新型冠狀病毒奧密克戎變異株及其亞系的流行病學(xué)及病原學(xué)特征

徐俊賢 張昌 鄧小玲 黃淑芬 陳美鐘 盧曉賢

1 南方醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，廣州 510515；2 廣東省疾病預(yù)防控制中心，廣東新發(fā)突發(fā)傳染病防治工作站，廣州 511430；3 中山大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，廣州 510080

新型冠狀病毒肺炎 （COVID-19） 是由新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）引起的傳染性疾病。SARS-CoV-2 已經(jīng)形成多個(gè)變異株，WHO 將目前變異株分為關(guān)切變異株（VOC）和感興趣變異株（VOI）。B.1.1.529 變異株于2021年11月24日由南非首次報(bào)告，2021年11月26日被指定為VOC 并將其命名為奧密克戎（Omicron）[1]。Omicron 傳播迅速，很快取代德爾塔（Delta）成為流行毒株，并已形成多個(gè)亞系，本文就Omicron及其亞系的流行情況，以及區(qū)別于其他變異株的關(guān)鍵突變位點(diǎn)等病原學(xué)特征進(jìn)行闡述。

一、Omicron 變異株流行現(xiàn)狀

2022年4月27日，WHO 發(fā)布的COVID-19 流行病學(xué)周報(bào)顯示，過(guò)去30 d 上傳到GISAID 的257 337 條序列中，Omicron 變異株序列256 684 條（99.7%）[2]，Omicron 已成為全球優(yōu)勢(shì)株。Omicron 變異株主要亞系包括BA.1、BA.1.1、BA.2和BA.3，以及在少數(shù)國(guó)家出現(xiàn)并很可能進(jìn)一步傳播的BA.4和BA.5。其中，BA.2 為主要流行毒株，占93.6%[3]。美國(guó)、英國(guó)和新加坡等不同國(guó)家的報(bào)告顯示，4月份疫情主要由BA.2變異株引起[4-6]。自2021年12月9日，天津市報(bào)道了我國(guó)首例Omicron 無(wú)癥狀感染者[7]以來(lái)，Omicron BA.2 亞系已成為我國(guó)的流行毒株，且以輕型和無(wú)癥狀感染者為主，占比達(dá)到了95%以上[8-9]。

二、Omicron 變異株及其亞系的結(jié)構(gòu)特征

1.Omicron 變異株

相比既往的VOC 變異株，Omicron 變異株結(jié)構(gòu)在編碼區(qū)和非編碼區(qū)域具有更多的突變，超過(guò)97%的突變存在于編碼區(qū)域[10]，其中S 蛋白突變對(duì)Omicron 遺傳特性和表型的改變有重要作用。S 蛋白包括S1 和S2 兩個(gè)亞基，S1 上包含負(fù)責(zé)識(shí)別宿主細(xì)胞受體的N 端結(jié)構(gòu)域（NTD）和受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域（RBD），RBD 能促進(jìn)S 蛋白與宿主血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2（ACE2）之間的結(jié)合，有助于SARS-CoV-2 進(jìn)入細(xì)胞，增強(qiáng)感染。有研究表明，RBD 和ACE2 之間的結(jié)合自由能（BFE）與病毒感染率成正比[11-14]，BFE 越高，病毒感染率增高。Omicron相較于武漢株出現(xiàn)一些新的S 蛋白突變位點(diǎn)[15]，比如在S1中，新增G142D、V213G；在RBD 中，新增G446S、Q493R、G496S、Q498R 和Y505H，它們與ACE2 和抗體結(jié)合位點(diǎn)重疊；在S1/S2 中，新增了D614G、H655Y、N679K、P681H；在S2 中，新增了N764K、D796Y、Q954H 和N969K[16-17]，詳見表1。

表1 奧密克戎變異株各亞系S 蛋白突變位點(diǎn)的比較

Omicron 的某些S 蛋白突變已經(jīng)被證明具有關(guān)鍵作用[18]，詳見表2。免疫突破方面，K417N 突變已被證明對(duì)疫苗產(chǎn)生的中和抗體具有較大的破壞作用，該突變也是Beta 變異株的關(guān)鍵突變；E484A對(duì)疫苗的影響能與K417N 互補(bǔ)，進(jìn)一步提升Omicron 免疫突破能力，而Y505H 能削弱許多已知的抗體和RBD 復(fù)合物。傳染性方面，N501Y 在之前的一些變異株中也出現(xiàn)，能增強(qiáng)S 蛋白與ACE2 受體的結(jié)合[19]，Q498R 增強(qiáng)S蛋白與ACE2 受體的結(jié)合[20]，N501Y 和Q498R 的組合可以進(jìn)一步增加結(jié)合親和力；T478K 是Delta 變異株中的兩個(gè)RBD突變之一。除此之外，E484K 突變已被證明在Gamma 株中有引起再感染的能力[21]。

