非選擇性β受體阻滯劑治療肝硬化門靜脈高壓的最新進展

魏長利，羅 斌，陳 蕾，陳建勇

(江西省人民醫(yī)院消化內科，南昌 330006)

門靜脈連接著胃、腸、脾臟血管，供應肝臟70%的血液，門靜脈內壓力升高稱為門靜脈高壓，因肝竇循環(huán)受損導致肝內血管阻力增加[1]，常見于慢性肝病、肝硬化等，臨床可出現多種并發(fā)癥如腹水、脾功能亢進、食管胃底靜脈曲張破裂出血(esophagogastric variceal bleeding,EVB)等，并發(fā)休克、肝性腦病[2]，其危險性大、病死率高，是患者生存的威脅且?guī)砭薮蟮慕洕摀Ｓ醒芯縖3]表明，降低門靜脈壓力可有效改善預后，降低出血風險。非選擇性β受體阻滯劑(non-selective beta-blockers，NSBBs)可通過激活神經-體液系統(tǒng)改善血流動力學應答，降低門靜脈壓力[4]。目前臨床用NSBBs預防靜脈曲張破裂的初次及再出血方面已有一定的成效；隨著對NSBBs研究的深入，發(fā)現其有利有弊，并非適用于所有患者，甚至使用建議模糊不清，現將NSBBs治療肝硬化門靜脈高壓(cirrhotic portal fibrosis，CPF)的最新進展綜述如下。

1 CPF的形成機制

肝硬化是由各種原因引起的進行性、彌漫性的慢性肝病的進展疾病，病理下可見肝細胞出現廣泛變性及壞死，肝臟纖維組織彌漫性增生形成假小葉和再生結節(jié)，從而破壞正常肝小葉及血管結構[5]。肝硬化時，肝竇內膠原沉積，肝臟纖維化，導致形成結節(jié)，壓迫肝臟微血管，使肝臟血管扭曲，解剖結構改變，肝臟僵硬，竇狀動脈毛細血管化和微血管閉塞，微血栓形成，使肝臟微循環(huán)重塑[6]。另一方面，肌成纖維細胞和活化的肝星狀細胞在肝竇細胞周圍收縮活躍，導致細胞產物增多，使肝血管張力增加[7]。該疾病早期多無明顯癥狀，后期可出現門靜脈高壓，常并發(fā)EVB、失血性休克、肝性腦病等，嚴重危及患者生命[8]。

多數學者主要通過“前向血流學說”和“后向血流學說”理論[9]解釋門靜脈高壓癥的產生機制。“前向血流學說”認為全身擴血管物質在肝硬化門脈高壓作用下會代償性增加，使機體出現高動力循環(huán)，從而使肝內動力循環(huán)阻力增加，這機制被認為是加重和維持門脈高壓的因素?！昂笙蜓鲗W說”認為肝內阻力增加會使經門靜脈回流入肝的血流受阻，那么將出現門靜脈壓力增高，這一學說被認為是肝硬化門脈高壓的開啟因素。在以上機制的基礎上，研究可以同時減少門靜脈血流和降低肝內阻力的藥物很有需要，以期待能降低門靜脈壓力。

目前評估門靜脈壓力變化的金標準仍是肝靜脈壓力梯度(hepatic venous pressure gradient，HVPG)，HVPG≥5 mmHg(正常3～5 mmHg,1 mmHg=0.133 kPa)認為存在門靜脈高壓，HVPG≥12 mmHg是發(fā)生EVB的高危因素，HVPG≥16 mmHg提示會提高門靜脈高壓癥死亡風險，HVPG≥20 mmHg提示EVB患者的止血成功率降低且病死率升高[10]。門靜脈高壓的并發(fā)癥及預后與HVPG息息相關，因此尋找有效降低HVPG的藥物具有重要意義。

2 NSBBs的作用機制

LEBREC等[11]首先將普萘洛爾應用于臨床，證明NSBBs可用于降低門靜脈壓力，至今NSBBs用于治療門脈高壓已有40多年，效果已被臨床肯定，目前仍是治療門靜脈高壓的重要藥物之一。NSBBs降低門靜脈壓力作用主要通過減少心輸出量、收縮內臟血管、降低肝內血管阻力，從而減小初次出血和再次出血的風險[12]，NSBBs還能減少腹腔積液產生[13]，抑制炎癥反應，糾正腸道菌群移位，減少自發(fā)性細菌性腹膜炎發(fā)生率[14]。

