食管癌治療相關(guān)并發(fā)癥的中醫(yī)藥對(duì)策

盛漫曦，賈瑞諾，張軍千，馬純政，郭軍輝 ，陳玉龍，李寒冰，郭志忠，周世繁，張 娟，高社干，鄭玉玲，張廣平

食管癌在世界各個(gè)國(guó)家或地區(qū)均較為常見(jiàn)，根據(jù)2020年的數(shù)據(jù)，食管癌在世界范圍內(nèi)的流行程度位列第八，死亡率位列第六。食管癌在中國(guó)的發(fā)病率較高， WHO的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，2020年中國(guó)食管癌新增患者32.4萬(wàn)人，死亡患者30.1萬(wàn)人，分別占全球食管癌發(fā)病與死亡的53.70%和55.35%[1]。近些年來(lái)，各個(gè)國(guó)家在食管癌的診斷及治療方面雖然取得了很大的進(jìn)步，但是，食管癌年齡標(biāo)化5 a生存率僅10.0%～30.0%[2]。患者生存率與各種治療措施導(dǎo)致的機(jī)體損害和并發(fā)癥存在密不可分的聯(lián)系[3]。

食管因其特殊的生理部位，在食管癌手術(shù)過(guò)程中容易造成較大的創(chuàng)口，往往也會(huì)引起更多的術(shù)后并發(fā)癥，這使得食管癌手術(shù)的療效也顯著受限[4]。而在放療階段，由于放療涉及到的消化道、肺葉和造血系統(tǒng)均處于射線覆蓋范圍內(nèi)，較易導(dǎo)致相應(yīng)部位出現(xiàn)病變，輕者影響患者生活質(zhì)量，重者可終止治療甚至危及生命?；熕幬镌谝种颇[瘤的生長(zhǎng)、殺死腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，也殺傷正常細(xì)胞，影響人體的某些正常生理功能，產(chǎn)生相對(duì)應(yīng)的各種毒副作用[3]，輕則需減少劑量，重則停藥，從而影響療效[5]。

因此，在診療過(guò)程中，避免食管癌手術(shù)及放化療引發(fā)過(guò)多的并發(fā)癥，減少對(duì)人體的損害，能夠在增加患者的生存期及生活質(zhì)量上起到關(guān)鍵作用[6]。在我國(guó)，中醫(yī)藥在食管癌的防治領(lǐng)域，歷史悠久，有深厚的理論及臨床經(jīng)驗(yàn)的積淀?，F(xiàn)代醫(yī)家更是在前人的基礎(chǔ)上，結(jié)合當(dāng)今食管癌診療過(guò)程中的實(shí)際需求，積極發(fā)掘與探索，為食管癌手術(shù)及放化療相關(guān)并發(fā)癥的治療，提供了有效的中醫(yī)藥策略。

1 食管癌術(shù)后并發(fā)癥的治療

1.1 術(shù)后吻合口并發(fā)癥

食管吻合口瘺即術(shù)后切口難以恢復(fù)或?qū)硬涣?，屬于一類預(yù)后不佳的術(shù)后并發(fā)癥。這種并發(fā)癥會(huì)嚴(yán)重降低手術(shù)療效，同時(shí)是增加手術(shù)致死率的關(guān)鍵因素[4]。鄭玉玲等[7]用補(bǔ)瘺散對(duì)4例食管癌術(shù)后穿孔病例進(jìn)行治療，有效率達(dá)100%。成分有生黃芪30 g、白芨30 g、烏賊骨30 g、橡皮15 g、煅珍珠9 g、枯礬10 g、麝香2 g、馬勃30 g。共同研磨成細(xì)末，塑封保存。服用時(shí)稱取藕粉15 g，用20 mL左右的水稀釋后文火加熱至糊，稱取補(bǔ)瘺散5 g與前者充分混勻，冷卻后慢慢服用，每日3次，服藥后1 h內(nèi)禁水。