表2 奧密克戎變異株重要S 蛋白突變及其作用

2.BA.1 亞系

BA.1 在非結(jié)構(gòu)蛋白（NSP）3、NSP4、NSP5、NSP6、NSP12、NSP14、S 蛋白、包膜蛋白、膜蛋白和核衣殼蛋白上至少有60個(gè)突變[22]，S 蛋白包括至少30 個(gè)氨基酸取代，3 個(gè)缺失和1 個(gè)插入，其中16 個(gè)特征突變?yōu)锳67V、H69del、V70del、T95I、V143del、Y144del、Y145del、N211del、L212I、ins214EPE、S371L、G446S、G496S、T547K、N856K、L981F。BA.1 亞系15 種氨基酸取代發(fā)生在RBD 中：G339D、S371L、S373P、S375F、K417N、N440K、G446S、S477N 、T478K、E484A 、Q493R 、G496S、Q498R、N501Y、Y505H，其中N440K、T478K 和N501Y 已被證明能增強(qiáng)Omicron 變異株的傳染性，G446S、Q493R、G496S、Q498R、Y505H 已被證實(shí)可以增強(qiáng)與ACE2 受體的結(jié)合力和免疫逃逸。此外，對(duì)于一些非RBD 突變，比如H655Y位于furin 裂解部位的近端，可能會(huì)增加尖峰裂解，進(jìn)而有助于傳播[23]。

3.BA.2 亞系

BA.2 譜系的S 蛋白共有31 個(gè)突變，10 個(gè)特征突變?yōu)門19I、L24S、P25del、P26del、A27S、V213G、T376A、R408S、S371F、D405N。BA.2 相比BA.1 具有20 個(gè)S 蛋白突變的不同[24]。BA.2 與BA.1 結(jié)構(gòu)的不同對(duì)受體結(jié)合或與相鄰刺突單體相互作用有不同的影響，比如在氨基端結(jié)構(gòu)域NTD，BA.2 特異性取代T19I 消除了N17 的糖基化位點(diǎn)[25-26]，氨基酸位置24～26（BA.2）、69～70 （BA.1）、142～144 （BA.1） 的缺失以及A27S（BA.2） 取代與中和單克隆抗體的抗性有關(guān)[27]。

此外，BA.2 的結(jié)構(gòu)特征在地理位置上存在差異，菲律賓和中國(guó)香港的BA.2 擁有獨(dú)特的突變，即ORF1a：A2909V 和ORF3a：L140F，這些突變后面主要在菲律賓、中國(guó)香港和日本出現(xiàn)，而在歐洲的BA.2 序列中則很少發(fā)現(xiàn)[28]。ORF1a：A2909V 是NSP4 的突變，盡管尚未對(duì)這種特定突變的功能意義進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究，但已知的是NSP4 是病毒復(fù)制所需的蛋白質(zhì)[29-30]，因此ORF1a：A2909V 很可能促進(jìn)BA.2 的轉(zhuǎn)錄或翻譯。暫未有學(xué)者對(duì)ORF3a：L140F 突變的功能意義進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究，但ORF3 已被證實(shí)有助于病毒離子通道（病毒孔蛋白）的釋放[31]。

4.BA.3 亞系

從目前流行情況來(lái)看，相較于BA.1 和BA.2，BA.3 傳播能力較弱，導(dǎo)致的病例也較少。BA.3 亞系S 蛋白中有33 個(gè)突變，其中31 個(gè)與BA.1 共有，相比BA.1 缺少了ins214EPE、G496S、T547K、N856K 和L981F，但擁有BA.2 亞系的2 個(gè)突變S371F 和D405N[16]，這可能是造成BA.3 比BA.1 和BA.2傳播能力弱的原因。

三、Omicron 變異株的傳染性及重癥情況

1.傳染性

目前研究表明，Omicron 變異株比其他VOC 變異株更具傳染性。來(lái)自南非流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，Omicron 感染者大約25 d 內(nèi)即達(dá)到了每日總感染人數(shù)的90%，而Beta 和Delta 變異株在暴發(fā)后約100 d 內(nèi)才分別增加到每日總感染的50%和80%[32]。一項(xiàng)研究測(cè)量了BA.1、BA.2 和BA.3 變異株的RBD 和ACE2 之間的結(jié)合自由能（BFE），結(jié)果分別為2.60、2.98 和2.88 kcal/mol，遠(yuǎn)高于其它SRAS-CoV-2，其中，BA.2變異株最具傳染性，其傳染性分別是原始SARS-CoV-2 和Delta 變異株的20 倍和4.2 倍，是BA.1 的1.5 倍[24]，因此，該研究的預(yù)測(cè)數(shù)據(jù)也驗(yàn)證了BA.2 取代了其它譜系成為當(dāng)下流行株的事實(shí)。

