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    HOXC8基因生物學功能研究進展

    2022-02-08 11:58:42史曉淵王天琦劉紫雯任薇王鑫瑞黃炳艦李玉華王長法
    山東農(nóng)業(yè)科學 2022年12期
    關(guān)鍵詞:毛囊外顯子甲基化

    史曉淵,王天琦,劉紫雯,任薇,王鑫瑞,黃炳艦,李玉華,王長法

    (聊城大學農(nóng)學與農(nóng)業(yè)工程學院/毛驢高效繁育與生態(tài)飼養(yǎng)研究院,山東 聊城 252000)

    同源異型盒基因(homeobox genes,HOX)家族龐大且豐富,可分為HOXA、HOXB、HOXC、HOXD四個簇,分別位于7、17、12、2號染色體上,根據(jù)簇間基因序列的相似性及基因在染色體上的位置又可分為13組[1]。同源盒基因C8(homeobox gene C8,HOXC8)是一類在進化上高度保守的轉(zhuǎn)錄因子,在家畜及人類等脊椎動物中普遍存在。近年來隨著對HOX基因的深入研究,發(fā)現(xiàn)HOXC8基因?qū)倚蠹叭祟惖陌l(fā)育過程均具有重要影響。HOXC8不僅參與胚胎器官的發(fā)育,還在生物體多個系統(tǒng)的生長發(fā)育中起著調(diào)控作用,是生物個體發(fā)育過程中的主要調(diào)控基因之一。本文綜述了HOXC8基因在生物個體發(fā)育及疾病發(fā)生等方面的功能,以期為HOXC8基因功能的深入挖掘提供一定的理論支撐。

    1 HOX基因概述

    同源異型盒基因(homeobox genes,HOX)是含有同源框基因的統(tǒng)稱,即均含有一段180 bp高度保守的DNA序列的基因[2]。HOX廣泛存在于生物體內(nèi),不僅參與胚胎器官的發(fā)育,而且在生命體多個系統(tǒng)的生長發(fā)育中起著調(diào)控作用,是細胞增殖和分化的主要調(diào)控基因之一,主要通過其編碼的蛋白調(diào)控下游的靶基因表達來實現(xiàn)。

    對于HOX基因的研究,最早可追溯至1894年,Bateson在自然界多種生物體中發(fā)現(xiàn)了同源異型突變體的存在,即生物體在發(fā)育過程中的非正常轉(zhuǎn)變。這些轉(zhuǎn)變通常是身體的某一部位發(fā)育成相似或相關(guān)的身體的另一部分,從此揭開了同源異型盒基因的研究序幕[3]。隨后在果蠅中發(fā)現(xiàn)了BX-C和ANT-C兩個同源基因。Lewis[4]猜測HOX基因極可能是由一個相同的古老祖先基因通過復(fù)制和分化而成,并推斷BX-C和ANT-C兩個基因中可能存在與之相關(guān)的基因結(jié)構(gòu)。McGinnis[5]、Laughon[6]等通過研究證實了Lewis的猜想,發(fā)現(xiàn)在BX-C中的Ubx和ANT-C中的Antp的DNA序列中均含有一段180 bp的基因片段,并將這一基因片段命名為Homeobox(同源異型盒)。

    HOX基因可編碼60個氨基酸,其構(gòu)成的多肽區(qū)域稱為同源結(jié)構(gòu)域(homeodomain,HD)。HD呈類球形折疊,其螺旋-轉(zhuǎn)角-螺旋結(jié)構(gòu)可與DNA特異結(jié)合,識別以5′-TAAT-3′為核心的10~12 bp的DNA序列,N-末端臂與DNA小溝的接觸可起穩(wěn)定結(jié)合的作用[7]。HD與DNA結(jié)合并作為轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子調(diào)節(jié)靶基因的表達,不同的HD與DNA序列的親和性不同,這種差異與同源異型盒基因產(chǎn)物和靶基因間的選擇性相互作用有關(guān)。

