葛根芩連湯治療腹瀉型腸易激綜合征脾胃濕熱證療效觀察與機(jī)制研究?

黃玉龍， 李枝錦， 吳平財(cái)

(?？谑兄嗅t(yī)醫(yī)院， 海口 570216)

腸易激綜合征(irritable bowel syndrome，IBS)是以腹痛伴排便頻次、大便性狀異常為主要表現(xiàn)的功能性腸病，是消化系統(tǒng)的常見病多發(fā)病，本病分為腹瀉型、便秘型、混合型和未定型4種類型[1]。在我國腹瀉型腸易激綜合征(IBS with diarrhea，IBS-D)最為常見，近來發(fā)病率逐年升高，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量并消耗大量醫(yī)療資源。目前西醫(yī)學(xué)對IBS-D的病理生理機(jī)制尚未明確，主要以止瀉、解痙等對癥治療為主，副作用大且易復(fù)發(fā)[2]。中醫(yī)無IBS這一病名，根據(jù)臨床特征可將其屬于“腹瀉”“腹痛”等范疇。近年來大量臨床及實(shí)驗(yàn)研究均表明，中醫(yī)藥可從多靶點(diǎn)治療IBS-D，且療效顯著、副作用小、復(fù)發(fā)率低[3]。中醫(yī)認(rèn)為“濕勝則濡泄”“無濕不成瀉”，IBS-D的病機(jī)以濕為核心。海南島地處亞熱帶，氣候以濕熱為特點(diǎn)，飲食有膏粱厚味之偏，居民體質(zhì)多兼濕熱，IBS-D患者中醫(yī)證型主要為脾胃濕熱證。本研究基于炎癥和腸道菌群觀察葛根芩連湯治療脾胃濕熱型IBS-D臨床療效及作用機(jī)制。本研究通過?？谑兄嗅t(yī)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)(批號SZYLL[2016] 047)。

1 資料

1.1 一般資料

選擇2018年6月至2020年12月期間于海口市中醫(yī)醫(yī)院門診就診的120例IBS-D脾胃濕熱證患者為研究對象，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組與對照組各60例，人口學(xué)與臨床特征比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。治療期間無脫落及失訪病例。

1.2 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)《2020年中國腸易激綜合征專家共識意見》制定[4]。反復(fù)發(fā)作的腹痛、腹脹、腹部不適，癥狀與排便相關(guān)；每天超過3次的異常排便頻率；黏液便、松散便或稀水便的異常糞便性狀；排便急迫感或排便不盡感；近3個(gè)月發(fā)作頻率>1d/周，病程≥6個(gè)月。

1.3 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)《腸易激綜合征中醫(yī)診療專家共識意見(2017)》脾胃濕熱證的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]制定。主癥：腹中隱痛；瀉下急迫或不爽；大便臭穢。次癥：脘悶不舒；口干不欲飲或口苦或口臭；肛門灼熱。舌質(zhì)紅，苔黃膩；脈濡數(shù)或滑數(shù)。主癥2項(xiàng)，加2項(xiàng)次要癥狀，同時(shí)合參舌脈診斷。

1.4 納入標(biāo)準(zhǔn)

符合中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡在18～60歲；患者及家屬簽署知情同意書。

1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)

不符合納入標(biāo)準(zhǔn)者；感染性腹瀉或炎癥性腸病其他原因引起的腹瀉；合并消化道腫瘤、腸道梗阻或其他基礎(chǔ)疾病用藥影響臨床觀察者；合并有嚴(yán)重的呼吸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)疾病及精神病者；對治療措施過敏者。

2 方法

2.1 治療方法

2.1.1 對照組 對照組給予匹維溴銨片(北京福元醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20133036，50 mg/片) 口服，每次50 mg，每日3次；酪酸梭菌腸球菌三聯(lián)活菌片(惠州市九惠制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字20160053，200 mg/片) 口服，每次400 mg，每日3次。

