英夫利昔單抗治療炎癥性腸病的研究進(jìn)展

謝小萌，何 瓊

(暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科，廣東 廣州 510610)

炎癥性腸病(inflammatory bowel disease，IBD)是一種慢性進(jìn)展性腸道疾病，病因和發(fā)病機(jī)制尚不明確。IBD主要包括克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎?？肆_恩病為非連續(xù)性肉芽腫性炎癥，呈節(jié)段性或跳躍式分布，病變主要位于回腸末端和鄰近結(jié)腸。潰瘍性結(jié)腸炎為局限于結(jié)腸黏膜層和黏膜下層的連續(xù)性炎癥，病變部位主要為直腸和乙狀結(jié)腸。IBD的治療藥物有5-氨基水楊酸、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑和生物制劑。英夫利昔單抗(infliximab，IFX)為首個(gè)正式批準(zhǔn)用于治療IBD的生物制劑，可以有效緩解臨床癥狀，促進(jìn)黏膜愈合。本文就IFX治療IBD的作用機(jī)制、臨床應(yīng)用、用藥劑量和不良反應(yīng)作一綜述，旨在為臨床治療IBD提供參考。

1 IBD的作用機(jī)制

IFX是抗腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)人鼠嵌合體免疫球蛋白G1 單克隆抗體，通過與跨膜性和可溶性TNF-α結(jié)合，阻礙其與受體結(jié)合，從而抑制其活性，達(dá)到抗炎效果，具體作用機(jī)制如下：(1)通過MAPK信號(hào)傳導(dǎo)通路介導(dǎo)，降低腸黏膜組織中MAdCAM-1的表達(dá)，抑制腸道T細(xì)胞聚集[1]。(2)與TNF-α結(jié)合形成免疫復(fù)合物，通過Fc依賴的方式抑制巨噬細(xì)胞分泌IL-12和IL-23[2]。(3)激活補(bǔ)體依賴的細(xì)胞溶解和抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用誘導(dǎo)靶細(xì)胞凋亡[3]。(4)調(diào)節(jié)腸黏膜組織內(nèi)T細(xì)胞促凋亡蛋白基因轉(zhuǎn)錄，改變細(xì)胞內(nèi)促凋亡蛋白和抗凋亡蛋白比例，誘導(dǎo)黏膜固有層內(nèi)T細(xì)胞和單核細(xì)胞凋亡[4-5]。(5)降低趨化因子和細(xì)胞黏附水平，減少腸黏膜組織內(nèi)白細(xì)胞浸潤(rùn)[6]，下調(diào)T細(xì)胞CD40L的表達(dá)和減少CD40的分泌，減少促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生[7]。(6)減少A 型血管表皮生長(zhǎng)因子產(chǎn)生，抑制腸黏膜血管生成[8]。(7)降低腸上皮通透性，恢復(fù)腸道屏障功能。(8)通過與FcγR有效結(jié)合，促進(jìn)巨噬細(xì)胞產(chǎn)生更多的IL-10，維持正常的腸道免疫耐受性[10]。(9)通過誘導(dǎo)白細(xì)胞凋亡，維持上皮細(xì)胞遷移和增殖，以及激活p44/p42 ERK通路上調(diào)鈣黏蛋白的表達(dá)，促進(jìn)腸道黏膜愈合[11]。