王晞星[8]用補(bǔ)中益氣湯對(duì)1例食管吻合口瘺患者進(jìn)行治療。成分有黃芪30 g、半夏10 g、陳皮10 g、阿膠6 g、蒲公英30 g、金銀花30 g、貓爪草30 g、浙貝30 g、八月札30 g、連翹10 g、砂仁6 g、炙甘草6 g等40劑，水煎鼻飼送服，每日1次。臨床結(jié)果證實(shí)，患者進(jìn)行一個(gè)療程的治療后癥狀有所好轉(zhuǎn)，胸腔引流液為淺黃色，降低至每日30 mL，胸痛表現(xiàn)相對(duì)緩解，不再發(fā)熱，造影表現(xiàn)為瘺口恢復(fù)佳。

吻合口潰瘍屬于另一種食管癌術(shù)后易發(fā)生的病狀，發(fā)生率接近10%[9]。臨床主要表現(xiàn)為疼痛，有和消化道潰瘍類似的臨床表現(xiàn)，嚴(yán)重時(shí)會(huì)發(fā)生出血或穿孔等[10]。張宏偉用四逆散、半夏瀉心湯聯(lián)用西藥治療胃—食管癌術(shù)后吻合口潰瘍126例，結(jié)果表明，本方案可以顯著提高吻合口血液流速，使吻合口生長(zhǎng)速率增加，也能在一定程度上避免原發(fā)病復(fù)發(fā)[41]。

1.2 術(shù)后胃腸道功能紊亂

食管癌術(shù)中往往會(huì)對(duì)雙側(cè)迷走神經(jīng)造成損害，同時(shí)胃的位置也會(huì)提高，由于體內(nèi)生理結(jié)構(gòu)發(fā)生了一定變化，患者的機(jī)體功能也會(huì)發(fā)生改變。食管癌術(shù)后經(jīng)常會(huì)出現(xiàn)胃腸功能失常。臨床上具體可以表現(xiàn)為腹瀉、腹脹、反酸等，影響患者的術(shù)后恢復(fù)和日常生活[11]。

金長(zhǎng)娟[12]建議自脾肝腎三臟論治，以健脾補(bǔ)腎、調(diào)肝、滲濕、固澀為大法，佐以滲濕活血等法，辨治食管癌術(shù)后腹瀉，有明顯療效。

劉驚濤等[13]用中醫(yī)外治法緩解31例患者的胃腸功能失常：①中藥穴位貼敷：將中藥丁香、肉桂等制成粉狀后與黃酒混勻制成糊劑，將糊劑涂抹神闕穴，再用紗布包好。每日1次，持續(xù)5～8 h，通過(guò)外敷方式實(shí)現(xiàn)調(diào)暢氣機(jī)作用。②中藥足浴：成分為白術(shù)40 g、玄參20 g、決明子40 g。③藥?kù)俜ǎ喝≈兴幦R菔子1 kg，加熱到 65 ℃左右，用布袋包住，脫下患者衣物，把布袋貼近中脘，按順時(shí)針?lè)较蛐D(zhuǎn)，讓腹部皮膚經(jīng)熱量傳遞發(fā)紅即可。應(yīng)用此方法能夠顯著提高術(shù)后腸蠕動(dòng)的恢復(fù)效率，降低腹脹等臨床癥狀的發(fā)生概率，減輕患者的胃腸紊亂。

熊亞琴等[14]用穴位按摩加香腹膏(香腹膏：木香等磨粉備用；姜汁：取新鮮姜，清洗干凈，加水20%并用文火煮1 h。取5 g吳茱萸粉加入8 mL姜汁中，調(diào)制，搓成柱狀。)敷貼治療術(shù)后消化系統(tǒng)紊亂病人30例，療效滿意。

韓辰燕等[15]用藿香正氣丸合并艾灸療法治療食管癌術(shù)后腹瀉45例患者，兩種方法進(jìn)行同步治療能夠有效加速術(shù)后功能性腹瀉患者的恢復(fù)。

