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    食管癌治療相關(guān)并發(fā)癥的中醫(yī)藥對(duì)策

    2022-02-10 04:09:55盛漫曦賈瑞諾張軍千馬純政郭軍輝陳玉龍李寒冰郭志忠周世繁高社干鄭玉玲張廣平
    食管疾病 2022年4期
    關(guān)鍵詞:放化療骨髓食管癌

    盛漫曦,賈瑞諾,張軍千,馬純政,郭軍輝 ,陳玉龍,李寒冰,郭志忠,周世繁,張 娟,高社干,鄭玉玲,張廣平

    食管癌在世界各個(gè)國(guó)家或地區(qū)均較為常見(jiàn),根據(jù)2020年的數(shù)據(jù),食管癌在世界范圍內(nèi)的流行程度位列第八,死亡率位列第六。食管癌在中國(guó)的發(fā)病率較高, WHO的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示,2020年中國(guó)食管癌新增患者32.4萬(wàn)人,死亡患者30.1萬(wàn)人,分別占全球食管癌發(fā)病與死亡的53.70%和55.35%[1]。近些年來(lái),各個(gè)國(guó)家在食管癌的診斷及治療方面雖然取得了很大的進(jìn)步,但是,食管癌年齡標(biāo)化5 a生存率僅10.0%~30.0%[2]。患者生存率與各種治療措施導(dǎo)致的機(jī)體損害和并發(fā)癥存在密不可分的聯(lián)系[3]。

    食管因其特殊的生理部位,在食管癌手術(shù)過(guò)程中容易造成較大的創(chuàng)口,往往也會(huì)引起更多的術(shù)后并發(fā)癥,這使得食管癌手術(shù)的療效也顯著受限[4]。而在放療階段,由于放療涉及到的消化道、肺葉和造血系統(tǒng)均處于射線覆蓋范圍內(nèi),較易導(dǎo)致相應(yīng)部位出現(xiàn)病變,輕者影響患者生活質(zhì)量,重者可終止治療甚至危及生命?;熕幬镌谝种颇[瘤的生長(zhǎng)、殺死腫瘤細(xì)胞的同時(shí),也殺傷正常細(xì)胞,影響人體的某些正常生理功能,產(chǎn)生相對(duì)應(yīng)的各種毒副作用[3],輕則需減少劑量,重則停藥,從而影響療效[5]。

    因此,在診療過(guò)程中,避免食管癌手術(shù)及放化療引發(fā)過(guò)多的并發(fā)癥,減少對(duì)人體的損害,能夠在增加患者的生存期及生活質(zhì)量上起到關(guān)鍵作用[6]。在我國(guó),中醫(yī)藥在食管癌的防治領(lǐng)域,歷史悠久,有深厚的理論及臨床經(jīng)驗(yàn)的積淀?,F(xiàn)代醫(yī)家更是在前人的基礎(chǔ)上,結(jié)合當(dāng)今食管癌診療過(guò)程中的實(shí)際需求,積極發(fā)掘與探索,為食管癌手術(shù)及放化療相關(guān)并發(fā)癥的治療,提供了有效的中醫(yī)藥策略。

    1 食管癌術(shù)后并發(fā)癥的治療

    1.1 術(shù)后吻合口并發(fā)癥

    食管吻合口瘺即術(shù)后切口難以恢復(fù)或?qū)硬涣?,屬于一類預(yù)后不佳的術(shù)后并發(fā)癥。這種并發(fā)癥會(huì)嚴(yán)重降低手術(shù)療效,同時(shí)是增加手術(shù)致死率的關(guān)鍵因素[4]。鄭玉玲等[7]用補(bǔ)瘺散對(duì)4例食管癌術(shù)后穿孔病例進(jìn)行治療,有效率達(dá)100%。成分有生黃芪30 g、白芨30 g、烏賊骨30 g、橡皮15 g、煅珍珠9 g、枯礬10 g、麝香2 g、馬勃30 g。共同研磨成細(xì)末,塑封保存。服用時(shí)稱取藕粉15 g,用20 mL左右的水稀釋后文火加熱至糊,稱取補(bǔ)瘺散5 g與前者充分混勻,冷卻后慢慢服用,每日3次,服藥后1 h內(nèi)禁水。