    HOX基因在進化上高度保守,從低等生物到哺乳動物再到人類都存在HOX家族基因。HOX基因之間存在DNA序列相似性,其同源結(jié)構(gòu)域相似性達70%~80%,通常存在于蛋白質(zhì)的C端,參與基因的表達調(diào)控。在胚胎發(fā)育期,HOX基因在基因簇中的表達按照染色體中3′→5′端以時間先后順序逐個啟動,在特定的空間位置依次表達或沉默,具有嚴格的時空性[8]。同時,在同一表達區(qū)域同一染色體上靠近5′端的基因比其前部的基因在表達上具有功能上的優(yōu)勢,呈現(xiàn)出明顯的后部優(yōu)勢[8]。HOX基因在一定程度上具有功能補償效應(yīng),即HOX基因可以部分或完全替代被影響的其它HOX基因的功能[9]。HOX基因表達還具有明顯的劑量效應(yīng),等位基因突變越多,表現(xiàn)型變異越嚴重[10]。每個HOX基因在胚胎發(fā)育的過程中都有各自的作用范圍,一定區(qū)域內(nèi)的HOX基因的表達與特定的體節(jié)形成相關(guān)[11]。

    2 HOXC8基因同源性分析

    在NCBI中分別檢索豬、馬、小鼠、牛、山羊、驢、人和斑馬魚的HOXC8基因參考序列(表1),其中驢的基因序列使用聊城毛驢高效繁育與生態(tài)飼養(yǎng)研究院前期全基因組測序結(jié)果[12]。比較發(fā)現(xiàn)HOXC8基因在人、豬、馬、驢、小鼠、牛和山羊等動物中均具有2個編碼區(qū),編碼區(qū)長度分別為436 bp和293 bp;其在斑馬魚中也具有兩個編碼區(qū),編碼區(qū)長度分別為436 bp和317 bp,與其他動物存在差異。與人、豬、馬、驢、牛和山羊不同,小鼠的HOXC8基因有3個外顯子,2個轉(zhuǎn)錄本,全長3 737 bp;其他動物HOXC8基因均具有2個外顯子和1個轉(zhuǎn)錄本。與上述幾種動物相比,驢HOXC8基因最長,為3 891 bp。

    表1 部分物種HOXC8基因參考序列信息

    利用DNAStar軟件中Cluster W Method對得到的驢HOXC8序列與GenBank中其他物種的該基因序列進行比較分析(圖1),發(fā)現(xiàn)驢與馬、豬、牛、山羊、人和小鼠的同源性均非常高,可達80%以上,但與斑馬魚的同源性較低,只有47.4%。進一步比較分析驢HOXC8基因核苷酸序列結(jié)構(gòu)及編碼區(qū)氨基酸序列(圖2),發(fā)現(xiàn)雖然該基因在各物種中的全長以及所在染色體不同,但HOXC8基因在人、豬、馬、驢、小鼠、牛和山羊中都編碼242個氨基酸,其中豬、馬、小鼠、牛、山羊和驢的編碼區(qū)氨基酸序列相似性為100%(圖3)。綜上所述,HOX基因在物種的進化中比較保守,各哺乳動物之間HOXC8基因保守性高,但是與魚類之間差異較大。

    圖1 不同物種HOXC8基因核苷酸序列相似性分析

    圖2 HOXC8基因核苷酸序列結(jié)構(gòu)及編碼區(qū)氨基酸序列

    圖3 不同物種HOXC8基因氨基酸序列相似性分析

    3 HOXC8基因生物學功能研究

    3.1 HOXC8基因?qū)趋婪只挠绊?/h3>

    HOX基因已被證明是建立軸向骨骼形態(tài)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子[13],也是發(fā)育過程中骨骼正確構(gòu)型所必需的[14-16]。通過對轉(zhuǎn)基因小鼠進行HOXC8基因缺失分析,發(fā)現(xiàn)大約200 bp DNA片段的增強子決定了HOXC8基因的早期表達[17]。還有研究表明,HOXC8基因在胚胎發(fā)育過程中對骨骼形態(tài)形成、造血及軟骨分化至關(guān)重要[18]。

