病進展中發(fā)揮重要作用。

4 腎周脂肪在DN中的作用機制

腎周脂肪在DN中的作用機制目前尚不明確。腎周脂肪引起DN的可能機制主要包括局部壓迫、游離脂肪酸蓄積、脂肪因子分泌與氧化應激、腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)（RAAS）的激活、胰島素抵抗等。

4.1 局部壓迫作用 腎周脂肪是目前已知的唯一被多層纖維膜包裹的內(nèi)臟脂肪組織。腎周脂肪的過度生長受限于這一邊界，它們緊緊包裹著腎臟；腎周脂肪的不斷增加，對腎臟造成額外的機械壓迫。腎周脂肪厚度的增加已被證明可以壓迫腎實質(zhì)和導致腎血管的直接阻塞，繼而使鈉重吸收增加；其次，腎周脂肪直接壓迫腎實質(zhì)可導致腎內(nèi)壓升高，并伴有血管內(nèi)血流量的減少［25］，從而導致Henle環(huán)中鈉離子重吸收增加，繼而向致密斑區(qū)輸送的NaCl減少，導致反饋介導的傳入小動脈阻力降低；同時eGFR增加，導致腎間質(zhì)靜水流體壓力升高，腎血流量減少和腎小管流速降低，分別刺激腎素分泌和腎小管鈉的重吸收，進一步加劇腎功能的損害。

4.2 游離脂肪酸蓄積 脂類積聚導致的細胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)失調(diào)被定義為脂毒性，這是一種以代謝、炎癥和氧化途徑激活為特征的現(xiàn)象，最終可引發(fā)細胞死亡。近期研究表明，脂毒性在DN的發(fā)展過程中起重要作用。過量游離脂肪酸作用于足細胞、系膜細胞、近端腎小管上皮細胞等部位，使線粒體功能障礙、腎小管上皮細胞凋亡、腎小管萎縮和腎小管間質(zhì)纖維化，導致腎功能障礙，從而引發(fā)DN。脂肪酸氧化是腎臟的主要能量來源之一。脂肪酸氧化產(chǎn)生的三磷酸腺苷是葡萄糖氧化的3倍［26］。腎小管是腎臟能量代謝的核心部位［27］。在血液中，超過90%的脂肪酸被酯化，并以甘油三酯的形式在極低密度脂蛋白和乳糜微粒中循環(huán)，而酯化的脂肪酸一開始被脂蛋白脂肪酶分解，形成非酯化脂肪酸［28］，然后其在脂肪酸轉(zhuǎn)運體的作用下進入細胞并被代謝。但尚不清楚DN的脂質(zhì)積聚是對脂肪酸攝取增加所致還是局部脂肪酸合成增多所致。在腎小管中，與游離脂肪酸攝取相關(guān)的蛋白主要是CD36［29］和脂肪酸結(jié)合蛋白［30］。研究表明，在糖尿病早期，CD36水平是明顯升高的［31］。而且CD36轉(zhuǎn)基因小鼠的腎小管上皮細胞特異性過表達顯示，腎小管上皮細胞中脂質(zhì)蓄積明顯增加［32］。因此，CD36的過度表達導致細胞內(nèi)游離脂肪酸攝取增加，游離脂肪酸的過度沉積導致腎小管脂質(zhì)積聚，從而導致腎功能障礙。而且研究表明，脂肪酸代謝產(chǎn)物，如神經(jīng)酰胺，具有直接的腎臟脂毒作用［33］。除此之外，最近研究表明，DN會導致脂肪酸氧化減少，這可能是導致脂質(zhì)堆積引發(fā)腎功能損害的機制之一。在高脂飼料誘導的糖尿病小鼠中，SIRT3缺乏使小鼠更容易發(fā)生氧化應激和線粒體異常，從而導致更嚴重的腎臟疾病［34］。

4.3 脂肪因子分泌與氧化應激 腎周脂肪可以通過神經(jīng)反射、脂肪因子分泌、脂肪細胞相互作用和旁分泌物質(zhì)等途徑來調(diào)節(jié)物質(zhì)代謝。腎周脂肪分泌的瘦素、脂聯(lián)素等脂肪因子通過自分泌、旁分泌和內(nèi)分泌途徑在胰島素抵抗、脂肪分解等過程中發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用。在代謝綜合征大鼠模型中，腎周脂肪分泌的瘦素通過激活MAPK途徑加劇腎小球內(nèi)皮細胞的增殖［35］。此外，腎周脂肪還可以釋放其他生物活性因子，例如TNF-α、IL-6、IL-1β、單核細胞趨化蛋白-1等，參與機體的物質(zhì)代謝。研究表明，通過調(diào)節(jié)以上生物活性因子可以改善DN進展。例如，通過上調(diào)血紅素加氧酶系統(tǒng)來抑制腎周脂肪分泌的TNF-α、IL-6、IL-1β等炎性細胞因子的水平，可以減輕大鼠腎臟炎癥和改善DN［36］。腎周脂肪在脂肪因子合成和促炎細胞因子分泌方面非?；钴S的特性為腎周脂肪參與DN的疾病進展提供了生物學基礎(chǔ)。