    王晞星[8]用補(bǔ)中益氣湯對(duì)1例食管吻合口瘺患者進(jìn)行治療。成分有黃芪30 g、半夏10 g、陳皮10 g、阿膠6 g、蒲公英30 g、金銀花30 g、貓爪草30 g、浙貝30 g、八月札30 g、連翹10 g、砂仁6 g、炙甘草6 g等40劑,水煎鼻飼送服,每日1次。臨床結(jié)果證實(shí),患者進(jìn)行一個(gè)療程的治療后癥狀有所好轉(zhuǎn),胸腔引流液為淺黃色,降低至每日30 mL,胸痛表現(xiàn)相對(duì)緩解,不再發(fā)熱,造影表現(xiàn)為瘺口恢復(fù)佳。

    吻合口潰瘍屬于另一種食管癌術(shù)后易發(fā)生的病狀,發(fā)生率接近10%[9]。臨床主要表現(xiàn)為疼痛,有和消化道潰瘍類似的臨床表現(xiàn),嚴(yán)重時(shí)會(huì)發(fā)生出血或穿孔等[10]。張宏偉用四逆散、半夏瀉心湯聯(lián)用西藥治療胃—食管癌術(shù)后吻合口潰瘍126例,結(jié)果表明,本方案可以顯著提高吻合口血液流速,使吻合口生長(zhǎng)速率增加,也能在一定程度上避免原發(fā)病復(fù)發(fā)[41]。

    1.2 術(shù)后胃腸道功能紊亂

    食管癌術(shù)中往往會(huì)對(duì)雙側(cè)迷走神經(jīng)造成損害,同時(shí)胃的位置也會(huì)提高,由于體內(nèi)生理結(jié)構(gòu)發(fā)生了一定變化,患者的機(jī)體功能也會(huì)發(fā)生改變。食管癌術(shù)后經(jīng)常會(huì)出現(xiàn)胃腸功能失常。臨床上具體可以表現(xiàn)為腹瀉、腹脹、反酸等,影響患者的術(shù)后恢復(fù)和日常生活[11]。

    金長(zhǎng)娟[12]建議自脾肝腎三臟論治,以健脾補(bǔ)腎、調(diào)肝、滲濕、固澀為大法,佐以滲濕活血等法,辨治食管癌術(shù)后腹瀉,有明顯療效。

    劉驚濤等[13]用中醫(yī)外治法緩解31例患者的胃腸功能失常:①中藥穴位貼敷:將中藥丁香、肉桂等制成粉狀后與黃酒混勻制成糊劑,將糊劑涂抹神闕穴,再用紗布包好。每日1次,持續(xù)5~8 h,通過(guò)外敷方式實(shí)現(xiàn)調(diào)暢氣機(jī)作用。②中藥足浴:成分為白術(shù)40 g、玄參20 g、決明子40 g。③藥?kù)俜ǎ喝≈兴幦R菔子1 kg,加熱到 65 ℃左右,用布袋包住,脫下患者衣物,把布袋貼近中脘,按順時(shí)針?lè)较蛐D(zhuǎn),讓腹部皮膚經(jīng)熱量傳遞發(fā)紅即可。應(yīng)用此方法能夠顯著提高術(shù)后腸蠕動(dòng)的恢復(fù)效率,降低腹脹等臨床癥狀的發(fā)生概率,減輕患者的胃腸紊亂。

    熊亞琴等[14]用穴位按摩加香腹膏(香腹膏:木香等磨粉備用;姜汁:取新鮮姜,清洗干凈,加水20%并用文火煮1 h。取5 g吳茱萸粉加入8 mL姜汁中,調(diào)制,搓成柱狀。)敷貼治療術(shù)后消化系統(tǒng)紊亂病人30例,療效滿意。

    韓辰燕等[15]用藿香正氣丸合并艾灸療法治療食管癌術(shù)后腹瀉45例患者,兩種方法進(jìn)行同步治療能夠有效加速術(shù)后功能性腹瀉患者的恢復(fù)。