1.3 術(shù)后肺部并發(fā)癥

食管癌術(shù)中過(guò)程長(zhǎng)、創(chuàng)口大、在進(jìn)行手術(shù)時(shí)往往會(huì)對(duì)膈肌造成損傷，對(duì)肺部造成一定影響，直接表現(xiàn)為肺部感染，此外由于過(guò)度壓迫，也容易降低肺部張力。發(fā)生上述癥狀時(shí)，將對(duì)機(jī)體造成較大損害，增加治療難度[16]。張春盛等[17]用痰熱清注射液預(yù)防肺炎及肺張力下降等，結(jié)果顯示此制劑可以有效減輕術(shù)后肺炎嚴(yán)重程度。施義等[18]用中藥(鮮竹瀝水)霧化治療患者，顯示吸入治療能夠有效減輕患者肺部炎癥。

2 食管癌放化療并發(fā)癥的治療

2.1 放射性食管炎

放射性食管炎在進(jìn)行食管癌放射治療期間發(fā)生概率較高，患者進(jìn)行放療的十?dāng)?shù)天內(nèi)，由于大量細(xì)胞凋亡將引發(fā)食管過(guò)度充血、水腫以至于潰瘍，接近80%的患者將發(fā)生吞咽食物困難、燒灼感等不良反應(yīng)，情況嚴(yán)重時(shí)難以繼續(xù)進(jìn)行放療，顯著降低療效，患者的痛苦往往較為強(qiáng)烈[19]。蘇新華等[20]用中藥糊劑(方劑含南沙參、北沙參、麥冬、生地等)緩解食管炎癥，可改善由高強(qiáng)度射線引發(fā)的食管炎的嚴(yán)重程度，減輕患者痛苦，有望在臨床上普及應(yīng)用。

趙迪等[21]用養(yǎng)陰解毒湯(主方：北沙參15 g，麥冬15 g、生石膏30 g、蘆根20 g、金銀花30 g、白芨10 g、淡竹葉10 g、生甘草6 g)進(jìn)行食管炎癥治療，臨床效果佳。劉濤等[22]用中藥方劑(桃仁、紅花、當(dāng)歸、赤芍、川芎等)防治放射性食管炎22例，病人炎癥癥狀減輕。

2.2 放化療所致骨髓抑制

骨髓抑制即患者體內(nèi)血液各種細(xì)胞組分比例減少，引發(fā)貧血、出血及免疫力降低等癥狀，以白細(xì)胞減少最為顯著。骨髓抑制將導(dǎo)致機(jī)體的免疫水平大幅下降，在臨床上表現(xiàn)為難以痊愈的惡性感染及出血。在放化療期間，發(fā)生骨髓抑制的概率極高。已有臨床文獻(xiàn)資料證實(shí)，80%患者在腫瘤放化療期間將發(fā)生不同程度的骨髓抑制[23]。

楊會(huì)彬等[24]探討了參精扶正方(含人參、黃精、麥冬、地榆、枸杞子、熟地黃等)應(yīng)用于減輕骨髓損傷的效果，結(jié)果顯示：該方可以保護(hù)骨髓，增強(qiáng)血細(xì)胞再生能力，減少不良反應(yīng)，改善患者預(yù)后。付方俊等[25]對(duì)升血調(diào)元顆粒(含雞血藤、何首烏等)治療晚期食管癌放化療引發(fā)骨髓抑制的效果進(jìn)行評(píng)價(jià)，發(fā)現(xiàn)該制劑可有效提高患者免疫水平、增加白細(xì)胞數(shù)量。高敏等[26]觀察參芪養(yǎng)血方(含生黃芪20 g、太子參30 g、炒白術(shù)15 g、雞血藤15 g、黃精20 g、枸杞子10 g等)對(duì)放化療期間骨髓抑制的改善作用，明確了此方能夠顯著改善骨髓抑制的不良反應(yīng)。丁勤能等[27]評(píng)估艾灸[取穴：神闕、足三里 (雙) 、中脘，完全暴露通過(guò)艾條溫和灸]對(duì)放療副作用的應(yīng)用效果，顯示艾灸能夠有效緩解放療的毒副作用，減輕骨髓抑制，促進(jìn)機(jī)體康復(fù)，具有一定的防止腫瘤復(fù)發(fā)的作用，可應(yīng)用于食管癌的輔助治療。

2.3 放化療后胃腸功能紊亂

食管癌在治療期間很容易發(fā)生胃腸功能失常，大量患者發(fā)生惡心、嘔吐、腹脹、腹痛等臨床表現(xiàn)，由于病程較長(zhǎng)，各種治療策略療效有限，患者生存質(zhì)量較差，且通常難以改善[28]。

