1例行CRRT的多重耐藥銅綠假單胞菌所致VAP患者的抗感染治療實(shí)踐

廖倩倩，蔡澤政，徐宏珍，崔小嬌，張 浩，黃海玲，覃 東（.桂林市人民醫(yī)院藥學(xué)部，廣西 桂林 5400；.黔東南苗族侗族自治州人民醫(yī)院藥劑科，貴州 凱里 556000；.四川省人民醫(yī)院藥學(xué)部，四川 成都 60000）

有創(chuàng)呼吸機(jī)輔助呼吸是臨床常見的一種治療手段，常因氣管插管或氣管切開導(dǎo)致聲門關(guān)閉功能喪失、胃腸內(nèi)容物反流誤吸、患者自身并發(fā)癥和疾病的嚴(yán)重程度繼發(fā)呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎（ventilator-associated pneumonia，VAP）[1]。銅綠假單胞菌（Pseudomonas aeruginosa，PA）是引起VAP的常見微生物之一[2]。目前多重耐藥銅綠假單胞菌（multidrug-resistantPseudomonas aeruginosa，MDR-PA）仍然是醫(yī)院獲得性感染高死亡率的主要原因[3]。早期VAP抗感染治療以經(jīng)驗(yàn)用藥為主，后期依據(jù)病原菌類型、藥敏結(jié)果調(diào)整用藥方案，控制感染進(jìn)展，改善預(yù)后。但對(duì)于行連續(xù)性腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy，CRRT）的患者，如何制定用藥方案成為臨床有效抗感染治療面臨的挑戰(zhàn)。本文通過報(bào)道臨床藥師參與1例行CRRT的MDR-PA VAP患者的抗感染治療過程，以期為此類患者的抗感染治療提供參考。

1 病例概況

患者，男性，76歲，體重60 kg，既往糖尿病病史10余年，QT間期延長(zhǎng)，因“心臟復(fù)蘇術(shù)后3 d”入院?；颊哂?020年6月19日無明顯誘因心臟驟停，經(jīng)當(dāng)?shù)蒯t(yī)院急診科治療后心跳恢復(fù)，患者伴有嚴(yán)重呼吸衰竭、腦組織缺氧，后收入當(dāng)?shù)蒯t(yī)院ICU行高級(jí)生命支持治療，期間予患者氣管切開持續(xù)有創(chuàng)呼吸機(jī)輔助呼吸，患者呈中度昏迷，時(shí)有左側(cè)肢體抽搐，需持續(xù)予去甲腎上腺素維持血壓，家屬要求進(jìn)一步救治，故于2020年6月21日入住我院綜合ICU，院外具體治療藥物方案不詳。

入院查體：T 36.7 ℃，P 103次·min-1，R 24次·min-1，BP 121/69 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），去甲腎上腺素持續(xù)維持中，SPO296%（有創(chuàng)呼吸機(jī)輔助通氣），中度昏迷，查體不配合，全身皮膚黏膜稍蒼白，雙肺呼吸音粗，可聞及中量濕性啰音，余無明顯異常。輔助檢查：WBC 12.51×109·L-1、N% 80.6%；CRP 255.72 mg·L-1；PCT 56.28 ng·mL-1；肌酐清除率60 mL·min-1；血?dú)夥治觯ńo氧濃度100%）：pH 7.07，PO289 mm Hg，PCO258 mm Hg，HCO3-15.1 mmol·L-1，SPO292%；胸部CT：雙肺感染。入院診斷：重癥肺炎、Ⅱ型呼吸衰竭、膿毒血癥、缺血缺氧性腦病、心源性猝死、多器官功能障礙綜合征、肺炎、氣管切開術(shù)后。