基本復(fù)制數(shù)R0是用于衡量傳染病傳播潛力的一個(gè)定量參數(shù)，R0數(shù)值大小和疾病的流行有著必然聯(lián)系[33-34]。南非國(guó)家傳染病研究所確定2021年11月下旬在豪登省流行的Omicron 變異株R0高于2，而9月流行的Delta 變異株R0值遠(yuǎn)低于1，表明Omicron 很可能傳播得比Delta 快得多，感染的人更多[35]。有效再生數(shù)Re是指在某種程度上具有免疫力的人群中，一個(gè)指示病例的平均感染人數(shù)，Re也稱為隨時(shí)間變化的有效再生數(shù)（Rt），隨時(shí)間變化的Rt是評(píng)估當(dāng)前控制措施是否有效的重要參數(shù)[36-37]。目前有研究指出在世界范圍內(nèi)，BA.2 的Re比BA.1 平均高出1.40 倍，BA.2 的Re甚至高于BA.1.1[38]。BA.2 的R0和Re值證實(shí)了其能快速取代BA.1，成為全球主要優(yōu)勢(shì)株。

對(duì)于Omicron 為何具有如此強(qiáng)的傳染性，專家認(rèn)為Omicron 在鼻腔中產(chǎn)生的病毒顆粒濃度更高，在上呼吸道系統(tǒng)中的復(fù)制速度比以前所有形式的病毒都快[39]。Omicron 變異株不像早期SRAS-CoV-2 需要依靠TMPRSS2 細(xì)胞酶來(lái)分解其刺突蛋白進(jìn)入細(xì)胞，而是細(xì)胞會(huì)將Omicron 變異株整個(gè)吞下，然后進(jìn)入核內(nèi)體的胞內(nèi)小泡中，在尚未到達(dá)肺部和其他普遍表達(dá)TMPRSS2 的器官時(shí)就開始起作用，這相比于其他變異株更具有傳播優(yōu)勢(shì)[40]。

2.再感染情況

根據(jù)南非流行病學(xué)證據(jù)，Omicron 再感染風(fēng)險(xiǎn)有所增加，南非第4 波疫情（Omicron 變異株引起）再感染與原發(fā)感染與第1 波疫情的估計(jì)風(fēng)險(xiǎn)比達(dá)到1.75 （95%CI：1.48～2.10），且研究表明Omicron 引起的再感染并非免疫力下降，而是免疫逃逸所致[41]。來(lái)自法國(guó)的調(diào)查顯示，Omicron 出現(xiàn)之前，再感染屬于罕見事件 （低于法國(guó)確診的COVID-19 病例的1%），但在Omicron 變異株出現(xiàn)和傳播后 （2021年12月至2022年2月），再感染的頻率急劇增加，超過(guò)2月中旬確診的COVID-19 病例總數(shù)的4%[42]。目前也正在評(píng)估BA.2 與BA.1再感染的風(fēng)險(xiǎn)。感染BA.1 后再感染BA.2 已有記錄，英國(guó)已檢測(cè)到少量潛在的BA.1 原發(fā)感染后的BA.2 再感染病例[43]。

3.重癥情況

與Delta 變異株相比，感染Omicron 變異株的患者住院率和疾病嚴(yán)重程度降低[44-46]，以輕型及無(wú)癥狀感染者為主。目前尚不清楚Omicron 致病性降低機(jī)制，L452R 突變的缺失可能是其中因素之一。L452R 是唯一出現(xiàn)在Delta 變異株但在Omicron 變異株中不存在的RBD 結(jié)構(gòu)域突變，有研究開發(fā)了一種包含L452R 突變的Omicron 變異株（Omicron-L452R），結(jié)果發(fā)現(xiàn)Omicron-L452R 變異株通過(guò)增強(qiáng)S 蛋白的裂解增強(qiáng)了融合性和傳染性，大大增加了Omicron 變異的風(fēng)險(xiǎn)，可見L452R 是一個(gè)危險(xiǎn)的突變[47]。關(guān)于BA.1 和BA.2 引起的重癥風(fēng)險(xiǎn)差異，目前來(lái)自丹麥的數(shù)據(jù)未發(fā)現(xiàn)BA.1 和BA.2 感染個(gè)體之間在住院或死亡率方面存在顯著差異[48]。英國(guó)方面也未發(fā)現(xiàn)感染BA.2 后住院風(fēng)險(xiǎn)比BA.1 更高的證據(jù)（BA.2/BA.1住院風(fēng)險(xiǎn)比為0.94 ，95% CI：0.88～1.00）。對(duì)于這種“變?nèi)酢痹诙啻蟪潭壬蠚w因于疫苗的接種還是歸因于病毒本身，南非科學(xué)家通過(guò)分析Omicron 變異株早期激增期間受感染成人的住院和死亡風(fēng)險(xiǎn)，發(fā)現(xiàn)25%可歸因于病毒本身的特性[49]。