    在軟骨發(fā)育過程中,HOXC8過表達的轉(zhuǎn)基因小鼠表現(xiàn)出嚴重的軟骨發(fā)育缺損,主要發(fā)生在肋骨和脊柱,即軟骨生理不穩(wěn)定,成熟減慢,未成熟軟骨細胞堆積至肥大,缺損的嚴重程度取決于轉(zhuǎn)基因劑量[19]。由于轉(zhuǎn)基因小鼠的肋骨軟骨仍然脆弱,不足以支撐胸腔結(jié)構(gòu),導(dǎo)致出生后不久肺功能衰竭和死亡[20]。而HOXC8基因敲除小鼠則表現(xiàn)為前肢神經(jīng)肌肉缺陷及胸腔肋骨、椎骨缺陷[21]。由此可見,HOXC8基因是軟骨細胞增殖和成熟的重要調(diào)節(jié)因子。

    在成骨分化過程中,HOXC8基因初期低表達,中期上調(diào)(高表達),晚期表達量顯著下降[22]。HOXC8基因在參與骨形態(tài)發(fā)生蛋白2(BMP2)誘導(dǎo)的成骨分化過程中,可抑制轉(zhuǎn)基因小鼠股骨和脛骨骨組織中膠原蛋白、骨橋蛋白和骨唾液蛋白的mRNA表達水 平[23]。HOXC8基 因 還 可與Smads蛋白直接作用,誘導(dǎo)成骨細胞分化[24]。同時有研究表明,BMP/Smad信號可誘導(dǎo)HOXC8基因調(diào)控骨橋蛋白和骨保護素蛋白的表達[25]。

    3.2 HOXC8基因?qū)棺底儺惖挠绊?/h3>

    大量試驗表明,HOX基因是調(diào)控脊椎動物和哺乳動物體軸骨發(fā)育的主要調(diào)節(jié)基因,HOX基因的突變可導(dǎo)致動物脊椎不同位置椎骨形態(tài)與數(shù)量的變異[26,27]?;蚯贸囼灡砻鳎∈蟮腍OXC8基因突變可使胸椎增加一枚,肋骨多生一對[28,29],說明HOXC8基因確實參與了胸椎數(shù)量的調(diào)控。部分研究證實HOXC8并非單一基因影響脊椎發(fā)育過程,很有可能是結(jié)合其它基因或者調(diào)控元件來影響脊椎的發(fā)育過程[30]。

    HOXC8基因還可影響家畜的脊椎變異,從而改變家畜的生產(chǎn)性能,增加家畜的產(chǎn)肉和產(chǎn)皮性能等,提升養(yǎng)殖的經(jīng)濟效益。隨著生物技術(shù)的不斷發(fā)展,全基因組關(guān)聯(lián)分析(Genome-Wide Association Study,GWAS)、相關(guān)數(shù)量性狀位點(Quantitative Trait Locus,QTL)定位和定性分析等新興技術(shù)的出現(xiàn),現(xiàn)已將HOXC8基因定位為豬多脊椎變異候選基因[31]。趙靜[32]、陳琦[33]等研究發(fā)現(xiàn)蒙古羊HOXC8基因exon-1甲基化CpG的數(shù)量和密度影響HOXC8基因的表達,并且調(diào)控胸椎的發(fā)育,表明HOXC8基因與蒙古羊多脊椎數(shù)變異性狀存在相關(guān)性。在烏珠穆沁羊群體同樣顯示出HOXC8基因的表達可引起多脊椎變異的出現(xiàn)[34]。

    3.3 HOXC8基因?qū)χ拘纬傻挠绊?/h3>

    HOXC8基因在不同脂肪組織中差異表達,并在脂肪分化和脂質(zhì)沉淀中發(fā)揮著重要作用[35,36]。對綿羊前體脂肪細胞分化的研究發(fā)現(xiàn),HOXC8基因mRNA的表達量在綿羊前體脂肪細胞分化前極顯著高于分化后,說明HOXC8基因在前體脂肪細胞分化前發(fā)揮作用。但在分化過程中,雖然HOXC8基因啟動子區(qū)甲基化和第一外顯子區(qū)甲基化都表現(xiàn)為較低水平,但第一外顯子區(qū)甲基化水平都極顯著高于啟動子區(qū),說明綿羊前體脂肪細胞的分化不受HOXC8基因啟動子區(qū)甲基化的調(diào)控,而受第一外顯子區(qū)甲基化水平調(diào)控,且在分化過程中,HOXC8在轉(zhuǎn)錄水平的表達受第一外顯子區(qū)甲基化的正調(diào)控[37]。

