胃癌術(shù)中行洛鉑腹腔化療聯(lián)合術(shù)后早期芪黃煎劑的應(yīng)用效果

周富海，于慶生，潘晉方，沈毅，王莉莉，張琦，王振

1.安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院,a 普外一科，b 干部保健辦，合肥 230031；2.安徽省中醫(yī)藥科學(xué)院中醫(yī)外科研究所

胃癌是指起源于胃黏膜上皮細(xì)胞的惡性腫瘤，在中醫(yī)學(xué)中屬于噎嗝、胃脘痛、反胃等范疇，臨床表現(xiàn)有胃脘脹痛，食欲減退，惡心嘔吐，形體消瘦，黑便等。在我國(guó)，胃癌是消化道腫瘤中發(fā)病較高的惡性腫瘤之一，男女發(fā)病比例2∶1。目前，盡管手術(shù)根治是胃癌的主要方法，由于確診時(shí)90%已屬進(jìn)展期，5年生存率僅為20%左右，主要原因?yàn)樾g(shù)后存在較高的腹腔內(nèi)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，故多學(xué)科綜合治療仍是其主要治療原則和策略[1]。研究[2]發(fā)現(xiàn)，第三代抗腫瘤鉑類(lèi)藥物洛鉑在進(jìn)展期胃癌中行腹腔化療能抑制腫瘤細(xì)胞復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移，療效確切。研究發(fā)現(xiàn)中醫(yī)中藥在手術(shù)后早期應(yīng)用，可以促進(jìn)患者術(shù)后胃腸功能早期恢復(fù)，并有助于營(yíng)養(yǎng)狀況的改善和免疫功能的提高，甚至對(duì)胃癌的治療也具有重要的臨床意義。本研究選擇胃癌手術(shù)患者采取洛鉑腹腔化療聯(lián)合芪黃煎劑[3]早期應(yīng)用，在促進(jìn)術(shù)后胃腸功能早期恢復(fù)，改善營(yíng)養(yǎng)狀況，減輕化療藥物毒性作用，減少術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生方面，臨床療效顯著。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 前瞻性納入2019年1月至2021年12月在安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院普外科接受胃癌手術(shù)的64例患者，按隨機(jī)數(shù)字表法分成對(duì)照組和研究組。對(duì)照組32例，男性23例，女性9例；年齡46～79(62.0±9.5)歲；其中胃賁門(mén)癌9例，胃體部癌13例；胃竇部癌10例。研究組32例，男性24例，女性8例；年齡38～82(65.9±10.6)歲；其中胃賁門(mén)癌14例，胃體部癌6例，胃角部癌2例，胃竇部癌10例。研究組的手術(shù)方式同對(duì)照組。所有病例經(jīng)術(shù)后胃大體標(biāo)本證實(shí)為腺癌。2組的一般資料在性別、年齡、手術(shù)方式比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究通過(guò)安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理學(xué)委員會(huì)審批(編號(hào)：2019AH-31)，所有患者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 診斷標(biāo)準(zhǔn)與2018年發(fā)布的第5版《胃癌治療指南》標(biāo)準(zhǔn)一致。胃癌的分期標(biāo)準(zhǔn)基于美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)(AJCC) /國(guó)際癌癥控制聯(lián)盟(UICC)第8版。

1.3 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者術(shù)前行胃鏡檢查，均經(jīng)病理組織學(xué)檢查確診為胃癌；②患者在行胃癌根治手術(shù)前未接受到任何抗腫瘤治療；③術(shù)前血常規(guī)、肝腎功能等指標(biāo)無(wú)明顯異常；④術(shù)中探查腹腔無(wú)腹水、腫瘤無(wú)腹腔其他臟器轉(zhuǎn)移；⑤可完整切除實(shí)體腫瘤。排除標(biāo)準(zhǔn)：①對(duì)第三代鉑類(lèi)化療藥過(guò)敏者；②術(shù)前接受其他輔助化療方案者；③合并有血液系統(tǒng)疾病者；④合并有嚴(yán)重心、肺、肝、腎等重要臟器功能障礙以及免疫系統(tǒng)疾病、代謝性疾病者，不能耐受手術(shù)者；⑤腹腔探查腫瘤臨床分期晚，無(wú)法行根治性切除手術(shù)；⑥治療依從性不良，無(wú)法判斷療效者；⑦治療過(guò)程中出現(xiàn)其他不適情況，無(wú)法配合者。