    1.3 術(shù)后肺部并發(fā)癥

    食管癌術(shù)中過(guò)程長(zhǎng)、創(chuàng)口大、在進(jìn)行手術(shù)時(shí)往往會(huì)對(duì)膈肌造成損傷,對(duì)肺部造成一定影響,直接表現(xiàn)為肺部感染,此外由于過(guò)度壓迫,也容易降低肺部張力。發(fā)生上述癥狀時(shí),將對(duì)機(jī)體造成較大損害,增加治療難度[16]。張春盛等[17]用痰熱清注射液預(yù)防肺炎及肺張力下降等,結(jié)果顯示此制劑可以有效減輕術(shù)后肺炎嚴(yán)重程度。施義等[18]用中藥(鮮竹瀝水)霧化治療患者,顯示吸入治療能夠有效減輕患者肺部炎癥。

    2 食管癌放化療并發(fā)癥的治療

    2.1 放射性食管炎

    放射性食管炎在進(jìn)行食管癌放射治療期間發(fā)生概率較高,患者進(jìn)行放療的十?dāng)?shù)天內(nèi),由于大量細(xì)胞凋亡將引發(fā)食管過(guò)度充血、水腫以至于潰瘍,接近80%的患者將發(fā)生吞咽食物困難、燒灼感等不良反應(yīng),情況嚴(yán)重時(shí)難以繼續(xù)進(jìn)行放療,顯著降低療效,患者的痛苦往往較為強(qiáng)烈[19]。蘇新華等[20]用中藥糊劑(方劑含南沙參、北沙參、麥冬、生地等)緩解食管炎癥,可改善由高強(qiáng)度射線引發(fā)的食管炎的嚴(yán)重程度,減輕患者痛苦,有望在臨床上普及應(yīng)用。

    趙迪等[21]用養(yǎng)陰解毒湯(主方:北沙參15 g,麥冬15 g、生石膏30 g、蘆根20 g、金銀花30 g、白芨10 g、淡竹葉10 g、生甘草6 g)進(jìn)行食管炎癥治療,臨床效果佳。劉濤等[22]用中藥方劑(桃仁、紅花、當(dāng)歸、赤芍、川芎等)防治放射性食管炎22例,病人炎癥癥狀減輕。

    2.2 放化療所致骨髓抑制

    骨髓抑制即患者體內(nèi)血液各種細(xì)胞組分比例減少,引發(fā)貧血、出血及免疫力降低等癥狀,以白細(xì)胞減少最為顯著。骨髓抑制將導(dǎo)致機(jī)體的免疫水平大幅下降,在臨床上表現(xiàn)為難以痊愈的惡性感染及出血。在放化療期間,發(fā)生骨髓抑制的概率極高。已有臨床文獻(xiàn)資料證實(shí),80%患者在腫瘤放化療期間將發(fā)生不同程度的骨髓抑制[23]。

    楊會(huì)彬等[24]探討了參精扶正方(含人參、黃精、麥冬、地榆、枸杞子、熟地黃等)應(yīng)用于減輕骨髓損傷的效果,結(jié)果顯示:該方可以保護(hù)骨髓,增強(qiáng)血細(xì)胞再生能力,減少不良反應(yīng),改善患者預(yù)后。付方俊等[25]對(duì)升血調(diào)元顆粒(含雞血藤、何首烏等)治療晚期食管癌放化療引發(fā)骨髓抑制的效果進(jìn)行評(píng)價(jià),發(fā)現(xiàn)該制劑可有效提高患者免疫水平、增加白細(xì)胞數(shù)量。高敏等[26]觀察參芪養(yǎng)血方(含生黃芪20 g、太子參30 g、炒白術(shù)15 g、雞血藤15 g、黃精20 g、枸杞子10 g等)對(duì)放化療期間骨髓抑制的改善作用,明確了此方能夠顯著改善骨髓抑制的不良反應(yīng)。丁勤能等[27]評(píng)估艾灸[取穴:神闕、足三里 (雙) 、中脘,完全暴露通過(guò)艾條溫和灸]對(duì)放療副作用的應(yīng)用效果,顯示艾灸能夠有效緩解放療的毒副作用,減輕骨髓抑制,促進(jìn)機(jī)體康復(fù),具有一定的防止腫瘤復(fù)發(fā)的作用,可應(yīng)用于食管癌的輔助治療。