    HOXC8基因在人脂肪源性干細胞(adiposederived mesenchymal stem cells,ADSCs)中表達強烈,但僅在脂肪生成過程中表達下調(diào),在成熟脂肪細胞中表達幾乎消失。研究發(fā)現(xiàn)靶向HOXC8的miR-196a在ADSC中隨著脂肪生成而上調(diào),miR-196a的上調(diào)可抑制HOXC8的表達,并促進了ADSCs中的脂肪生成。故HOXC8基因可作為ADSCs中脂肪生成的抑制劑,其表達可能受miR-196a微調(diào)[38]。

    3.4 HOXC8基因?qū)ι窠?jīng)發(fā)育的影響

    HOX基因?qū)τ谏矬w神經(jīng)發(fā)育具有重要影響。研究發(fā)現(xiàn),小鼠HOXC8基因在神經(jīng)系統(tǒng)的多階段表現(xiàn)為沿體軸骨骼方向上的雙向表達模式。小鼠胚胎發(fā)育早期HOXC8基因轉(zhuǎn)錄物主要分布在后神經(jīng)管和后中胚層,隨著發(fā)育進行HOXC8基因的表達沿腹背側(cè)方向分布遞減,而且在頭尾側(cè)方向表達也遞減[39]。

    研究顯示HOXC8基因的靶向破壞會導(dǎo)致肢體運動軸突連接的異常,HOXC8基因突變會導(dǎo)致小鼠運動神經(jīng)異常,造成先天性前爪缺陷[40]。在小鼠胚胎發(fā)育早期,HOXC8基因在肱動脈脊髓運動神經(jīng)元中持續(xù)表達,若在肱動脈脊髓運動神經(jīng)元中早期和晚期去除HOXC8基因,則會影響幾個終末分化基因的表達,表明HOXC8基因參與了脊髓運動神經(jīng)元(MN)終末分化的控制[41]。HOXC8基因是區(qū)別外側(cè)運動神經(jīng)柱(lateral motor columns,LMC)細胞內(nèi)側(cè)和外側(cè)的關(guān)鍵[42],且在LMC細胞定型和早期分化過程中具有雙向調(diào)節(jié)作用,此發(fā)現(xiàn)表明HOXC8基因在脊髓腹側(cè)有絲分裂后細胞表達調(diào)控的重要性;同時HOXC8基因?qū)τ贚im1+運動神經(jīng)元亞群的表達、Islet1+運動細胞體的正確定位及其適當?shù)妮S突投射具有重要調(diào)控作用。在脊髓神經(jīng)發(fā)生過程中,維甲酸(retinoic acid,RA)信號調(diào)節(jié)和HOX基因表達之間似乎存在復(fù)雜的相互作用。因此,相互依賴的RA信號傳導(dǎo)和HOX基因功能對于小鼠臂運動神經(jīng)元的特化是必需的[40]。

    3.5 HOXC8基因?qū)Π┌Y發(fā)生的影響

    HOX基因沿前后軸呈線性排列,如果其家族成員在錯誤的時間或地點出現(xiàn)錯誤的表達,則會導(dǎo)致其調(diào)節(jié)作用出現(xiàn)紊亂,增生與分化之間的平衡被打破,就很可能導(dǎo)致惡性腫瘤的發(fā)生。越來越多研究表明,HOX基因在多種惡性腫瘤中表達均出現(xiàn)異常,因此,HOX基因的表達在惡性腫瘤診斷和治療中可能具有重要作用。相關(guān)研究表明HOXC8可參與調(diào)控人類多種惡性腫瘤的發(fā)生與發(fā)展[43]。