1.4 治療方法 2組手術(shù)均由同一科室年資相當(dāng)、職稱為副主任醫(yī)師以上的醫(yī)師完成，術(shù)后患者安置單間病房，術(shù)后營(yíng)養(yǎng)液和中藥的滴注由科室腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)?？谱o(hù)士專人負(fù)責(zé)。

1.4.1 置管方法 將空腸營(yíng)養(yǎng)管(Fuerkai鼻胃管，YZB/su0943-2014，紐迪希亞制藥無(wú)錫有限公司生產(chǎn))插入胃管的最低側(cè)孔，將2根管子插入胃腔(深度約60 cm)并妥善固定(圖1A)。術(shù)前抽取胃液證實(shí)插管成功。本研究選擇全胃切除、遠(yuǎn)端胃切除作為手術(shù)方法。吻合方法根據(jù)實(shí)際情況選用BillrothⅡ或Roux-en-Y。手術(shù)吻合胃空腸前，將胃管與空腸營(yíng)養(yǎng)管分離，置入距吻合口30～40 cm之輸入袢空腸內(nèi)[3-6]。完成后將2根管子分別固定(圖1B)。

圖1 患者胃管(黃色)和營(yíng)養(yǎng)管(紅色)位置示意圖：圖1A為術(shù)前胃管和營(yíng)養(yǎng)管經(jīng)鼻孔插入胃腔；圖1B為術(shù)后胃管位置保持不變，營(yíng)養(yǎng)管置于小腸腔內(nèi)

1.4.2 操作方法 (1)對(duì)照組：關(guān)閉腹腔前，用43 ℃溫?zé)嵴麴s水1 000 mL沖洗腹腔，保留10 min后吸干，再將100 mg 注射用洛鉑(海南長(zhǎng)安國(guó)際制藥有限公司生產(chǎn))溶于0.9%氯化鈉注射液200 mL行腹腔噴灑，夾閉引流管，手術(shù)結(jié)束6 h后打開(kāi)引流管，引出灌洗液。術(shù)后第1天，通過(guò)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)管滴注0.9%氯化鈉注射溶液和腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)制劑，可選用安素、能全素或滴注自配營(yíng)養(yǎng)液[7-9]。滴注濃度從10%逐漸過(guò)渡到20%～30%，溫度38 ℃，速度30～40 mL/min，每次500 mL，每日2次。在腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)不能滿足患者能量需要時(shí)，按Harris-Benedict公式計(jì)算，再乘以應(yīng)激系數(shù)(1.3～1.4)；熱氮之比均按125∶1計(jì)算補(bǔ)充腸外營(yíng)養(yǎng)。(2)研究組：在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上，增加滴注健脾通里方芪黃煎劑：黃芪20 g、大黃10 g、白術(shù)20 g、黨參15 g、枳實(shí)10 g、厚樸10 g、黃芩10 g、丹參20 g。煎湯300 mL，從術(shù)后第1天始，分上、下午2次從腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)管滴入，溫度、速度要求均同對(duì)照組。