四、疫苗有效性及重組變異情況

1.疫苗有效性

來(lái)自23 個(gè)實(shí)驗(yàn)室的中和數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，在接種兩針次疫苗的個(gè)體中，Omicron 相對(duì)于野生株的抗體滴度下降超過(guò)95%[50]，這與最近的接種輝瑞疫苗對(duì)BA.1 和BA.2 的中和研究結(jié)果一致，即與野生株SARS-CoV-2 相比，疫苗針對(duì)BA.1和BA.2 的中和抗體滴度較低，對(duì)BA.2 的中位滴度比BA.1低1.3～1.4 倍，但接種第三針疫苗能提高對(duì)BA.1 或BA.2 的中和抗體滴度[51]。來(lái)自挪威的研究也表明，與未接種疫苗的病例相比，第三劑疫苗能有效降低Omicron 和Delta 的住院風(fēng)險(xiǎn)[52]。中國(guó)的一項(xiàng)回顧性研究表明，60 歲及以上的Omicron感染者接種國(guó)產(chǎn)疫苗后發(fā)展為肺炎的風(fēng)險(xiǎn)降低70%～80%，在接種加強(qiáng)針的60 歲及以上人群中沒有出現(xiàn)重癥Omicron病例[53]。這些研究都提示了盡管現(xiàn)行疫苗對(duì)Omicron 株有效性有所下降，但依然有效，特別是加強(qiáng)針接種的重要性。

2.重組變異株情況

目前Delta、Omicron 以及Omicron 亞系之間的重組體引人關(guān)注。WHO 3月22日流行病學(xué)周報(bào)中通報(bào)了3 種SARSCoV-2 重組變異株，Pangolin 譜系將這3 種重組變異株分別命名為XD（Delta 與OmicronBA.1 法國(guó)丹麥分支重組，包含非結(jié)構(gòu)蛋白NSP2 上的E172D 核苷酸突變），XF [Delta 與OmicronBA.1 英國(guó)分支重組，在非結(jié)構(gòu)蛋白NSP3（核苷酸位點(diǎn)5,386） 末端附近有一個(gè)斷點(diǎn)]和XE （OmicronBA.1 與OmicronBA.2 英國(guó)分支重組，包含NSP3：C3241T，V1069I 和NSP12：C14599T 三個(gè)突變）[54]。XD 目前主要在法國(guó)、丹麥和比利時(shí)等歐洲國(guó)家出現(xiàn)。XE 重組變異株是三種重組體中最可能形成社區(qū)傳播的變異株。英國(guó)于2022年1月19日通過(guò)測(cè)序發(fā)現(xiàn)首例XE 病例，而截至2022年3月22日，英國(guó)已報(bào)道637 例XE 病例，而且數(shù)量還在增加[5]。目前WHO 表示沒有任何證據(jù)表明這些重組變異株與更高的傳染性或更嚴(yán)重的結(jié)果相關(guān)，未來(lái)需警惕出現(xiàn)跨物種的重組事件，原因一是Omicron 變異株傳染性很強(qiáng)，二是除人類以外很多物種已顯示對(duì)SARS-CoV-2 易感[55]。除BA.1、BA.2 和BA.3，南非已檢測(cè)到Omicron 的新譜系BA.4 和BA.5，已成為南非的主要譜系[56]，目前研究表明BA.4 和BA.5 已經(jīng)顯示從BA.1 引發(fā)的免疫力中逃脫[57]，未來(lái)或取代BA.2 成為全球流行毒株。

五、結(jié)語(yǔ)

綜上所述，Omicron 具有多個(gè)亞系，比以前的VOC 變異株傳播性更強(qiáng)，但引起的重癥及住院風(fēng)險(xiǎn)有所下降，且接種疫苗能有效降低Omicron 引起的重癥及住院風(fēng)險(xiǎn)，因此，疫苗接種依然重要，特別是加強(qiáng)針的推廣。目前Omicron 已經(jīng)發(fā)生重組，但暫無(wú)證據(jù)表明Omicron 重組變異株的傳播力和疾病特征與Omicron 存在明顯不同。加強(qiáng)疫苗接種、變異監(jiān)測(cè)以及落實(shí)非藥物防控措施，依然是當(dāng)前新型冠狀病毒肺炎疫情防控的重要措施。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突