替比夫定聯(lián)合阿德福韋酯治療慢性耐藥型乙型肝炎的Meta分析

杜興+康莊++++++馬成

[摘要] 目的 系統(tǒng)評價替比夫定聯(lián)合阿德福韋酯治療慢性耐藥型乙型肝炎的療效及安全性。 方法 計算機(jī)檢索PubMed、EMBASE、CNKI、VIP、CBM、Cochrane圖書館和萬方數(shù)據(jù)庫，檢索時間截止到2014年4月，納入相關(guān)隨機(jī)對照試驗（RCT）并評價質(zhì)量，提取有效數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析。 結(jié)果 有6項隨機(jī)對照臨床試驗符合入選標(biāo)準(zhǔn)，Meta分析結(jié)果顯示，和單用替比夫定相比，聯(lián)合用藥治療阿德福韋酯耐藥的慢性乙型肝炎，在治療12周和24周時均有較高的HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率、HBeAg轉(zhuǎn)陰率和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）復(fù)常率（P<0.05）。對替比夫定耐藥的慢性乙型肝炎患者，聯(lián)合用藥和單用阿德福韋酯相比，在治療48周時有較高的HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率和ALT復(fù)常率（P<0.05），但兩者的HBeAg轉(zhuǎn)陰率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。聯(lián)合用藥治療和單藥治療均未見嚴(yán)重不良反應(yīng)。 結(jié)論 基于當(dāng)前臨床證據(jù)，替比夫定聯(lián)合阿德福韋酯治療慢性耐藥型乙型肝炎具有較高的療效和安全性。

[關(guān)鍵詞] 慢性乙型肝炎；替比夫定；阿德福韋酯；耐藥；Meta分析

[中圖分類號] R512.6+2 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1674-4721（2014）11（b）-0071-04

慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）是由乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染引起的一種傳染性疾病。據(jù)報道，全球約有4億人口患CHB[1]。乙型肝炎為我國常見病和多發(fā)病，位居我國十種傳染病發(fā)病率之首，據(jù)統(tǒng)計，每年有30萬～50萬人死于乙型肝炎相關(guān)性疾病，CHB已經(jīng)嚴(yán)重危害我國人民健康，成為重大的公共衛(wèi)生問題。慢性乙型肝炎最重要的治療措施是抗病毒，其中核苷（酸）類似物是目前主要的抗病毒藥物[1]。CHB患者需要長期用藥，但長期用藥會帶來耐藥現(xiàn)象的發(fā)生。目前已有研究證實聯(lián)合用藥對已發(fā)生耐藥的患者有較好的療效[2-3]，但尚缺乏系統(tǒng)評價證據(jù)。本研究通過檢索替比夫定聯(lián)合阿德福韋酯治療耐藥型CHB的隨機(jī)對照試驗，并應(yīng)用Meta分析方法評價該聯(lián)合療法的臨床效果，以期為慢性耐藥型乙型肝炎的臨床治療提供更可靠的證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1 研究類型 隨機(jī)對照試驗（RCT）。

1.1.2 研究對象 ①納入標(biāo)準(zhǔn)：性別不限，符合2010版中國慢性乙型肝炎防治指南中CHB診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，且對阿德福韋酯或替比夫定耐藥的患者。②排除標(biāo)準(zhǔn)：非耐藥患者，不符合乙型肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者，或其他疾病所致肝功能異?；颊撸騼和?、妊娠、精神病史、未能控制癲癇的患者。

1.1.3 干預(yù)措施 ①試驗組：替比夫定與阿德福韋酯聯(lián)合治療。②對照組：單用替比夫定或單用阿德福韋酯治療。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) ①主要結(jié)局指標(biāo)：HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率、HBeAg陰轉(zhuǎn)率以及丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）復(fù)常率。②次要結(jié)局指標(biāo)：不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.1.5 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) ①文獻(xiàn)中重要資料缺失，如干預(yù)措施的描述不清楚，研究對象納入排除標(biāo)準(zhǔn)不明確等；②沒有進(jìn)行隨訪或失訪量較大的研究。