1.5 觀察指標(biāo) ①比較2組術(shù)后胃腸運(yùn)動(dòng)及消化功能恢復(fù)時(shí)間：腸鳴音恢復(fù)時(shí)間、肛門(mén)排氣及首次排便時(shí)間、食欲恢復(fù)時(shí)間；②術(shù)后營(yíng)養(yǎng)恢復(fù)情況：比較術(shù)后第1天和術(shù)后14 d血紅蛋白(HB)、血清總蛋白(TP)、血清白蛋白(ALB)水平；③血液與肝腎毒性：手術(shù)前及術(shù)后14 d白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)及肝、腎功能異常情況；④術(shù)后并發(fā)癥：術(shù)后吻合口瘺、十二指腸殘端瘺、腹腔出血、切口裂開(kāi)、腸粘連梗阻和肺部感染發(fā)生率。

2 結(jié)果

2.1 術(shù)后胃腸運(yùn)動(dòng)及消化功能恢復(fù)時(shí)間比較 研究組患者術(shù)后腸鳴音恢復(fù)時(shí)間(21.5±5.2)h，肛門(mén)排氣、排便時(shí)間分別為(29.6±9.7)、(32.5±4.4)h，食欲恢復(fù)時(shí)間(54.4±7.4)h。與對(duì)照組相比較，研究組術(shù)后胃腸運(yùn)動(dòng)和消化功能的恢復(fù)時(shí)間明顯少于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組患者術(shù)后胃腸運(yùn)動(dòng)及消化功能恢復(fù)時(shí)間比較

2.2 術(shù)后營(yíng)養(yǎng)狀況比較 與術(shù)后第1天比較，2組術(shù)后14 d各項(xiàng)營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)都有改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，與對(duì)照組術(shù)后14 d的營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)比較，研究組明顯改善(P<0.05)，表明芪黃煎劑對(duì)3項(xiàng)營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)均具有顯著提高作用。見(jiàn)表2。

表2 2組患者術(shù)后營(yíng)養(yǎng)狀況比較

2.3 術(shù)后血液毒性和肝腎毒性比較 與術(shù)前比較，2組術(shù)后14 d白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)及肝、腎功能指標(biāo)異常發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與對(duì)照組比較，研究組術(shù)后14 d指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),表明洛鉑腹腔化療聯(lián)合芪黃煎劑血液毒性、肝腎不良反應(yīng)小。見(jiàn)表3。

表3 2組患者術(shù)后白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)及肝、腎功能異常情況比較

2.4 術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率 術(shù)后7 d經(jīng)上消化道碘水造影顯示，治療組和研究組均未發(fā)生吻合口瘺和十二指腸殘端瘺，2組術(shù)后均未出現(xiàn)腹腔出血、切口裂開(kāi)。對(duì)照組發(fā)生5例腸粘連，研究組1例；對(duì)照組發(fā)生4例肺部感染，研究組6例。對(duì)照組總并發(fā)癥的發(fā)生率為28.12%，研究組總并發(fā)癥發(fā)生率為21.87%，2組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討論