2 主要治療經(jīng)過

患者入院后取深部痰進(jìn)行病原微生物檢查，經(jīng)驗(yàn)性予萬古霉素（1 g，q 12 h，ivgtt）+哌拉西林鈉他唑巴坦鈉（4.5 g，q 8 h，ivgtt）抗感染、氨溴索（15 mg，bid， ivgtt）化痰、丙泊酚（15 mg·h-1）鎮(zhèn)靜等治療。2020年6月22日（入院第2天），痰液較前增多，行纖支鏡檢查，見主支氣管大量痰液，雙側(cè)各段支氣管可見淡綠色黏痰，予充分吸痰并送檢肺泡灌洗液。2020年6月23日（入院第3天），患者仍昏迷，痰液黏稠且較前無明顯減少。輔助檢查示：WBC 12.75×109·L-1、N% 84%；CRP 265.88 mg·L-1；PCT 52.28 ng·mL-1。痰培養(yǎng)結(jié)果回報(bào)示：PA，藥敏結(jié)果示：環(huán)丙沙星、阿米卡星敏感，余均耐藥（美羅培南MIC 8 mg·L-1），醫(yī)師未更換抗感染治療方案。2020年6月25日（入院第5天），床旁胸片提示雙肺較前病灶增多。輔助檢查示：WBC 18.03×109·L-1、N% 93%；CRP 290.88 mg·L-1；PCT 78.34 ng·mL-1；肌酐清除率10 mL·min-1。肺泡灌洗液培養(yǎng)檢出PA，藥敏結(jié)果同前，當(dāng)日行CRRT（連續(xù)靜脈-靜脈血液濾過，超濾液流速35 mL·kg-1·h-1），同時(shí)請(qǐng)臨床藥師會(huì)診。臨床藥師查看患者病情后建議停用當(dāng)前抗感染方案，調(diào)整為美羅培南（2 g，q 8 h，ivgtt，延長(zhǎng)滴注時(shí)間至3 h）+阿米卡星（首劑10 mg·kg-1，后7.5 mg·kg-1，q 24 h，ivgtt）抗感染，醫(yī)生采納建議。2020年6月28日（入院第8天），患者痰液量較前稍減少，無發(fā)熱、抽搐等不適，輔助檢查示：WBC 11.03×109·L-1、N% 81%；CRP 15.88 mg·L-1；PCT 2.41 ng·mL-1；肌酐清除率50 mL·min-1。2020年7月2日（入院第12天），患者生命體征平穩(wěn)，痰液量明顯減少，床旁胸片提示肺部病變較前好轉(zhuǎn)，輔助檢查示：WBC 7.03×109·L-1、N% 67%；CRP 8.88 mg·L-1；PCT 0.04 ng·mL-1；肌酐清除率70 mL·min-1，停止CRRT治療。臨床藥師再次會(huì)診并調(diào)整抗感染方案為美羅培南（1.0 g，q 8 h，ivgtt，輸注時(shí)間3 h）+阿米卡星（5 mg·kg-1，q 24 h，ivgtt），繼續(xù)治療10 d后患者病情平穩(wěn)，后轉(zhuǎn)至康復(fù)科行康復(fù)治療。

3 臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)

3.1 MDR-PA VAP抗感染治療藥物選擇

本例患者重癥VAP診斷明確，有PA的易感因素（氣管插管呼吸機(jī)輔助呼吸、長(zhǎng)期住ICU、免疫力低下、廣譜抗菌藥物用藥史）。入院初始經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療5 d后，患者感染指標(biāo)較入院時(shí)升高，且痰量明顯增加；痰培養(yǎng)、肺泡灌洗液培養(yǎng)先后檢出PA。故臨床藥師評(píng)估PA為患者呼吸道感染致病菌。藥敏試驗(yàn)結(jié)果提示只對(duì)阿米卡星、環(huán)丙沙星敏感，符合多重耐藥菌定義[2]。目前對(duì)于MDR-PA感染，多采用聯(lián)合治療，常用抗假單胞菌的β-內(nèi)酰胺類藥物包括：頭孢他啶、頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦、美羅培南、亞胺培南等[4]。研究[5]指出相比亞胺培南，美羅培南對(duì)PA抗菌活性較強(qiáng)。阿米卡星在氨基糖苷類抗生素中抗PA效果良好，且價(jià)格低廉，在MDR-PA治療中有重要地位。本例患者既往有糖尿病病史、QT間期延長(zhǎng)，不建議選用喹諾酮類藥物，故臨床藥師基于上述情況建議選用美羅培南聯(lián)合阿米卡星抗感染治療。