2.1.2 治療組 治療組在對照組治療基礎(chǔ)上給予葛根芩連湯口服。葛根芩連湯組成：葛根24 g，黃芩9 g，黃連9 g，炙甘草6 g，每日1劑，每日2次，餐后30 min口服，4周為1個(gè)療程，2組均治療1個(gè)療程。中藥均由?？谑兄嗅t(yī)醫(yī)院中藥房提供，煎藥房煮取。

2.2 觀察指標(biāo)

2.2.1 IBS癥狀嚴(yán)重程度量表(IBS symptom severity scale，IBS-SSS)評分 治療前后采用IBS-SSS從腹痛程度、腹痛頻率、腹脹程度、排便滿意度及對生活的影響方面對2組患者進(jìn)行評估，每項(xiàng)積分100分，總分500分，分?jǐn)?shù)越高說明臨床癥狀越嚴(yán)重[6]。

2.2.2 中醫(yī)證候評分 根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[7]《關(guān)于腸易激綜合征中醫(yī)藥臨床療效評價(jià)指標(biāo)體系中若干問題的專家共識》[8]，對患者治療前后的中醫(yī)證候進(jìn)行分級量化評分。主癥包括腹瀉、腹痛、腹脹，次癥包括口渴、肛門灼熱、小便短黃，按癥狀的無、 輕、 中、 重，主癥分別計(jì)0、2、4、6 分，次癥則分別計(jì)0、1 、2、3分，中醫(yī)證候評分范圍為0～27分。

2.2.3 血清炎癥因子檢測 治療前及療程結(jié)束后，空腹采靜脈血，Elisa法檢測2組患者血清白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-10、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α水平，由?？谑兄嗅t(yī)醫(yī)院檢驗(yàn)科完成。

2.2.4 腸道菌群數(shù)量 治療前及療程結(jié)束后，分別提取2組患者無污染的新鮮大便0.5 g，加入4.5 mL 0.9%氯化鈉溶液，連續(xù)稀釋10倍后取0.5 mL稀釋液接種于雙歧桿菌培養(yǎng)液中，熒光定量PCR法檢測腸道雙歧桿菌、乳酸桿菌數(shù)量，由?？谑兄嗅t(yī)醫(yī)院檢驗(yàn)科完成。

2.2.5 臨床療效 參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[7]評估臨床療效。痊愈：腹痛、腹部不適、腹瀉癥狀消失，積分改善率≥95%；顯效：腹痛、腹脹、腹瀉癥狀明顯減輕，70%≤積分改善率<95%；有效：腹痛、腹脹、腹瀉癥狀有所好轉(zhuǎn)，積分改善率30%≤積分改善率<70%；無效：癥狀無明顯好轉(zhuǎn)甚至加重，積分改善率<30%。積分改善率=(治療前積分-治療后積分)/治療前積分×100%。

2.2.6 復(fù)發(fā)率 5個(gè)月后觀察2組患者復(fù)發(fā)率。復(fù)發(fā)率=臨床復(fù)發(fā)例數(shù)/臨床有效(痊愈+顯效+好轉(zhuǎn))例數(shù)×100%。

2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

3 結(jié)果

3.1 2組患者治療前后IBS-SSS評分比較

表1示，2組患者治療后IBS-SSS評分均較治療前明顯降低(P<0.05)，且治療組IBS-SSS評分明顯低于對照組(P<0.05)。

表1 2組患者治療前后IBS-SSS評分比較分)

3.2 2組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較

表2示，2組患者治療后中醫(yī)證候積分均較治療前明顯降低(P<0.05)，且治療組中醫(yī)證候積分明顯低于對照組(P<0.05)。

表2 2組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較分)