中醫(yī)藥能夠有效改善胃腸道菌群，提高食欲。四君子湯、香砂六君子湯加厚樸、枳殼等健脾和胃中藥方劑，可改善食管癌患者因手術(shù)、化療、放療引起的胃腸道功能紊亂，增加食欲食量[29-33]。柘木可改善消化道腫瘤患者梗阻癥狀，增進(jìn)食欲[34]。太子參、厚樸、枳売、廣木香、姜半夏等煎服，可促進(jìn)胃腸功能，以利排氣排便[35]。牛黃解毒片、番瀉葉以及郁李仁、火麻仁、油當(dāng)歸、田大蕓、瓜蔞仁等可通泄食管癌患者的大便干結(jié)[36-38]。米殼、山楂可治療腫瘤患者的非感染性腹瀉。生大黃、敗醬草、馬齒莧、黃連、黃芪、桃仁、丹皮可治療腫瘤患者的腸道感染。在調(diào)節(jié)胃腸道功能的治療中，飲食治療十分重要，根據(jù)患者的寒、熱、虛、實(shí)，把食物分為寒、熱、溫、涼。寒證用溫?zé)嶂?yáng)之食，如大棗、桂圓、羊肉、牛肉、干姜等；熱證用滋陰生津涼血之品，如綠豆、生藕、白蘿ト、蘆筍等，且宜清淡，脾胃虛弱病人可用生薏苡仁、生蓮子、鮮山藥、鮮百合、桂圓肉、飴糖、大棗、山楂糕等煮粥食之。肝腎虛弱患者可用生黃芪、黨參、枸杞子、黑白木耳、當(dāng)歸(少許)、山楂、大棗與適量瘦肉同服，以增進(jìn)食欲，增加營(yíng)養(yǎng)，增強(qiáng)體質(zhì)[39]。

3 食管癌免疫治療并發(fā)癥的治療

近年來(lái)，免疫治療在食管癌治療中取得了較好的療效[42-43]，但其相關(guān)的不良反應(yīng)管理及處理仍需謹(jǐn)慎。免疫治療相關(guān)不良反應(yīng)可能波及全身所有的器官[44-48]，引起免疫性炎癥如肺炎、心肌炎、肝炎、胰腺炎、腸炎等，上述病癥會(huì)顯著降低患者抗腫瘤治療的效果，嚴(yán)重情況下將導(dǎo)致死亡[49]。迄今為止，在食管癌免疫治療研究領(lǐng)域，未有報(bào)道在接受免疫治療時(shí)會(huì)導(dǎo)致一系列并發(fā)癥的情況，不過(guò)據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，黃芪多糖、欖香烯、復(fù)方苦參注射液等中藥提取物及其制品能夠顯著提高相關(guān)免疫殺傷系統(tǒng)密度，減少免疫并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，顯著提高免疫治療殺傷癌細(xì)胞的效果[50-56]。中醫(yī)提出的陰陽(yáng)平衡概念深化了中醫(yī)藥在免疫調(diào)節(jié)過(guò)程中發(fā)揮的效果，中醫(yī)藥在調(diào)治陰陽(yáng)的同時(shí)，可一定程度上對(duì)免疫系統(tǒng)進(jìn)行調(diào)節(jié)，防止發(fā)生免疫紊亂，同時(shí)可扶正祛邪，進(jìn)一步提高免疫系統(tǒng)靶向殺傷腫瘤的效果，阻斷病理性免疫作用，減少免疫性疾病反應(yīng)的出現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)，最終實(shí)現(xiàn)“陰平陽(yáng)秘”，維持免疫平衡[57]。

