卡瑞利珠單抗治療晚期肝癌58例

胡丹丹,李文娟,金偉，張倩玉，周守兵，劉虎

安徽省腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科五病區(qū)，合肥 230031

肝癌具有較高的發(fā)病率和病死率[1-2]。在中國(guó)，原發(fā)性肝癌是第四大常見惡性腫瘤[3-5]。卡瑞利珠單抗是PD-1免疫檢查點(diǎn)抑制劑，是一種人源化、選擇性且具有高親和力的IgG4型單克隆抗體，可與PD-1靶向結(jié)合，阻斷其與PD-L1及PD-L2之間的相互作用而使機(jī)體恢復(fù)免疫功能，從而發(fā)揮抗腫瘤的作用[6-8]。隨著大量臨床試驗(yàn)的開展，卡瑞利珠單抗在肝癌的治療上也顯露出較好的臨床療效[9]。本研究對(duì)使用卡瑞利珠單抗治療的58例晚期肝癌患者進(jìn)行了回顧性分析，旨在探究該藥物治療晚期肝癌的臨床療效、免疫相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生以及兩者之間的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2018年1月至2021年12月在安徽省腫瘤醫(yī)院接受卡瑞利珠單抗治療的58例晚期肝癌患者的臨床資料，包括基線資料、臨床療效評(píng)價(jià)結(jié)果和安全性相關(guān)資料。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)臨床確診為晚期肝癌；(2)無(wú)法進(jìn)行手術(shù)治療；(3)年齡18～75周歲；(4)美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組評(píng)分0～3分。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)無(wú)可測(cè)量病灶；(2)臨床資料不完整；(3)伴有其他惡性疾病、嚴(yán)重心腦血管疾病或傳染性疾病；(4)伴有門靜脈血管擴(kuò)張，具有較大出血風(fēng)險(xiǎn)的患者。

1.3 治療方法 靜脈注射卡瑞利珠單抗(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn))200 mg,每3周重復(fù)，單獨(dú)使用或與化療、靶向治療聯(lián)合使用，直至病情進(jìn)展或無(wú)法耐受治療。

1.4 療效評(píng)價(jià)及毒性作用判定 可測(cè)量病灶均具有治療前基線測(cè)量，采用iRECIST標(biāo)準(zhǔn)。目標(biāo)病灶均消失視為完全緩解(CR)。基線病灶長(zhǎng)徑總和縮小>30%視為部分緩解(PR)?；€病灶長(zhǎng)徑總和增加>20%，最小絕對(duì)值升高5 mm或出現(xiàn)新病灶視為PD。基線病灶長(zhǎng)徑總和有縮小但未達(dá)PR或有增加但未達(dá)PD視為疾病穩(wěn)定(SD)。疾病控制率(DCR)=CR+PR+SD。該研究計(jì)算治療2周期的疾病控制率。開始治療至第1次發(fā)生PD或任何原因死亡的時(shí)間間隔為無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)。

不良反應(yīng)依據(jù)美國(guó)衛(wèi)生及公共服務(wù)部常見不良事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE)5.0分為0～4級(jí)，其中1～2級(jí)為輕度，3～4級(jí)為重度，從患者的病史和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果或電話隨訪中確定毒性。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)及百分比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；用Gehan-Breslow-Wilcoxon檢驗(yàn)法繪制生存曲線。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般臨床資料 本研究共納入晚期肝癌患者58例，中位年齡56歲。男性43例，女性15例。肝細(xì)胞癌41例，肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌17例。卡瑞利珠單抗單藥治療2例，聯(lián)合治療56例，其中聯(lián)合抗血管靶向組40例，聯(lián)合化療組10例，聯(lián)合化療和抗血管靶向組6例。一線、二線、三線及以上治療分別為34例、20例和4例。見表1。

表1 58例晚期肝癌患者一般資料[例(%)]

2.2 臨床療效 治療2周期后，評(píng)價(jià)58例患者療效。20例患者達(dá)到PR，32例患者達(dá)到SD，6例患者發(fā)生PD。2周期DCR為89.66%。亞組分析，肝細(xì)胞癌41例，DCR為87.80%。肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌17例，DCR為94.12%。見表2。

表2 58例肝癌患者臨床療效

2.3 免疫相關(guān)不良反應(yīng) 卡瑞利珠單抗治療晚期肝癌免疫相關(guān)不良反應(yīng)總體發(fā)生率為67.2%，其中輕度(1～2級(jí))36例，重度(3～4級(jí))3例。發(fā)生頻率由高到低依次為皮膚毛細(xì)血管增生癥(27例)、免疫性甲狀腺功能減退(19例)、免疫性肝炎(4例)、免疫性腸炎(3例)、免疫性腎炎(1例)、免疫性心肌炎(1例)、免疫性肺炎(1例)和免疫性皮炎(1例)。

2.4 無(wú)進(jìn)展生存期 58例患者接受卡瑞利珠單抗治療后的中位無(wú)進(jìn)展生存期(mPFS)為8.4個(gè)月。其中39例發(fā)生免疫相關(guān)不良反應(yīng)(irAEs)患者的中位mPFS為9.5個(gè)月，19例未發(fā)生irAEs患者的mPFS為6.5個(gè)月。24例只發(fā)生1種irAEs患者的mPFS為8.4個(gè)月。15例發(fā)生2種及以上irAEs患者的mPFS為10.5個(gè)月。