洛鉑是第三代鉑類(lèi)抗腫瘤藥物，也是一種鉑類(lèi)化合物，具有水溶性強(qiáng)、分子量大、穩(wěn)定性好、不良反應(yīng)小和血漿清除率快等優(yōu)點(diǎn)，臨床試驗(yàn)證實(shí)洛鉑為劑量依賴性藥物，主要不良反應(yīng)是白細(xì)胞減少、血小板降低和消化道反應(yīng)[10]。但是，早期腹腔化療也有一定的不良反應(yīng)：(1)化療藥物對(duì)腹膜的刺激，引起化學(xué)性腹膜炎，長(zhǎng)期會(huì)導(dǎo)致腹腔內(nèi)小腸粘連，引發(fā)炎性腸梗阻；(2)影響切口愈合和消化道重建吻合口的愈合。因此，腹腔化療藥物應(yīng)具備腹膜刺激性小、腹膜通透性好、腫瘤穿透力強(qiáng)、血漿清除率快、水溶性強(qiáng)和分子質(zhì)量高的優(yōu)點(diǎn)。本臨床研究在規(guī)定劑量下使用洛鉑，發(fā)現(xiàn)2組的白細(xì)胞、血小板及肝腎功能差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，術(shù)后未出現(xiàn)吻合口瘺、十二指腸殘端瘺和腸梗阻等并發(fā)癥，也表明洛鉑并不會(huì)增加術(shù)后腸粘連、腸梗阻發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，是安全有效的。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，胃癌術(shù)后屬于中醫(yī)的“虛勞”范疇，術(shù)前就存在胃腸功能減退以及免疫功能下降的情況，加上外科手術(shù)和麻醉創(chuàng)傷的雙重打擊，使機(jī)體免疫力進(jìn)一步下降，一定程度上增加腫瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，我們觀察，術(shù)后患者有神疲、氣短、乏力、懶言、面色蒼白、舌淡、苔白、脈細(xì)弱等脾虛表現(xiàn)，同時(shí)又有腹脹、腹痛、肛門(mén)停止排氣排便腑實(shí)氣滯之表現(xiàn)。故證候特征為虛實(shí)夾雜，脾虛與腑實(shí)并存。臨床施治當(dāng)攻補(bǔ)兼施，據(jù)此立法為健脾通里，吸收李東垣《脾胃論》的補(bǔ)中益氣湯和張仲景《傷寒論》大承氣湯的組方思想，選用黃芪、白術(shù)、黨參、大黃、枳實(shí)、厚樸、丹參為主藥進(jìn)行加減，從而組成健脾通里方劑“芪黃煎劑”，術(shù)后24 h通過(guò)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)滴注中藥湯劑[11]。本研究發(fā)現(xiàn)，研究組在術(shù)后胃腸道功能恢復(fù)，術(shù)后營(yíng)養(yǎng)狀況的改善明顯優(yōu)于對(duì)照組，有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。現(xiàn)代藥理學(xué)證實(shí)，芪黃煎劑方中黃芪、黨參具有增強(qiáng)機(jī)體免疫力的功效，同時(shí)抑制腫瘤的增殖作用，改善化療藥物骨髓抑制引起的白細(xì)胞和血小板減少[12]，聯(lián)合洛鉑可以有效防止化療引起的血細(xì)胞減少，同時(shí)保護(hù)肝腎功能，體現(xiàn)了中醫(yī)學(xué)七情配伍“相畏相殺”的理論；大黃、枳實(shí)、厚樸均具有通里攻下，枳實(shí)行氣導(dǎo)滯功效，促進(jìn)胃切除術(shù)后胃腸蠕動(dòng)、傳化功能恢復(fù)，減少小腸內(nèi)液體的貯存，減輕吻合口張力，消除吻合的水腫，使吻合早期炎性愈合。芪黃煎劑方中主藥丹參具有活血化瘀，對(duì)腫瘤細(xì)胞DNA合成具有顯著抑制作用，直接殺傷腫瘤細(xì)胞，防治腫瘤轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)[13]，聯(lián)合洛鉑可增加抗癌劑的抗腫瘤效果，延長(zhǎng)生存期，體現(xiàn)了其“相須相使”的理論；因此芪黃煎劑聯(lián)合洛鉑應(yīng)用方案，即是“相須相使、相畏相殺”中藥配伍規(guī)律的創(chuàng)新性應(yīng)用[14]。

綜上所述，中醫(yī)藥在胃癌患者術(shù)后早期應(yīng)用是有效的，但是其發(fā)揮作用有限。本研究?jī)H對(duì)洛鉑腹腔內(nèi)用藥的安全性、可行性進(jìn)行觀察，并未對(duì)其他不同術(shù)式、不同劑量的安全性和差異性進(jìn)行評(píng)估，特別是姑息性化療上。另外，本研究樣本量小，周期短，缺少對(duì)患者5年以上生存率的影響隨訪，對(duì)洛鉑腹腔化療最大劑量和最佳濃度的探討，對(duì)中醫(yī)藥聯(lián)合胃腸道腫瘤化療藥物在增效減毒上都還需要今后多中心、大樣本量隨機(jī)對(duì)照進(jìn)行臨床觀察。