3.3 2組患者治療前后血清炎癥因子比較

表3示，治療后2組患者血清IL-10、TNF-α水平均較治療前顯著下降(P<0.05)，且治療組IL-10、TNF-α水平明顯低于對照組(P<0.05)。

表3 2組患者治療前后血清炎癥因子水平比較

3.4 2組患者治療前后腸道菌群數(shù)量比較

表4示，治療后2組患者糞便中雙歧桿菌、嗜酸乳桿菌數(shù)量均較治療前明顯升高(P<0.05)，且治療組菌群數(shù)量明顯高于對照組(P<0.05)。

表4 2組患者治療前后腸道菌群變化比較

3.5 2組患者臨床療效比較

治療組、對照組總有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.171，P=0.013)(見表5)。

表5 2組患者臨床療效比較[例(%)]

3.6 2組患者復(fù)發(fā)率比較

隨訪5個(gè)月，治療組復(fù)發(fā)率6.67%(4/60)，對照組復(fù)發(fā)率25%(15/60)，治療組復(fù)發(fā)率低于對照組(χ2=7.566，P=0.006)。

4 討論

目前IBS的病理生理機(jī)制尚未明確，大多認(rèn)為與腦-腸軸異常、內(nèi)臟高敏感、腸道動力異常、腸道微生態(tài)失衡等有關(guān)[9]。大量研究表明，IBS患者雙歧桿菌、乳桿菌等有益菌數(shù)量及比例降低，與健康人有明顯差異，腸道微生態(tài)失衡引發(fā)腸道炎癥反應(yīng)，損傷腸黏膜屏障[10]。腸道炎癥也是IBS的重要機(jī)制，TNF-α、IL-10等炎癥因子影響胃腸蠕動、分泌和再吸收，增加腸黏膜敏感性，抑制炎癥因子表達(dá)，可修復(fù)腸黏膜屏障[11]。

IBS屬于中醫(yī)學(xué)“腹瀉”“腹痛”等范疇?！毒霸廊珪ば篂a》云：“泄瀉之本，無不由于脾胃。”本病因飲食所傷、情志不暢致脾失運(yùn)化、大腸傳導(dǎo)失司而發(fā)病。脾為濕土，運(yùn)化不及而停聚成濕，水濕不行，升降失常，濕濁內(nèi)生久蘊(yùn)于中而化熱，出現(xiàn)濕熱瀉。脾胃濕熱是IBS-D發(fā)病的關(guān)鍵病機(jī)，治療應(yīng)予清熱化濕止瀉為法，以復(fù)脾胃升降之功[12]。葛根芩連湯出自《傷寒論》，原方配伍組成：葛根半斤，黃芩三兩，黃連三兩，炙甘草二兩，功效清熱化濕止瀉，其中葛根甘平，散邪起陰氣以復(fù)脾胃升降，為君藥；黃芩、黃連苦寒，清熱化濕、厚腸止瀉為臣藥；甘草甘緩和中，協(xié)調(diào)諸藥?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，葛根芩連湯具有調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)、改善炎癥反應(yīng)、促進(jìn)腸道黏膜修復(fù)的作用[13-16]。本研究從腸道微生態(tài)與炎癥角度觀察葛根芩連湯治療脾胃濕熱型IBS-D臨床療效，結(jié)果表明，葛根芩連湯通過調(diào)控血清IL-10、TNF-α表達(dá)，調(diào)節(jié)雙歧桿菌、嗜酸乳桿菌數(shù)量，有效改善脾胃濕熱型IBS-D患者腹痛腹瀉等癥狀，增強(qiáng)臨床療效，降低復(fù)發(fā)率。

綜上所述，葛根芩連湯治療IBS-D脾胃濕熱證患者，能夠有效控制腹瀉腹痛等癥狀，提高治療效果，其作用機(jī)制與調(diào)控血清IL-10、TNF-α表達(dá)、調(diào)節(jié)雙歧桿菌、嗜酸乳桿菌數(shù)量有關(guān)，本研究可為IBS-D的臨床治療提供依據(jù)。