    HOXC8基因是調(diào)控食管發(fā)育的重要基因,同時也參與食管鱗癌的發(fā)生與發(fā)展。杜雅冰等[44]研究發(fā)現(xiàn)HOXC8在食管鱗癌中發(fā)揮癌基因的功能,作為轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子蛋白可促進食管癌細胞增殖,而敲除HOXC8基因,則可使食管癌細胞周期阻滯在G1期,細胞凋亡率增加,克隆形成能力下降。HOXC8基因可作為轉(zhuǎn)錄激活因子誘導(dǎo)TGFβ1表達,進一步促進癌細胞的增殖以及遷移能力。其主要調(diào)控機制為MiR-23a靶向上調(diào)HOXC8基因的異常高表達,從而促進了宮頸癌的發(fā)生、發(fā)展過程[45]。在胃癌中,HOXC8可作為miR-337-3p的靶基因,XIST通過競爭性結(jié)合miR-337-3p并上調(diào)HOXC8進而促進胃癌細胞增殖、侵襲和上皮細胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT),從而促進胃癌的發(fā)展進程[46]。在鼻咽癌中,過表達HOXC8可抑制癌細胞生長,調(diào)節(jié)糖酵解,并調(diào)控三羧酸循環(huán)通路中相關(guān)基因的表達[47]。在乳腺癌晚期,HOXC8表達水平明顯升高,其可作為轉(zhuǎn)錄抑制劑抑制嵌入式跨膜糖蛋白(EMB)的表達,從而促進乳腺癌細胞的生長和遷移[48]。

    3.6 HOXC8基因?qū)γ野l(fā)育的影響

    HOXC8基因在人類胎兒皮膚發(fā)育過程中表達[49],其主要在皮膚的毛乳頭細胞中表達,并被認為與毛乳頭細胞的毛發(fā)誘導(dǎo)能力有關(guān)[50]。HOXC8基因可參與小鼠毛囊干細胞的激活,途徑是激活與毛囊干細胞增殖分化至關(guān)重要的信號通路Wnt/β-catenin[51,52]。在小鼠中,HOXC8首先在胸骨區(qū)域的皮膚中表達,隨后擴展到胸腹和腰背部[53]。此外,HOXC8還可在小鼠包括真皮乳頭細胞在內(nèi)的不同毛囊亞區(qū)域中表達[54],其過表達可加速小鼠毛囊休止期向生長期轉(zhuǎn)換,促進毛囊生長。

    在絨山羊毛乳頭細胞全轉(zhuǎn)錄組學分析及與毛母質(zhì)細胞分子互作機制的研究中發(fā)現(xiàn),毛囊干細胞激活相關(guān)基因HOXC8的表達可受chip-miR-144-5p的負向調(diào)控,從而導(dǎo)致HOXC8基因下調(diào),抑制毛囊生長;而ceRNAs可特異性結(jié)合chipmiR-144-5p,從而解除HOXC8基因的抑制[55]。Bai等[56]對遼寧絨山羊生長期次級毛囊HOXC8基因外顯子1的甲基化狀態(tài)進行了研究,發(fā)現(xiàn)HOXC8基因外顯子1的甲基化程度與羊絨纖維的直徑、長度和強度等絨纖維性狀相關(guān),表明遼寧絨山羊毛囊HOXC8基因外顯子1的甲基化程度可參與調(diào)節(jié)羊絨纖維的生長。

    4 小結(jié)

    綜上所述,HOXC8是一類在進化上高度保守的轉(zhuǎn)錄因子,與胚胎發(fā)育、骨骼分化、脊椎變異、脂肪形成、多種癌癥的發(fā)生和發(fā)展及毛發(fā)發(fā)育密切相關(guān)。隨著對HOXC8基因的深入研究,現(xiàn)已將其作為多種癌癥的診斷基因、產(chǎn)絨動物產(chǎn)絨性狀的潛在候選基因及家畜多脊椎變異的候選基因等。但目前對于HOXC8基因的研究還存在一定的局限,僅證實HOXC8基因與家畜脊椎變異存在相關(guān)性,具體通過何種途徑或調(diào)控元件如何進行調(diào)控還無法給出準確結(jié)論,需進一步深入探究。

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