基于FDA不良事件數(shù)據(jù)庫(kù)阿司匹林相關(guān)痛風(fēng)和高尿酸血癥不良事件分析

孫海燕

(煙臺(tái)毓璜頂醫(yī)院，山東 煙臺(tái) 264000)

痛風(fēng)和高尿酸血癥是慢性腎病、高血壓、心腦血管疾病和糖尿病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，也是早死的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[1]。阿司匹林對(duì)尿酸排泄具有矛盾的雙重作用[2-3]，與阿司匹林劑量有直接關(guān)系，當(dāng)日劑量低于2～3 g·d-1[4-6]時(shí)，減少尿酸排泄，但更高劑量促進(jìn)尿酸排泄。用于預(yù)防心血管事件的小劑量阿司匹林會(huì)增加痛風(fēng)患者的血尿酸水平和痛風(fēng)發(fā)作率[6]。但也有臨床試驗(yàn)表明小劑量阿司匹林對(duì)血尿酸沒(méi)有影響[7-8]，因此需要進(jìn)一步的驗(yàn)證。

自發(fā)呈報(bào)是目前世界上最主要的藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)方法，而采用適當(dāng)?shù)男盘?hào)挖掘技術(shù)對(duì)不良反應(yīng)自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)挖掘，可以有效地評(píng)價(jià)藥物上市后臨床應(yīng)用的安全性。本研究基于美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)不良事件報(bào)告系統(tǒng)(FAERS)數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)阿司匹林相關(guān)的痛風(fēng)和高尿酸血癥的不良反應(yīng)信號(hào)進(jìn)行挖掘和研究，從藥品不良事件的角度研究阿司匹林對(duì)痛風(fēng)和高尿酸血癥的影響，以期為阿司匹林臨床安全合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來(lái)源 本研究數(shù)據(jù)來(lái)源于美國(guó)FDA公眾健康項(xiàng)目(Open-FDA)數(shù)據(jù)庫(kù)OpenVigil 2.1-MedDRA-v24(data 2004Q1-2021Q3)。 OpenVigil 是FAERS提供的在線數(shù)據(jù)分析工具，通過(guò) OpenFDA API 可提取 FAERS 數(shù)據(jù)，用于訪問(wèn) FDA 藥物事件數(shù)據(jù)庫(kù)，并具有額外的 OpenFDA 藥物映射和重復(fù)檢測(cè)功能。OpenVigil 可以實(shí)現(xiàn)以單個(gè)/多個(gè)目標(biāo)藥品搜索得出所有藥品不良反應(yīng)的不相稱測(cè)定分析結(jié)果，也可單獨(dú)分析某一特定藥品不良反應(yīng)的不相稱測(cè)定分析結(jié)果。

1.2 數(shù)據(jù)提取 本研究限定的不良事件(adverse events，AE)上報(bào)時(shí)間為2004年1月1日—2021年9月30日。限定目標(biāo)藥物通用名(Generic name)為“acetylsalicylic acid”或“aspirin”。不良事件報(bào)告限定為上述藥品分別與痛風(fēng)相關(guān)的“gouty arthritis”或“gout”或“gouty tophus”；高尿酸血癥相關(guān)的“hyperuricaemia”或“hyperuricosuria”。用首選語(yǔ)對(duì) AE 報(bào)告進(jìn)行限定。

1.4 風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn) 風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)設(shè)置為：①報(bào)告數(shù)≥3；②ROR 的95%CI下限>1。

2 結(jié)果

2.1 風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)分析 通過(guò)檢索和篩選，2004年1月1日—2021年9月30日期間在Open-FDA數(shù)據(jù)庫(kù)中的阿司匹林AE中痛風(fēng)的報(bào)告數(shù)總計(jì)625人合計(jì)865人次，高尿酸血癥的報(bào)告數(shù)總計(jì)90人合計(jì)141人次，其中阿司匹林AE中高尿酸血癥合并痛風(fēng)為7例，對(duì)以阿司匹林為首要懷疑/次要懷疑藥品/合并藥品或相互作用的痛風(fēng)和高尿酸血癥報(bào)告的事件進(jìn)行信號(hào)分析，其ROR 的95%CI下限均>1，均為AE陽(yáng)性信號(hào)。

AE報(bào)告中男性多于女性，但女性信號(hào)強(qiáng)度高于男性；主要發(fā)生年齡在45歲以上，但18～44歲年齡組信號(hào)強(qiáng)度更高，高尿酸血癥AE報(bào)告中45～64和65～74年齡組非AE陽(yáng)性信號(hào)，具體見(jiàn)表1～2。