2 IFX的臨床應(yīng)用

2.1 克羅恩病 Targan等[12]將108例中重度克羅恩病患者隨機(jī)分為IFX組和安慰劑組治療4周后，超過半數(shù)IFX組患者獲得臨床應(yīng)答，1/3患者獲得臨床緩解，而對(duì)照組只有17%和4%患者獲得臨床反應(yīng)和臨床緩解。12周后IFX組和安慰劑組有41%和12%患者獲得臨床反應(yīng)，這證實(shí)了IFX可以有效誘導(dǎo)活動(dòng)性克羅恩病緩解。Hanauer等[13]將在第2周獲得臨床反應(yīng)的患者分為3組，第1組在第2、6周和每8周接受安慰劑治療，第2組則在相同時(shí)間點(diǎn)接受5 mg/kg IFX治療，而第3組將每8周的維持劑量改為10 mg/kg。第2、3組1年后的臨床應(yīng)答和臨床緩解率均顯著高于第1組，并且可以顯著減少或停止糖皮質(zhì)激素的使用，表明IFX可以維持IBD患者的長(zhǎng)期緩解。此外，Eshuis等[14]研究顯示，克羅恩病患者治療5年后的緩解率仍高達(dá)55.7%。Present等[15]研究顯示，IFX可以比對(duì)照組多1倍地減少或閉合瘺管，證實(shí)IFX對(duì)瘺管型克羅恩病的有效性。Sands等[16]將獲得應(yīng)答的195例克羅恩病瘺管患者隨機(jī)分為IFX組和安慰劑組，1年后的臨床應(yīng)答率為58%和38%，維持應(yīng)答的時(shí)間為40周以上和14周。此外，IFX組和安慰劑組分別有36%和19%患者可以觀察到瘺管完全消失，表明了IFX治療瘺管型克羅恩病的長(zhǎng)期有效性。多數(shù)克羅恩病患者可出現(xiàn)腸狹窄和穿孔等并發(fā)癥，需要手術(shù)治療，但手術(shù)不能治愈克羅恩病，大多數(shù)患者在術(shù)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)，而IFX可以有效預(yù)防克羅恩病術(shù)后復(fù)發(fā)，Regueiro等[17]將24例進(jìn)行腸切除術(shù)的克羅恩病患者隨機(jī)分為IFX組和安慰劑組，1年后兩組的內(nèi)鏡復(fù)發(fā)率和組織學(xué)復(fù)發(fā)率分別為9.1%、84.6%和27.3%、84.6%。

2.2 潰瘍性結(jié)腸炎 ACT1和ACT2研究顯示了IFX治療中重度潰瘍性結(jié)腸炎的有效性[18]，364例患者分為3組，在第0、2、6周和每8周分別隨機(jī)接受安慰劑、5 mg/kg IFX和10 mg/kg IFX治療，最終在ACT1研究中，第54周3組的臨床應(yīng)答率分別為19.8%、45.5%和44.3%，臨床緩解率分別為16.5%、34.7%和34.4%。在ACT2研究中，第30周3組的臨床應(yīng)答率分別為26.0%、47.1%和60.0%，臨床緩解率分別為10.6%、25.6%和35.8%。IFX還是急性重癥潰瘍性結(jié)腸炎(acute severe ulcerative colitis，ASUC)患者的有效挽救藥物。一項(xiàng)韓國(guó)的研究表明，IFX治療ASUC的3個(gè)月累積再住院率和結(jié)腸切除率為20.4%和6.1%，隨訪69個(gè)月后為39.6%和18.8%[19]。一項(xiàng)瑞士和英國(guó)的隨機(jī)對(duì)照研究表明，IFX治療ASUC的有效性可長(zhǎng)達(dá) 3年[20]。

3 IFX的用藥劑量

IFX的標(biāo)準(zhǔn)劑量用法是在第0、2、6周使用5 mg/kg誘導(dǎo)，此后每8周進(jìn)行維持治療。這是因?yàn)? mg/kg和10 mg/kg劑量維持治療可以獲得相同的臨床應(yīng)答率和臨床緩解率，并同樣可減少糖皮質(zhì)激素的使用。3次誘導(dǎo)方案比單次誘導(dǎo)方案更能降低早期和長(zhǎng)期的手術(shù)率[21]，但接受高劑量的患者沒有顯著降低手術(shù)率[22]。嚴(yán)重的IBD患者腸道炎癥更加明顯，血便次數(shù)更多，導(dǎo)致IFX經(jīng)腸道丟失得更多，血藥濃度較低；為維持IFX的有效濃度需提高IFX的劑量，即增加給藥劑量或縮短用藥間隔時(shí)間。Gibson等[23]研究認(rèn)為縮短IFX的給藥間隔，即在24 d內(nèi)完成3次誘導(dǎo)給藥可以降低早期結(jié)腸切除率，但1年內(nèi)沒有明顯獲益。此外，初次誘導(dǎo)劑量為10 mg/kg IFX的潰瘍性結(jié)腸炎患者可以降低80%感染相關(guān)并發(fā)癥[24]，因此建議嚴(yán)重IBD患者第1次使用IFX的誘導(dǎo)劑量為10 mg/kg。

4 IFX的不良反應(yīng)

4.1 輸液反應(yīng) 急性輸液反應(yīng)通常發(fā)生在輸液過程中或輸液后24 h內(nèi)，表現(xiàn)為惡心、瘙癢、頭痛和發(fā)熱等癥狀，通常在減慢輸液速度或服用抗組胺藥物后消失。但仍有少數(shù)患者出現(xiàn)急性嚴(yán)重輸液反應(yīng)，表現(xiàn)為低血壓、支氣管痙攣和喉水腫等過敏樣反應(yīng)。遲發(fā)型輸液反應(yīng)可發(fā)生在輸液后2周內(nèi)，機(jī)制為Ⅲ型超敏反應(yīng)，表現(xiàn)為皮疹、肌痛、關(guān)節(jié)痛、頭痛和發(fā)熱等。