1.2 方法

以“chronic hepatitis B”“drug resistance”“telbivudine”“adefovir dipivoxil”“adefovir”“randomized controlled trial”為主要檢索詞檢索Cochrane圖書館、EMBASE和PubMed，以“乙肝”“乙型肝炎”“替比夫定”“阿德福韋酯”“隨機(jī)對照試驗”“耐藥”為主要檢索詞檢索CBM、CNKI、VIP和萬方數(shù)據(jù)庫，根據(jù)不同數(shù)據(jù)庫特點采取相應(yīng)主題詞檢索與自由詞檢索結(jié)合方式進(jìn)行檢索。為提高查全率，同時從相關(guān)文獻(xiàn)（尤其是相關(guān)綜述）的參考文獻(xiàn)中進(jìn)行追溯查找。然后由兩名評價員獨立完成文獻(xiàn)的篩選、資料提取和方法學(xué)的質(zhì)量評價并交叉核對，如遇分歧通過討論或根據(jù)第三位研究人員的意見協(xié)商解決。采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的“風(fēng)險評估工具”進(jìn)行風(fēng)險偏倚評估。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.2軟件進(jìn)行Meta分析。各納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用χ2檢驗進(jìn)行分析。若各研究結(jié)果間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P>0.1，I2<50%），采用固定效應(yīng)模型，反之，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。

2 結(jié)果

初檢出文獻(xiàn)243篇，排除非隨機(jī)對照試驗和重復(fù)研究等，最后納入符合納入標(biāo)準(zhǔn)的6篇文獻(xiàn)[5-10]。各納入研究的偏倚風(fēng)險估計見表1，各納入研究的基本情況見表2。

Meta分析結(jié)果顯示，對阿德福韋酯耐藥的患者，聯(lián)合用藥與單用替比夫定相比，在治療12、24周時均有較高的HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率、HBeAg轉(zhuǎn)陰率和ALT復(fù)常率（P<0.05）（表3）。對替比夫定耐藥的患者，聯(lián)合用藥與單用阿德福韋酯相比，在治療48周時有較高的HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率和ALT復(fù)常率（P<0.05），但兩者HBeAg轉(zhuǎn)陰率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）（表4）。納入研究對安全性報道的標(biāo)準(zhǔn)不一，且大部分為描述性報道，缺乏具體臨床數(shù)據(jù)，所以本研究對聯(lián)合療法的安全性采用描述性分析。在納入研究中，所有關(guān)于藥物安全性的報道均稱治療過程中未發(fā)現(xiàn)不能耐受的不良反應(yīng)。

3 討論

CHB的發(fā)病主要與HBV持續(xù)感染有關(guān)，臨床治療乙型肝炎首選抗病毒藥物。阿德福韋酯是一種核苷類抗病毒藥物，其早期效果好，后期效力不足，最大的缺點是抗HBV的強(qiáng)度不足，但其耐藥發(fā)生率較低。有文獻(xiàn)報道[11]，HBeAg陰性初治患者阿德福韋酯治療的累積基因耐藥率第2～5年分別為3%、11%、18%、29%。替比夫定是目前抗HBV藥物中作用最強(qiáng)的藥物之一，具有起效快、口服方便的特點，早期即可顯著抑制HBV復(fù)制，但其耐藥變異率較阿德福韋酯高，而且平均每年仍有逐年遞增的趨勢。endprint

研究發(fā)現(xiàn)，替比夫定耐藥基因突變位點主要是M204I，而阿德福韋酯的耐藥變異位點主要是rtA181V和rtN236t，兩者的交叉耐藥譜不同[12]。已有研究證實替比夫定或阿德福韋酯耐藥的患者在換用阿德福韋酯或替比夫定后取得了較好的治療效果[13-15]。替比夫定和阿德福韋酯聯(lián)合治療既能增加兩種藥物抗病毒的協(xié)同作用，又能減少耐藥性帶來的藥力損失[16]。