表1 痛風(fēng)信號(hào)分析結(jié)果

表2 高尿酸血癥信號(hào)分析結(jié)果

2.2 AE中阿司匹林用量 痛風(fēng)和高尿酸血癥報(bào)告中已知用量均為小于100 mg·d-1用量為主，無(wú)大于2 g·d-1的報(bào)告，具體見(jiàn)表3。

表3 AE與阿司匹林日劑量

3 討論

阿司匹林引起痛風(fēng)和高尿酸血癥均為AE陽(yáng)性信號(hào)，但不是強(qiáng)陽(yáng)性信號(hào)[11]，且阿司匹林誘發(fā)痛風(fēng)信號(hào)強(qiáng)度高于高尿酸血癥。阿司匹林藥品說(shuō)明書提及低劑量的阿司匹林減少尿酸排泄，可誘發(fā)痛風(fēng)，但未提及高尿酸血癥，因此高尿酸血癥為新的風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)。

高尿酸血癥是痛風(fēng)發(fā)作的重要基礎(chǔ)，痛風(fēng)患者在其發(fā)病過(guò)程中在某一階段有高尿酸血癥表現(xiàn)，但部分患者急性發(fā)作時(shí)血尿酸不高。綜合AE的報(bào)告例數(shù)，研究發(fā)現(xiàn)阿司匹林的相關(guān)痛風(fēng)AE報(bào)告要遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于高尿酸血癥，同時(shí)有高尿酸血癥和痛風(fēng)的AE為7例，說(shuō)明阿司匹林相關(guān)的高尿酸血癥與痛風(fēng)發(fā)作可能為2個(gè)獨(dú)立的AE，二者無(wú)相關(guān)性。

研究發(fā)現(xiàn)阿司匹林相關(guān)的痛風(fēng)和高尿酸血癥AE中，男性數(shù)量遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于女性，但信號(hào)強(qiáng)度女性高于男性，說(shuō)明阿司匹林相關(guān)痛風(fēng)和高尿酸血癥不良信號(hào)女性相關(guān)性更高，這不排除男性較女性痛風(fēng)發(fā)病率[12]和高尿酸血癥發(fā)病率更高有關(guān)。

研究中發(fā)現(xiàn)，在阿司匹林相關(guān)的痛風(fēng)和高尿酸血癥AE中，報(bào)告的患者主要年齡群為≥45歲的患者，18～44歲患者數(shù)量較少，這可能與該年齡組應(yīng)用阿司匹林人群數(shù)量較少有關(guān)，但信號(hào)強(qiáng)度最高，因此該年齡組患者服用阿司匹林發(fā)生痛風(fēng)和高尿酸血癥不良事件相關(guān)性更高。

在研究中納入的阿司匹林相關(guān)的625例痛風(fēng)和90例高尿酸血癥報(bào)告中日劑量均小于2 000 mg，已知的用藥劑量主要為≤100 mg·d-1，這與阿司匹林用于心腦血管疾病的治療和預(yù)防劑量主要為75～150 mg·d-1有關(guān)，阿司匹林腸溶片規(guī)格多為75、81、100 mg/片，均符合小劑量阿司匹林的標(biāo)準(zhǔn)，未見(jiàn)大劑量阿司匹林相關(guān)的痛風(fēng)和高尿酸血癥AE，進(jìn)一步驗(yàn)證了小劑量阿司匹林可能誘發(fā)痛風(fēng)和高尿酸血癥。

本研究利用OpenVigil 2.1數(shù)據(jù)庫(kù)為自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng)，覆蓋人群廣，數(shù)據(jù)庫(kù)容量大，但存在一定的局限性：①所用方法為比例失衡法，可能出現(xiàn)假陽(yáng)性，不良反應(yīng)信號(hào)僅代表可能的相關(guān)性；②該數(shù)據(jù)庫(kù)提供信息有限，未提及相關(guān)不良事件中合并用藥的情況，以及患者原發(fā)病情況，無(wú)法進(jìn)行關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)。上述局限性可能造成研究結(jié)果存在偏差。

4 結(jié)論

基于信號(hào)挖掘方法對(duì)阿司匹林相關(guān)痛風(fēng)和高尿酸血癥的AE信號(hào)進(jìn)行全面分析，發(fā)現(xiàn)小劑量阿司匹林是誘發(fā)痛風(fēng)和高尿酸血癥風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)，建議對(duì)服用小劑量阿司匹林的痛風(fēng)患者進(jìn)行血尿酸監(jiān)測(cè)，同時(shí)使用和調(diào)整降尿酸治療的劑量。阿司匹林誘發(fā)痛風(fēng)信號(hào)強(qiáng)度高于高尿酸血癥，二者可能為2個(gè)獨(dú)立的AE，無(wú)相關(guān)性。阿司匹林相關(guān)痛風(fēng)和高尿酸血癥女性信號(hào)強(qiáng)度高于男性，18～44歲年齡組人群信號(hào)強(qiáng)度高于其他年齡組，因此女性和18～44歲服用小劑量阿司匹林應(yīng)低嘌呤飲食，注意監(jiān)測(cè)血尿酸和痛風(fēng)發(fā)作。