4.2 感染 TNF-α是一種多效細(xì)胞因子，參與正常的炎癥反應(yīng)和免疫反應(yīng)。IFX抑制了TNF-α的產(chǎn)生，從而增加了機(jī)會(huì)性感染的發(fā)生，但與糖皮質(zhì)激素及其他免疫抑制劑相比不存在顯著差異，兩者同時(shí)使用可增加機(jī)會(huì)性感染的風(fēng)險(xiǎn)。薈萃分析顯示約0.9%使用抗TNF-α藥物治療的IBD患者存在機(jī)會(huì)性感染，50歲以上患者的風(fēng)險(xiǎn)可增加3倍，并且年齡越大，風(fēng)險(xiǎn)越高[25]。TREAT研究表明IFX為嚴(yán)重感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與疾病嚴(yán)重程度及聯(lián)合使用鎮(zhèn)痛藥或糖皮質(zhì)激素有關(guān)，但不增加死亡風(fēng)險(xiǎn)[26]，而ENCORE研究認(rèn)為IFX雖然增加了感染的風(fēng)險(xiǎn)，但減少了死亡風(fēng)險(xiǎn)[27]。

IFX最常見的機(jī)會(huì)性感染為結(jié)核感染，主要通過破壞人體肉芽腫完整性，重新激活潛伏性結(jié)核桿菌感染，從而導(dǎo)致結(jié)核病。其他機(jī)會(huì)感染包括艱難梭菌、李斯特菌、沙門菌、軍團(tuán)菌、腦膜炎球菌等，可造成腦膜炎等致命疾病。真菌感染包括組織胞漿菌、球孢子菌、念珠菌、曲霉菌和隱球菌等，可能與阻斷黏附分子的產(chǎn)生、趨化性失活、肉芽腫形成能力降低、單核細(xì)胞殺真菌活性減弱以及急性期反應(yīng)的誘導(dǎo)有關(guān)。

IFX可刺激乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)特異性細(xì)胞毒性T細(xì)胞分泌IFN-γ以誘導(dǎo)HBV感染的肝細(xì)胞凋亡，出現(xiàn)病毒再激活，可導(dǎo)致暴發(fā)性肝炎。IFX可以增加丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)患者的IBD疾病活動(dòng)指數(shù)，但I(xiàn)FX沒有增加HCV的感染風(fēng)險(xiǎn)。IBD患者發(fā)生帶狀皰疹病毒感染的風(fēng)險(xiǎn)增加1.2～1.8倍，但I(xiàn)FX不增加帶狀皰疹病毒的再激活風(fēng)險(xiǎn)[28]。薈萃分析表明糖皮質(zhì)激素和硫唑嘌呤可增加巨細(xì)胞病毒激活的風(fēng)險(xiǎn)，但I(xiàn)FX不會(huì)增加巨細(xì)胞病毒激活的風(fēng)險(xiǎn)[29]。接受IFX治療的IBD患者會(huì)增加人乳頭狀瘤病毒的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致宮頸癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加[30]。Ungaro等[31]分析了來(lái)自47個(gè)國(guó)家的1439例感染新冠病毒的IBD患者，結(jié)果表明IFX和巰嘌呤或5-氨基水楊酸聯(lián)合治療可增加新冠病毒感染的風(fēng)險(xiǎn)，但I(xiàn)FX與新冠病毒感染無(wú)關(guān)。預(yù)防新冠肺炎的有效措施是接種新冠疫苗，但I(xiàn)FX可以削弱IBD患者接種疫苗的免疫保護(hù)效應(yīng)和感染后的保護(hù)性抗體作用，因此國(guó)際上推薦在用藥當(dāng)天或間歇期接種疫苗，以保證疫苗的安全性和有效性。

4.3 惡性腫瘤 幾項(xiàng)大型回顧性研究表明，使用抗TNF-α藥物患者的淋巴瘤、黑色素瘤和非黑色素瘤皮膚癌(non-melanoma skin cancer，NMSC)的風(fēng)險(xiǎn)增加。但一項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn)，抗TNF-α藥物與IBD患者惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)的增加無(wú)關(guān)[32]；一項(xiàng)納入5766例兒童IBD患者隨訪9年的前瞻性研究也表明，IFX不增加惡性腫瘤和噬血性淋巴組織增生癥的風(fēng)險(xiǎn)[33]。有研究認(rèn)為接受IFX治療的IBD患者吸煙比例較高，導(dǎo)致呼吸系統(tǒng)不良事件或肺部惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)增加；但對(duì)于有癌癥病史的IBD患者，多中心回顧性研究表明IFX不會(huì)增加新發(fā)或復(fù)發(fā)癌癥的風(fēng)險(xiǎn)[35]。因此，目前IFX與惡性腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)間的關(guān)系尚無(wú)定論。