本研究結(jié)果表明，對于對阿德福韋酯耐藥的患者，聯(lián)合用藥均有較高的HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率、HBeAg轉(zhuǎn)陰率和ALT復(fù)常率，能快速強(qiáng)效地抑制HBV復(fù)制，改善肝細(xì)胞功能。對于對替比夫定耐藥的患者，聯(lián)合用藥48周較高的HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率，治療初始階段（24周）ALT復(fù)常率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，治療48周時聯(lián)合用藥的ALT復(fù)常率較高，但兩者相比HBeAg轉(zhuǎn)陰率始終無差異，這可能和隨訪時間太短以及樣本容量有關(guān)。雖然本研究并未發(fā)現(xiàn)替比夫定聯(lián)用阿德福韋酯的嚴(yán)重不良反應(yīng)，但有報道稱阿德福韋酯治療過程會造成腎臟損害[17-18]，因此臨床用藥應(yīng)引起注意。綜上所述，替比夫定聯(lián)用阿德福韋酯治療耐藥性慢性乙型肝炎具有較高的抗病毒能力。

聯(lián)合用藥的成本分析顯示，替比夫定聯(lián)用阿德福韋酯的治療成本僅稍高于拉米夫定聯(lián)用阿德福韋酯[19]，但拉米夫定耐藥率較替比夫定高，因此更傾向于患者選用替比夫定聯(lián)用阿德福韋酯治療慢性乙型肝炎。

本研究尚存在以下局限性：①本研究共納入318例患者，研究樣本量偏?。虎诩{入研究均缺少更加客觀的結(jié)局指標(biāo)如肝組織病理學(xué)改變等，可能影響結(jié)果的準(zhǔn)確性和證據(jù)強(qiáng)度；③各納入研究對安全性報道的標(biāo)準(zhǔn)不一，且大部分為描述性報道，缺乏具體臨床數(shù)據(jù)；④部分納入研究的質(zhì)量不高，方法學(xué)報告不規(guī)范，關(guān)于隨機(jī)序列的產(chǎn)生方法，隨機(jī)分配的實施情況，以及盲法的實施與否等均未見詳細(xì)報告。因此，為了更加全面而精確地評價替比夫定聯(lián)合阿德福韋酯治療耐藥性慢性乙型肝炎的臨床療效、安全性及經(jīng)濟(jì)性，尚需更多大樣本高質(zhì)量的隨機(jī)對照試驗，以便更好地指導(dǎo)臨床決策。

[參考文獻(xiàn)]

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（收稿日期：2014-08-26 本文編輯：郭靜娟）endprint

研究發(fā)現(xiàn)，替比夫定耐藥基因突變位點主要是M204I，而阿德福韋酯的耐藥變異位點主要是rtA181V和rtN236t，兩者的交叉耐藥譜不同[12]。已有研究證實替比夫定或阿德福韋酯耐藥的患者在換用阿德福韋酯或替比夫定后取得了較好的治療效果[13-15]。替比夫定和阿德福韋酯聯(lián)合治療既能增加兩種藥物抗病毒的協(xié)同作用，又能減少耐藥性帶來的藥力損失[16]。

本研究結(jié)果表明，對于對阿德福韋酯耐藥的患者，聯(lián)合用藥均有較高的HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率、HBeAg轉(zhuǎn)陰率和ALT復(fù)常率，能快速強(qiáng)效地抑制HBV復(fù)制，改善肝細(xì)胞功能。對于對替比夫定耐藥的患者，聯(lián)合用藥48周較高的HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率，治療初始階段（24周）ALT復(fù)常率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，治療48周時聯(lián)合用藥的ALT復(fù)常率較高，但兩者相比HBeAg轉(zhuǎn)陰率始終無差異，這可能和隨訪時間太短以及樣本容量有關(guān)。雖然本研究并未發(fā)現(xiàn)替比夫定聯(lián)用阿德福韋酯的嚴(yán)重不良反應(yīng)，但有報道稱阿德福韋酯治療過程會造成腎臟損害[17-18]，因此臨床用藥應(yīng)引起注意。綜上所述，替比夫定聯(lián)用阿德福韋酯治療耐藥性慢性乙型肝炎具有較高的抗病毒能力。

聯(lián)合用藥的成本分析顯示，替比夫定聯(lián)用阿德福韋酯的治療成本僅稍高于拉米夫定聯(lián)用阿德福韋酯[19]，但拉米夫定耐藥率較替比夫定高，因此更傾向于患者選用替比夫定聯(lián)用阿德福韋酯治療慢性乙型肝炎。