    2.3 放化療后胃腸功能紊亂

    食管癌在治療期間很容易發(fā)生胃腸功能失常,大量患者發(fā)生惡心、嘔吐、腹脹、腹痛等臨床表現(xiàn),由于病程較長(zhǎng),各種治療策略療效有限,患者生存質(zhì)量較差,且通常難以改善[28]。

    中醫(yī)藥能夠有效改善胃腸道菌群,提高食欲。四君子湯、香砂六君子湯加厚樸、枳殼等健脾和胃中藥方劑,可改善食管癌患者因手術(shù)、化療、放療引起的胃腸道功能紊亂,增加食欲食量[29-33]。柘木可改善消化道腫瘤患者梗阻癥狀,增進(jìn)食欲[34]。太子參、厚樸、枳売、廣木香、姜半夏等煎服,可促進(jìn)胃腸功能,以利排氣排便[35]。牛黃解毒片、番瀉葉以及郁李仁、火麻仁、油當(dāng)歸、田大蕓、瓜蔞仁等可通泄食管癌患者的大便干結(jié)[36-38]。米殼、山楂可治療腫瘤患者的非感染性腹瀉。生大黃、敗醬草、馬齒莧、黃連、黃芪、桃仁、丹皮可治療腫瘤患者的腸道感染。在調(diào)節(jié)胃腸道功能的治療中,飲食治療十分重要,根據(jù)患者的寒、熱、虛、實(shí),把食物分為寒、熱、溫、涼。寒證用溫?zé)嶂?yáng)之食,如大棗、桂圓、羊肉、牛肉、干姜等;熱證用滋陰生津涼血之品,如綠豆、生藕、白蘿ト、蘆筍等,且宜清淡,脾胃虛弱病人可用生薏苡仁、生蓮子、鮮山藥、鮮百合、桂圓肉、飴糖、大棗、山楂糕等煮粥食之。肝腎虛弱患者可用生黃芪、黨參、枸杞子、黑白木耳、當(dāng)歸(少許)、山楂、大棗與適量瘦肉同服,以增進(jìn)食欲,增加營(yíng)養(yǎng),增強(qiáng)體質(zhì)[39]。

    3 食管癌免疫治療并發(fā)癥的治療

    近年來(lái),免疫治療在食管癌治療中取得了較好的療效[42-43],但其相關(guān)的不良反應(yīng)管理及處理仍需謹(jǐn)慎。免疫治療相關(guān)不良反應(yīng)可能波及全身所有的器官[44-48],引起免疫性炎癥如肺炎、心肌炎、肝炎、胰腺炎、腸炎等,上述病癥會(huì)顯著降低患者抗腫瘤治療的效果,嚴(yán)重情況下將導(dǎo)致死亡[49]。迄今為止,在食管癌免疫治療研究領(lǐng)域,未有報(bào)道在接受免疫治療時(shí)會(huì)導(dǎo)致一系列并發(fā)癥的情況,不過(guò)據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道,黃芪多糖、欖香烯、復(fù)方苦參注射液等中藥提取物及其制品能夠顯著提高相關(guān)免疫殺傷系統(tǒng)密度,減少免疫并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),顯著提高免疫治療殺傷癌細(xì)胞的效果[50-56]。中醫(yī)提出的陰陽(yáng)平衡概念深化了中醫(yī)藥在免疫調(diào)節(jié)過(guò)程中發(fā)揮的效果,中醫(yī)藥在調(diào)治陰陽(yáng)的同時(shí),可一定程度上對(duì)免疫系統(tǒng)進(jìn)行調(diào)節(jié),防止發(fā)生免疫紊亂,同時(shí)可扶正祛邪,進(jìn)一步提高免疫系統(tǒng)靶向殺傷腫瘤的效果,阻斷病理性免疫作用,減少免疫性疾病反應(yīng)的出現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn),最終實(shí)現(xiàn)“陰平陽(yáng)秘”,維持免疫平衡[57]。