4.4 心力衰竭 兩項(xiàng)多中心臨床試驗(yàn)均表明IFX對(duì)充血性心力衰竭無(wú)效[36-37]，甚至?xí)黾有牧λソ邜夯退劳龅娘L(fēng)險(xiǎn)，潛在機(jī)制是IFX與已經(jīng)受損的心肌細(xì)胞膜上的tmTNF結(jié)合，導(dǎo)致補(bǔ)體結(jié)合和誘導(dǎo)T細(xì)胞死亡。

4.5 代謝和血液系統(tǒng)不良反應(yīng) IFX可引起肝酶升高，可能與自身免疫性肝炎有關(guān)，多為自限性。IFX可使1/3患者出現(xiàn)無(wú)癥狀性高肌酸激酶血癥，可能與抗TNF-α藥物對(duì)炎癥和代謝通路產(chǎn)生作用，從而引起一系列反應(yīng)并導(dǎo)致鈣離子快速流入肌細(xì)胞有關(guān)。血液系統(tǒng)可出現(xiàn)白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、血小板和全血細(xì)胞減少等，可能與T細(xì)胞大顆粒淋巴細(xì)胞或抗粒細(xì)胞抗體有關(guān)，或是與硫唑嘌呤或巰嘌呤聯(lián)合治療的免疫抑制作用有關(guān)。

4.6 免疫相關(guān)并發(fā)癥 包括免疫原性、銀屑病、狼瘡樣病變和脫髓鞘反應(yīng)。IFX通過與TNF-α形成的蛋白復(fù)合物，激活局部腸道固有免疫反應(yīng)，從而產(chǎn)生腸道抗藥抗體。該抗體可導(dǎo)致藥物被清除，增加輸液反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，影響臨床療效。IFX可誘發(fā)銀屑病，克羅恩病患者更常見，多見于女性。狼瘡樣病變較少見，可分為皮膚型和完全型，可能與IFX誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，釋放DNA和狼瘡自身抗原，增加感染風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致B細(xì)胞活性增加以及誘導(dǎo)輔助性T細(xì)胞免疫反應(yīng)有關(guān)。IFX可增加神經(jīng)系統(tǒng)炎癥性脫髓鞘反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致多發(fā)性硬化患者病情惡化，在停藥后可消失，推測(cè)是因?yàn)镮FX擾亂了TNF-α的免疫調(diào)節(jié)功能，導(dǎo)致自身反應(yīng)性T細(xì)胞的增殖，增強(qiáng)髓鞘特異性T細(xì)胞應(yīng)答，從而加速自身免疫組織破壞。

4.7 妊娠相關(guān)并發(fā)癥 一項(xiàng)大型克羅恩病患者研究顯示，孕期使用IFX不會(huì)增加妊娠或新生兒并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)[38]。而一項(xiàng)法國(guó)大型回顧性研究則表明，IBD患者在孕期使用IFX會(huì)增加并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，但一直使用IFX的IBD患者在孕24周后繼續(xù)使用IFX不會(huì)增加并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，停用后則增加復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[39]，因此不建議孕晚期停用IFX。早期研究表明IFX會(huì)降低IBD患者精子活力，減少正常卵圓形精子數(shù)量，但Puchner等[40]認(rèn)為IFX不影響生育力；Grosen等[41]則認(rèn)為IFX不會(huì)影響精子DNA的完整性，甚至可能通過抑制炎癥而提高精子的質(zhì)量。

5 小結(jié)與展望

IFX作為首個(gè)正式批準(zhǔn)用于治療IBD的生物制劑，臨床應(yīng)用廣泛，可以有效緩解IBD癥狀，促進(jìn)黏膜愈合，安全性較好，但I(xiàn)FX的不良反應(yīng)也不可忽視。目前不斷有新型生物制劑出現(xiàn)，治療IBD時(shí)應(yīng)基于有效性和安全性，結(jié)合患者實(shí)際情況綜合考慮，選擇更適合IBD患者的生物制劑，從而以最小代價(jià)為患者帶來(lái)最大獲益。