3 討論

卡瑞利珠單抗是具有獨(dú)立知識(shí)產(chǎn)權(quán)的國(guó)產(chǎn)PD-1抑制劑，運(yùn)用新型基因重組技術(shù)在中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞系中表達(dá)的人源化PD-1單克隆抗體。隨著臨床研究[10-11]的大量開展，其在多項(xiàng)臨床研究中均顯示出較好的療效和可控的不良反應(yīng)。在本研究中，肝細(xì)胞癌的治療方案大部分為卡瑞利珠單抗聯(lián)合抗血管靶向藥物，肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌治療方法多以聯(lián)合化療為基礎(chǔ)加或者不加抗血管靶向藥物，總體疾病控制率可達(dá)89.7%，mPFS時(shí)間為8.4個(gè)月，療效滿意。

卡瑞利珠單抗治療的大部分不良反應(yīng)是可逆的，早期識(shí)別很關(guān)鍵。最常見的不良反應(yīng)分別為：反應(yīng)性毛細(xì)血管增生癥(78.3%)，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)升高(20.3%)，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)升高(18.5%)，甲狀腺功能減退(17.8%)，乏力(15.6%)，貧血(15.0%)，蛋白尿(11.9%)，發(fā)熱(10.9%)和白細(xì)胞減少癥(10.4%)[12-15]。最常見≥3級(jí)不良反應(yīng)依次是：貧血(4.1%)，低鈉血癥(3.0%)，AST升高(2.8%)，血膽紅素升高(2.6%)和結(jié)合膽紅素升高(2.2%)?？紤]到該研究治療方案絕大部分為聯(lián)合化療或靶向治療，且治療方案具有多樣性；本研究記錄的不良反應(yīng)主要為irAEs，結(jié)果為：58例患者治療期間irAEs總體發(fā)生率為67.2%，其中輕度(1～2級(jí))36例，重度(3～4級(jí))3例。但是當(dāng)前irAEs的發(fā)生機(jī)制尚未完全闡明。有研究表明，irAEs的觸發(fā)，可能由于正常組織和腫瘤組織的共同表面抗原被識(shí)別，T細(xì)胞大量釋放并攻擊，產(chǎn)生治療反應(yīng)和毒性[16-18]。因此，irAEs越嚴(yán)重，治療效果愈好是合乎邏輯的，但也有研究結(jié)果是陰性的[19-20]，其原因可能是發(fā)生嚴(yán)重irAEs的人群承擔(dān)風(fēng)險(xiǎn)大，甚至?xí)蚋鞣N并發(fā)癥的發(fā)生暫停治療甚至死亡，從而縮短生存期。

本研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)生irAEs的mPFS為9.5個(gè)月，未發(fā)生irAEs的mPFS為6.5個(gè)月，mPFS是有明顯獲益的。進(jìn)一步分析得出發(fā)生2種及以上irAEs組mPFS時(shí)間較僅發(fā)生1種irAEs組延長(zhǎng)(10.5個(gè)月比8.4個(gè)月)?？赡苁且?yàn)樵撗芯恐邪l(fā)生的irAEs程度均較輕，并未影響患者的生活質(zhì)量及延誤治療。皮膚毛細(xì)血管增生癥是卡瑞利珠單抗特有的irAEs，是一種發(fā)生于皮膚irAEs,其病理學(xué)特征為真皮層毛細(xì)血管明顯增多和毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞增生，形態(tài)學(xué)表現(xiàn)特異且動(dòng)態(tài)變化，目前無(wú)明顯有效的預(yù)防措施[21-24]。Huang等[10]研究發(fā)現(xiàn)RCEEP發(fā)生率為46.6%，低于其他臨床研究數(shù)據(jù)，可能是由于該研究中大部分人群與抗血管靶向藥物聯(lián)合使用。這也提示VEGFA/VEGFR-2信號(hào)通路可能參與RCCEP的發(fā)病機(jī)制。由此進(jìn)一步推測(cè)卡瑞利珠單抗誘導(dǎo)的免疫激活打破了血管生成的平衡，從而導(dǎo)致毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞過(guò)度增殖。免疫性甲狀腺功能減低在該研究中比較常見，發(fā)生率為32.8%，均為1～2級(jí)，患者多無(wú)臨床表現(xiàn)，由血液檢查甲狀腺功能時(shí)發(fā)現(xiàn)，可予口服甲狀腺素片對(duì)癥處理并定期檢測(cè)。免疫性肝炎、免疫性肺炎、免疫性腎炎、免疫性腸炎、免疫性心肌炎和免疫性皮炎也在該研究中觀察到，但發(fā)生率較低，予對(duì)癥治療后恢復(fù)。該研究中無(wú)患者因irAEs而死亡。

綜上所述，卡瑞利珠單抗應(yīng)用于晚期肝癌總體療效較好，irAEs可控制；發(fā)生irAEs的人群無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間有改善。