4 食管癌靶向治療相關(guān)不良反應(yīng)的治療

基于分子生物學(xué)領(lǐng)域?qū)δ[瘤作用機(jī)制的大量研究證據(jù)，分子靶向藥物正在被大量設(shè)計(jì)以從新途徑攻克食管癌的治療難題。目前食管癌分子靶向治療主要集中在抗EGFR單克隆抗體、酪氨酸蛋白激酶抑制劑、腫瘤血管生成抑制劑等方面，在治療的過(guò)程中可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)包括皮疹、高血壓、口腔黏膜炎、消化道癥狀、肝功能減退、間質(zhì)性肺炎、鼻腔出血等。中醫(yī)藥對(duì)于食管癌靶向治療相關(guān)不良反應(yīng)的治療研究主要體現(xiàn)在皮疹、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)抑制劑所致的高血壓等方面。對(duì)于皮疹的相關(guān)治療，根據(jù)治療的時(shí)間窗分型論治，將其證型總結(jié)為 “兩期七候”，多以扶正祛邪的治則為主進(jìn)行論治。 具體治療中根據(jù)不同的證候辨證立法處方選藥， 內(nèi)服外治合用，可明顯地緩解患者的癥狀[58]。高血壓是絕大多數(shù)腫瘤藥物應(yīng)用過(guò)程中最普遍的副作用之一，特別是具有抗血管生成作用的藥物，有三分之一的治療對(duì)象將發(fā)生新發(fā)高血壓[59]。而在不同病程時(shí)期，中醫(yī)治療則通過(guò)一系列策略來(lái)降低高血壓的新發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。在尚未應(yīng)用抗血管生成藥物前或血壓趨于正常值的階段，實(shí)現(xiàn)“未病先防”，根據(jù)抗血管生成藥物損害血管內(nèi)皮細(xì)胞以使血壓上升這一特性，在中藥方劑中額外補(bǔ)充能夠起到保護(hù)血管內(nèi)皮效果的中藥成分，避免高血壓的發(fā)生; 在發(fā)生高血壓時(shí)進(jìn)行“既病防變”，治療目標(biāo)轉(zhuǎn)移至減輕對(duì)靶器官的損害上，同時(shí)積極進(jìn)行降壓，避免患者出現(xiàn)其他治療副作用，保護(hù)患者生命。在治療時(shí)盡可能以患者病機(jī)整體性為主，減輕臨床癥狀，延長(zhǎng)生命周期，實(shí)現(xiàn)治病求本的目標(biāo)，使臟腑調(diào)和、血脈通暢[60]。由于分子靶向治療在臨床上應(yīng)用時(shí)間尚短，中醫(yī)藥對(duì)于其不良反應(yīng)相關(guān)的治療仍處于研究階段，因此仍需繼續(xù)探索。

5 小結(jié)

當(dāng)今醫(yī)學(xué)治療手段在預(yù)防和治療食管癌術(shù)后并發(fā)癥、降低放化療毒副作用、預(yù)防免疫治療的不良反應(yīng)發(fā)生等方面，雖然有很多優(yōu)勢(shì)，但無(wú)法從根本上解決問(wèn)題。中醫(yī)藥則能夠通過(guò)外敷、內(nèi)服、針灸、食療等多種手段從根本上改善患者術(shù)后及放化療后的相關(guān)癥狀甚至治愈。雖然中醫(yī)藥治療對(duì)于預(yù)防免疫治療相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生尚未有明確的臨床研究，中醫(yī)藥緩解食管癌術(shù)后并發(fā)癥、降低放化療毒副作用的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)尚不足，臨床轉(zhuǎn)化率及相關(guān)基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)仍缺乏，治療機(jī)制尚不完全明確，但隨著中醫(yī)藥臨床應(yīng)用率的提高、相關(guān)研究的持續(xù)深入，中醫(yī)藥在食管癌治療過(guò)程中的分子機(jī)制及對(duì)并發(fā)癥的負(fù)調(diào)節(jié)作用將不斷明晰，中醫(yī)藥用于預(yù)防癌癥治療副作用的優(yōu)勢(shì)會(huì)逐步擴(kuò)大。未來(lái)借助多學(xué)科發(fā)展和大樣本數(shù)據(jù)收集等相關(guān)科技手段，有望揭示中醫(yī)藥對(duì)于食管癌治療相關(guān)并發(fā)癥的預(yù)防及治療的效應(yīng)機(jī)制，為探索中醫(yī)藥與食管癌治療相關(guān)并發(fā)癥治療的協(xié)同作用提供新的研究方向。