4.4 RAAS的激活 腎周脂肪可以合成分泌瘦素，瘦素通過刺激中樞神經(jīng)系統(tǒng)前阿片促黑素皮質(zhì)素—黑素皮質(zhì)素4受體途徑增強腎臟交感神經(jīng)活動，而腎臟局部受壓和腎臟交感神經(jīng)活動增強有助于RAAS的激活，繼而刺激腎小球內(nèi)皮細胞的增殖［37］，這種作用在RAAS或瘦素分泌合成途徑被阻斷后可被逆轉(zhuǎn)。RAAS的激活導致血管緊張素Ⅱ和醛固酮的形成增加，這兩種物質(zhì)都能刺激腎小管對鈉離子的重吸收；而腎周脂肪也可能通過不依賴于醛固酮的機制激活腎小管鹽皮質(zhì)激素受體和增加鈉離子的重吸收，例如增加腎小管中Rac 1的表達和增加ROS等。腎臟對鈉離子重吸收增加導致代償性腎血管擴張，加上腎臟局部受壓動脈血壓升高，進一步導致腎小球靜水壓力增加和eGFR增高，從而加劇腎功能損傷。因此，目前推測腎周脂肪可以通過刺激RAAS的過度激活影響腎臟疾病進展。

4.5 胰島素抵抗 已有研究表明，異位脂質(zhì)蓄積可產(chǎn)生胰島素抵抗。MANNO等［38］研究表明，腎周脂肪厚度與胰島素抵抗指數(shù)呈顯著正相關(guān)（r=0.388，P＜0.001）。腎周脂質(zhì)蓄積導致機體產(chǎn)生胰島素抵抗的主要機制可能是脂肪組織中信號轉(zhuǎn)導功能失調(diào)。蓄積的腎周脂肪產(chǎn)生游離脂肪酸，使肌肉組織細胞內(nèi)線粒體氧化還原功能紊亂，產(chǎn)生大量氧化的脂肪酸和ROS，影響胰島素信號傳遞，從而產(chǎn)生胰島素抵抗，進而引起高胰島素血癥，進一步誘導腎臟足細胞、系膜細胞損傷和腎小管間質(zhì)纖維化，導致腎小球濾過屏障和腎小管重吸收功能障礙，最終導致腎臟疾病的發(fā)生［39］。研究表明，T2DM患者的物質(zhì)代謝和血流動力學改變導致腎小球濾過屏障的超微結(jié)構(gòu)改變，包括足細胞足突融合和脫離、基底膜增厚、內(nèi)皮細胞糖萼減少、系膜細胞外基質(zhì)積聚和腎小球硬化等，這些腎小球結(jié)構(gòu)的改變與蛋白尿的增加有關(guān)，是全身性血管功能障礙的標志，目前推測其也是DN的常見發(fā)病機制之一［40］。

5 總結(jié)與展望

綜上所述，腎周脂肪是DN的獨立危險因素。目前腎周脂肪蓄積對DN影響作用機制尚在探索之中，尚需進一步研究來深入了解腎周脂肪蓄積在DN疾病進展中的作用。腎周脂肪對DN具有較好的預測價值，且經(jīng)濟、便捷、無創(chuàng)，可在臨床應用，有助于DN的早期普篩。腎周脂肪對DN的特殊作用為DN防治策略提供了新的角度，可以通過進一步探討腎周脂肪在不同進程的DN患者中的基因表達差異，探尋DN治療新策略。未來對于DN患者的治療也可通過早期發(fā)現(xiàn)并適時干預減少腎周脂肪蓄積的方式，預防、減緩DN疾病的進展，改善患者的生存質(zhì)量，減輕DN的全球經(jīng)濟負擔。

利益聲明所有作者聲明不存在利益沖突

作者貢獻聲明閆雪：文獻搜集及整理，論文撰寫；孫愛麗：論文審核及修正