本研究尚存在以下局限性：①本研究共納入318例患者，研究樣本量偏小；②納入研究均缺少更加客觀的結(jié)局指標(biāo)如肝組織病理學(xué)改變等，可能影響結(jié)果的準(zhǔn)確性和證據(jù)強(qiáng)度；③各納入研究對安全性報道的標(biāo)準(zhǔn)不一，且大部分為描述性報道，缺乏具體臨床數(shù)據(jù)；④部分納入研究的質(zhì)量不高，方法學(xué)報告不規(guī)范，關(guān)于隨機(jī)序列的產(chǎn)生方法，隨機(jī)分配的實施情況，以及盲法的實施與否等均未見詳細(xì)報告。因此，為了更加全面而精確地評價替比夫定聯(lián)合阿德福韋酯治療耐藥性慢性乙型肝炎的臨床療效、安全性及經(jīng)濟(jì)性，尚需更多大樣本高質(zhì)量的隨機(jī)對照試驗，以便更好地指導(dǎo)臨床決策。

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[16] Delaney WE，Yang H，Miller MD，et al.Combinations of adefovir with nucleoside analogs produce additive antiviral effects against hepatitis B virus in vitro[J].Antimicrob Agents Chemother，2004，48（10）：3702-3710.

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（收稿日期：2014-08-26 本文編輯：郭靜娟）endprint

研究發(fā)現(xiàn)，替比夫定耐藥基因突變位點主要是M204I，而阿德福韋酯的耐藥變異位點主要是rtA181V和rtN236t，兩者的交叉耐藥譜不同[12]。已有研究證實替比夫定或阿德福韋酯耐藥的患者在換用阿德福韋酯或替比夫定后取得了較好的治療效果[13-15]。替比夫定和阿德福韋酯聯(lián)合治療既能增加兩種藥物抗病毒的協(xié)同作用，又能減少耐藥性帶來的藥力損失[16]。

本研究結(jié)果表明，對于對阿德福韋酯耐藥的患者，聯(lián)合用藥均有較高的HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率、HBeAg轉(zhuǎn)陰率和ALT復(fù)常率，能快速強(qiáng)效地抑制HBV復(fù)制，改善肝細(xì)胞功能。對于對替比夫定耐藥的患者，聯(lián)合用藥48周較高的HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率，治療初始階段（24周）ALT復(fù)常率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，治療48周時聯(lián)合用藥的ALT復(fù)常率較高，但兩者相比HBeAg轉(zhuǎn)陰率始終無差異，這可能和隨訪時間太短以及樣本容量有關(guān)。雖然本研究并未發(fā)現(xiàn)替比夫定聯(lián)用阿德福韋酯的嚴(yán)重不良反應(yīng)，但有報道稱阿德福韋酯治療過程會造成腎臟損害[17-18]，因此臨床用藥應(yīng)引起注意。綜上所述，替比夫定聯(lián)用阿德福韋酯治療耐藥性慢性乙型肝炎具有較高的抗病毒能力。

聯(lián)合用藥的成本分析顯示，替比夫定聯(lián)用阿德福韋酯的治療成本僅稍高于拉米夫定聯(lián)用阿德福韋酯[19]，但拉米夫定耐藥率較替比夫定高，因此更傾向于患者選用替比夫定聯(lián)用阿德福韋酯治療慢性乙型肝炎。

本研究尚存在以下局限性：①本研究共納入318例患者，研究樣本量偏小；②納入研究均缺少更加客觀的結(jié)局指標(biāo)如肝組織病理學(xué)改變等，可能影響結(jié)果的準(zhǔn)確性和證據(jù)強(qiáng)度；③各納入研究對安全性報道的標(biāo)準(zhǔn)不一，且大部分為描述性報道，缺乏具體臨床數(shù)據(jù)；④部分納入研究的質(zhì)量不高，方法學(xué)報告不規(guī)范，關(guān)于隨機(jī)序列的產(chǎn)生方法，隨機(jī)分配的實施情況，以及盲法的實施與否等均未見詳細(xì)報告。因此，為了更加全面而精確地評價替比夫定聯(lián)合阿德福韋酯治療耐藥性慢性乙型肝炎的臨床療效、安全性及經(jīng)濟(jì)性，尚需更多大樣本高質(zhì)量的隨機(jī)對照試驗，以便更好地指導(dǎo)臨床決策。

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（收稿日期：2014-08-26 本文編輯：郭靜娟）endprint