3.2 CRRT對(duì)抗菌藥物代謝的影響

CRRT可以清除機(jī)體內(nèi)多余水分、各種細(xì)胞因子、炎癥介質(zhì)及治療藥物，從而影響藥物代謝動(dòng)力學(xué)（pharmacokinetics，PK）和藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)（pharmacodynamics，PD）。文獻(xiàn)[6]將CRRT影響藥物清除的因素歸為三類：①機(jī)器因素：濾器使用時(shí)間越長(zhǎng)，藥物清除會(huì)減少；濾膜的孔徑越大、濾膜面積越大，清除增加。②藥物因素：分子量小、蛋白結(jié)合率低的藥物易被清除，反之則不容易被清除；超濾率越大，藥物清除率越高，與相對(duì)分子質(zhì)量大小關(guān)系較??；經(jīng)腎代謝的藥物，藥物清除率高，反之則清除率偏低。③患者因素：年齡、性別、體重、感染程度及肝腎功能障礙。本例患者選用美羅培南和阿米卡星抗感染治療，二者的蛋白結(jié)合率分別為2%和4%，分子量分別為437.51D和585.6D，且都經(jīng)腎臟代謝，行CRRT時(shí)易被清除，故二者均需調(diào)整劑量[7]。

3.3 給藥方案優(yōu)化

研究[8]指出，對(duì)于行CRRT的PA感染危重患者，抗菌藥物治療劑量制定主要依據(jù)抗菌藥物PK水平。美羅培南作為時(shí)間依賴性抗菌藥物，評(píng)估其PK/PD療效指標(biāo)為f%T ＞ 4 MIC達(dá)到40%[6]。有研究[9]通過蒙特卡羅模擬探討了CRRT患者美羅培南給藥方案在不同MIC值（2、4、8 mg·L-1）時(shí)的藥效達(dá)標(biāo)率，結(jié)果顯示，隨著CRRT治療劑量增加，美羅培南清除率增加，當(dāng)MIC為8 mg·L-1時(shí)，大部分治療方案（0.5 g，q 6 h；1 g，q 12 h；1 g，q 8 h；2 g，q 12 h）的f%T ＞ 4 MIC均不能達(dá)到40%以上，但是2 g，q 8 h的給藥方案的f%T ＞ 4 MIC在超濾液流速35 mL·kg-1·h-1時(shí)能達(dá)到53.8%。此外，行CRRT患者合并膿毒血癥時(shí)，抗菌藥物PK也會(huì)受到一定影響[10]。研究[9]指出，PA感染患者使用美羅培南，試驗(yàn)早期治療達(dá)標(biāo)率低于后期治療，與后期治療時(shí)美羅培南血藥濃度高于早期治療相關(guān)，故推薦對(duì)行CRRT的膿毒血癥患者，早期治療時(shí)應(yīng)予大劑量美羅培南。研究[6]建議對(duì)于重癥感染患者可采用2 g負(fù)荷劑量靜脈滴注，延長(zhǎng)滴注時(shí)間（3 ～ 4 h），故臨床藥師建議予美羅培南2 g，q 8 h，延長(zhǎng)滴注時(shí)間至3 h。

阿米卡星是濃度依賴性抗菌藥物，其抗菌活性依賴于Cmax/MIC，當(dāng)該比值≥8 ～ 10或AUC/MIC ＞ 75時(shí)，可達(dá)到最佳療效[6]。文獻(xiàn)[11]推薦在CRTT時(shí)，阿米卡星的劑量為7.5 mg·kg-1，q 24 h，但對(duì)于感染嚴(yán)重的CRRT患者，阿米卡星在體內(nèi)分布容積增加，導(dǎo)致Cmax下降，故應(yīng)適當(dāng)提高給藥劑量[12]。還有文獻(xiàn)[13]指出，對(duì)行連續(xù)靜脈-靜脈血液濾過的重癥感染患者，阿米卡星的劑量為15 mg·kg-1（首劑25 mg·kg-1），q 24 h，才能達(dá)到目標(biāo)。由于目前我院尚未開展血藥濃度監(jiān)測(cè)，臨床藥師綜合考慮患者病情、藥敏結(jié)果、不良反應(yīng)等因素，同時(shí)結(jié)合《國(guó)家抗微生物治療指南》（第2版），建議予阿米卡星7.5 mg·kg-1（首劑10 mg·kg-1），q 24 h抗感染治療。

綜上，PA是導(dǎo)致VAP常見的革蘭陰性桿菌之一，常為多重耐藥菌。重癥感染患者常因各種原因?qū)е录毙阅I功能損傷，CRRT為常見治療手段，對(duì)于行CRRT的重癥感染患者，其藥物PK過程更為復(fù)雜，臨床藥師需仔細(xì)評(píng)估患者病情嚴(yán)重程度，判斷致病菌，并根據(jù)實(shí)驗(yàn)室檢查、抗菌藥物特性、患者病情等為其制定個(gè)體化治療方案，以確?；颊哂盟幇踩行?。