常用的NSBBs有卡維地洛、普萘洛爾、納多洛爾、噻嗎洛爾等，卡維地洛作為最新一代的NSBBs，兼?zhèn)洇率荏w阻滯劑及α受體阻滯劑的作用[15]。一方面能夠發(fā)揮β受體阻滯劑的作用，主要通過抑制腎臟分泌腎素，來阻斷腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，從而使內臟血管進行收縮；同時還能抑制心臟β1受體，使心率減慢、心輸出量減少，以達到減少門靜脈和肝動脈血流量的作用，使門脈壓力降低；另一方面能夠發(fā)揮α受體阻滯劑的作用，通過抑制細胞突觸后膜上的α1受體，使機體全身血管擴張，從而幫助降低外周血管阻力，以改善肝臟微循環(huán)情況，通過降低肝臟血管阻力而達到緩解門脈高壓[16-17]。有研究[18]顯示，不同種類的NSBBs對CPF的治療效果也不同，特別是在降低門靜脈壓力方面?？ňS地洛可有效降低HVPG,且效果明顯優(yōu)于普萘洛爾[3]。

3 NSBBs在CPF患者中的應用

按《肝硬化門靜脈高壓癥食管、胃底靜脈曲張破裂出血診治專家共識(2019版)》[19]中門靜脈高壓癥危險程度分級標準，將其分為：輕度門靜脈高壓代償期患者(一級患者)，臨床意義上的門靜脈高壓(clinically significant portal hypertension，CSPH)但無靜脈曲張的肝硬化代償期患者(二級患者)，靜脈曲張的代償期肝硬化患者(三級患者)，EVB患者(四級患者)，預防再次EVB的患者(五級、六級患者)。

3.1 一級患者的治療

該期為病變早期，病理下表現以肝纖維化為主，病變且具有一定可逆性[20]，以治療病因為主，故不建議使用NSBBs。對于小或無靜脈曲張的肝硬化患者使用安慰劑與使用NSBBs治療，對預防EVB及失代償進展無明顯差異，但使用NSBBs會明顯增加不良反應[21]。俄羅斯學者GROSZMANN等[22]進行了一項多中心、隨機、安慰劑對照研究，結果表明：靜脈曲張出現或出血的發(fā)生率實驗組和安慰劑組相比差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；2組患者出現肝硬化失代償表現、需要進行肝移植以及病死率的差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；實驗組發(fā)生不良事件的概率較安慰劑組升高(P<0.05)；提示使用NSBBs較不用NSBBs者并未表現出益處，反而會增加患者的不良反應。

3.2 二級患者的治療

該期患者病理下可見纖維隔膜增厚及再生結節(jié)和假小葉形成，已進入肝硬化階段[23]。根據門靜脈高壓產生的機制，使用具有降低肝內血管阻力或減少門靜脈回流量作用的藥物理論上應該有效。VILLANUEVA等[24]通過對273名患者研究觀察發(fā)現，對于無靜脈曲張的亞臨床CSPH患者，使用普萘洛爾降低HVPG效果不如有靜脈曲張的患者明顯，提示NSBBs對門靜脈壓力的影響非常小的情況下，使用NSBBs無明顯獲益，治療效果與對照組相當。還有研究[25]指出，對于無靜脈曲張或其他并發(fā)癥的門靜脈高壓患者，使用普萘洛爾與未使用組相比，失代償期進展和預防出血效果不明顯，但隨著普萘洛爾劑量的累計可降低肝細胞肝癌的風險。

3.3 三級患者的治療

輕度靜脈曲張代償期肝硬化患者已有曲張靜脈形成，其主要治療目的為預防靜脈曲張進展及出血。一項Meta分析[26]顯示,對于小靜脈曲張患者使用NSBBs在發(fā)展成大曲張靜脈、出血率、病死率方面均與對照組無統(tǒng)計學差異(P>0.05)，但實驗組不良反應發(fā)生率比對照組明顯增高(P<0.05)，故不推薦NSBBs用于小靜脈曲張患者。另一項安慰劑隨機對照實驗研究[27]對140名患者(實驗組和對照組各70名)進行了24個月的長期隨訪，發(fā)現NSBBs能延緩小靜脈曲張向大靜脈曲張進展。YEH等[25]對無靜脈曲張和輕度靜脈曲張的肝硬化患者進行分組，均使用普萘洛爾治療，觀察發(fā)現2組均可降低HVPG，但小靜脈曲張組降低更明顯，在向失代償進展方面2組差異不明顯(P>0.05)。綜上，對此類患者，目前臨床研究對是否使用NSBBs的結論不一，相關指南也未給出明確意見，還需要更多大樣本、長期、雙盲、對照臨床實驗數據來進行驗證。

中、重度靜脈曲張代償期肝硬化患者的靜脈曲張明顯，起治療主要預防失代償和出血，以降低門靜脈壓力治療為主，相關指南及專家共識也推薦應用NSBBs預防出血治療。MCDOWELL等[28]對152名中重度靜脈曲張患者進行了6年隨訪，卡維地洛組予卡維地洛治療，EVL組予內鏡下曲張靜脈套扎術(endoscopic variceal ligation，EVL)治療，發(fā)現卡維地洛組患者的出血率、病死率明顯降低，且生存時間明顯延長(P<0.05)，EVL組出血率高，生存時間不如卡維地洛組長(P<0.05)，且EVL組患者較多出現后期并發(fā)癥如狹窄、潰瘍等(P<0.05)，提示NSBBs比EVL對此類患者更有效。另有研究者[29]將卡維地洛與EVL治療進行比較，顯示卡維地洛組的有效性、安全性、依從性、便捷性均優(yōu)于EVL組(P<0.05)，故更推薦用NSBBs治療。SHAH等[30]一項隨機對照實驗研究顯示：NSBBs聯(lián)合EVL(聯(lián)合組)與單獨使用EVL(EVL組)治療效果相比，2組效果相似，但聯(lián)合組出現更多不良反應，故對此類患者不推薦聯(lián)合治療。