    4 食管癌靶向治療相關(guān)不良反應(yīng)的治療

    基于分子生物學(xué)領(lǐng)域?qū)δ[瘤作用機(jī)制的大量研究證據(jù),分子靶向藥物正在被大量設(shè)計(jì)以從新途徑攻克食管癌的治療難題。目前食管癌分子靶向治療主要集中在抗EGFR單克隆抗體、酪氨酸蛋白激酶抑制劑、腫瘤血管生成抑制劑等方面,在治療的過(guò)程中可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)包括皮疹、高血壓、口腔黏膜炎、消化道癥狀、肝功能減退、間質(zhì)性肺炎、鼻腔出血等。中醫(yī)藥對(duì)于食管癌靶向治療相關(guān)不良反應(yīng)的治療研究主要體現(xiàn)在皮疹、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)抑制劑所致的高血壓等方面。對(duì)于皮疹的相關(guān)治療,根據(jù)治療的時(shí)間窗分型論治,將其證型總結(jié)為 “兩期七候”,多以扶正祛邪的治則為主進(jìn)行論治。 具體治療中根據(jù)不同的證候辨證立法處方選藥, 內(nèi)服外治合用,可明顯地緩解患者的癥狀[58]。高血壓是絕大多數(shù)腫瘤藥物應(yīng)用過(guò)程中最普遍的副作用之一,特別是具有抗血管生成作用的藥物,有三分之一的治療對(duì)象將發(fā)生新發(fā)高血壓[59]。而在不同病程時(shí)期,中醫(yī)治療則通過(guò)一系列策略來(lái)降低高血壓的新發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。在尚未應(yīng)用抗血管生成藥物前或血壓趨于正常值的階段,實(shí)現(xiàn)“未病先防”,根據(jù)抗血管生成藥物損害血管內(nèi)皮細(xì)胞以使血壓上升這一特性,在中藥方劑中額外補(bǔ)充能夠起到保護(hù)血管內(nèi)皮效果的中藥成分,避免高血壓的發(fā)生; 在發(fā)生高血壓時(shí)進(jìn)行“既病防變”,治療目標(biāo)轉(zhuǎn)移至減輕對(duì)靶器官的損害上,同時(shí)積極進(jìn)行降壓,避免患者出現(xiàn)其他治療副作用,保護(hù)患者生命。在治療時(shí)盡可能以患者病機(jī)整體性為主,減輕臨床癥狀,延長(zhǎng)生命周期,實(shí)現(xiàn)治病求本的目標(biāo),使臟腑調(diào)和、血脈通暢[60]。由于分子靶向治療在臨床上應(yīng)用時(shí)間尚短,中醫(yī)藥對(duì)于其不良反應(yīng)相關(guān)的治療仍處于研究階段,因此仍需繼續(xù)探索。

    5 小結(jié)

    當(dāng)今醫(yī)學(xué)治療手段在預(yù)防和治療食管癌術(shù)后并發(fā)癥、降低放化療毒副作用、預(yù)防免疫治療的不良反應(yīng)發(fā)生等方面,雖然有很多優(yōu)勢(shì),但無(wú)法從根本上解決問(wèn)題。中醫(yī)藥則能夠通過(guò)外敷、內(nèi)服、針灸、食療等多種手段從根本上改善患者術(shù)后及放化療后的相關(guān)癥狀甚至治愈。雖然中醫(yī)藥治療對(duì)于預(yù)防免疫治療相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生尚未有明確的臨床研究,中醫(yī)藥緩解食管癌術(shù)后并發(fā)癥、降低放化療毒副作用的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)尚不足,臨床轉(zhuǎn)化率及相關(guān)基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)仍缺乏,治療機(jī)制尚不完全明確,但隨著中醫(yī)藥臨床應(yīng)用率的提高、相關(guān)研究的持續(xù)深入,中醫(yī)藥在食管癌治療過(guò)程中的分子機(jī)制及對(duì)并發(fā)癥的負(fù)調(diào)節(jié)作用將不斷明晰,中醫(yī)藥用于預(yù)防癌癥治療副作用的優(yōu)勢(shì)會(huì)逐步擴(kuò)大。未來(lái)借助多學(xué)科發(fā)展和大樣本數(shù)據(jù)收集等相關(guān)科技手段,有望揭示中醫(yī)藥對(duì)于食管癌治療相關(guān)并發(fā)癥的預(yù)防及治療的效應(yīng)機(jī)制,為探索中醫(yī)藥與食管癌治療相關(guān)并發(fā)癥治療的協(xié)同作用提供新的研究方向。

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