3.4 四級患者的治療

因NSBBs可使內臟血管收縮，心臟射血減少，產生低血壓，相應降低門靜脈和肝動脈血流量，導致肝內血流減少、肝細胞耗氧增加，加重肝細胞缺氧，進而導致血氨增高，可誘發(fā)肝性腦病。故四級患者禁用NSBBs。

3.5 五級、六級患者的治療

對于初次EVB后成功止血的患者，其再出血率高、死亡風險大，且再次出血后止血成功率低[31]，因此，做好二級預防對此類患者至關重要。對于此階段患者，目前國內外意見不一，但對NSBBs的態(tài)度多為慎用。

KRAG等[32]首次提出NSBBs治療CPF時間窗的概念，即適合使用NSBBs的時間段，在肝硬化早期交感神經系統(tǒng)活動接近正常時，NSBBs在這一階段只會產生輕微的影響，所以并不會體現出很明顯的益處。然而，在肝硬化晚期時，交感系統(tǒng)高度活躍時可以凸顯NSBBs降低心肌收縮力和動脈壓的作用，但如果出現惡性腹腔積液、肝腎綜合征等并發(fā)癥時，可能導致組織灌流不足而增加患者病死率[33]。針對時間窗界限的研究目前還未得出確切的結論。

HVPG作為評估門靜脈壓力病情及預后的可靠指標，在臨床上具有十分重要的作用[34]。SINAGRA等[35]定義HVPG下降>20%基線值或下降至≤12 mmHg為血液動力學應答，對肝硬化失代償期患者使用不同NSBBs治療，觀察患者血液動力學應答情況，結果顯示卡維地絡組可明顯降低HVPG，且降低門靜脈壓力效果明顯優(yōu)于普萘洛爾組(P<0.05)。有學者[36]通過比較HVPG下降值分析NSBBs治療效果，結果顯示NSBBs對預防首次出血和再出血非常有效，可明顯降低HVPG,并且NSBBs中卡維地洛的治療效果相較于其他同類藥物(如普萘洛爾)更有優(yōu)勢，可使HVPG下降超過20%。

肝硬化合并腹水患者是否使用NSBBs的存在較大爭議。有研究[37-38]顯示,使用NSBBs治療難治性腹水可降低失代償期肝硬化患者病死率，延長生存時間，但對預防再次出血效果不清楚。也有研究[39-40]發(fā)現，NSBBs可加重心功能不全、肝腎綜合征、腹水，誘發(fā)肝性腦病，特別是肝移植后及肝硬化頑固性腹水患者，而且對于Child-pugh C級患者甚至可增加病死率或使死亡時間提前，同時不同劑量是否會改變結局，也需要臨床試驗驗證。

綜上，對于此階段的患者，NSBBs適用于Child-Pugh A/B級預防再出血的患者，對于Child-pugh C級患者不推薦使用或慎用，特別是有惡性腹水患者，可出現嚴重不良反應。但研究樣本較小，效果尚存在爭議，還需要更多臨床證據來證實。

4 結語與展望

CPF是消化內科常見疾病，因其是一種個體化疾病，患者個體癥狀不同，危險程度分級不同，用藥情況及藥效也不盡相同，故臨床醫(yī)生要加強個體化認識及處理，采用個體化治療方案進行治療。

NSBBs在降低門脈壓力及預防出血的效果被認可，是治療門靜脈高壓的重要藥物之一，但危險程度不同患者不但使用效果不同，其適用情況也不相同。一級及二級患者目前不推薦使用；三級患者根據Child-pugh分級評估，Child-pugh A/B級建議使用，且效果肯定，Child-pugh C級是否使用尚有爭議；四級患者禁用；五、六級患者也依據Child-pugh分級來定。但NSBBs具體何時開始使用、使用劑量如何調整、何時可以停藥等均值得深究，也需要更多數據來佐證。

NSBBs可能有利于早期食管、胃底靜脈曲張和肝硬化失代償期的中間階段，即所謂的窗口期。但這個時間窗的界限具體的量化指標，NSBBs用于窗口期應何時啟動、何時關閉、治療劑量調整以及在非時間窗內用藥后出現的不良反應均不清楚，還需要大量多中心、大樣本、長期、雙盲、隨機對照實驗的臨床數據或相關研究，來明確窗口期的具體界限及如何合理、精確使用NSBBs。