ATP1A3基因突變致快發(fā)病性肌張力障礙-帕金森綜合征1例

魏景景 司倩倩 倪俊 王琳 錢敏

快發(fā)病性肌張力障礙-帕金森綜合征（rapid-onset dystonia-parkinsonism, RDP）是一種罕見的常染色體顯性遺傳綜合征，主要臨床表現(xiàn)為快速發(fā)病的肌張力障礙和帕金森綜合征，屬于國際肌張力障礙分類12型（dystonia 12，DYT12），與ATP1A3基因突變相關(guān)[1]?，F(xiàn)回顧性分析1例青少年發(fā)病并經(jīng)基因證實的RDP病例，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，以提高臨床醫(yī)師對該病的認(rèn)識水平。

1 臨床資料

患者，男，19歲，學(xué)生。因“雙下肢僵硬、嗆咳、吞咽困難、言語不清3個月余”于2021年5月8日入院?；颊哂?021年1月末滑冰時雙膝跪地，扶起后可自己行走，伴雙下肢僵硬感。2021年2月初逐漸出現(xiàn)言語不清、語速慢且伴停頓、飲水嗆咳、吞咽困難，肢體僵硬感等癥狀進(jìn)行性加重。就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，查體見四肢肌張力偏高，頭MRI檢查示可疑右額皮層下小缺血灶或脫髓鞘改變；腰穿、肌電圖（-），腦電圖：界限性腦電圖。給予靜脈注射免疫球蛋白、激素、營養(yǎng)神經(jīng)藥物治療，癥狀無明顯緩解。病程中患者睡眠基本正常，大小便正常，體重?zé)o明顯變化。

既往史及家族史：中學(xué)學(xué)習(xí)成績中等，精細(xì)動作及協(xié)調(diào)能力略差；父母體格健康，家族史無特殊。

體格檢查：生命體征平穩(wěn)，面頸部及軀干僵硬，軀干略左彎。神經(jīng)系統(tǒng)查體：神清，構(gòu)音欠清、頻繁停頓，簡易智力狀態(tài)檢查（mini-mental state examination，MMSE）28分（語言-1分，回憶-1分；大學(xué)學(xué)歷）及蒙特利爾認(rèn)知評估量表（Montreal cognitive assessment, MoCA）27分（語言-1分，抽象-1分，延遲回憶-1分）。伸舌不充分，僅達(dá)下唇，面部表情少，余腦神經(jīng)（-）。四肢肌張力偏高（持筷或書寫時痙攣，行走時僵硬），雙下肢屈髖肌力5-級，余肢體肌力5級，雙手輪替動作慢，平地行走不穩(wěn)，直線行走不能，痙攣步態(tài)，四肢腱反射對稱活躍，雙側(cè)病理征陽性，雙側(cè)不持續(xù)踝陣攣，余查體無殊。

輔助檢查：血尿便常規(guī)、血生化、維生素B12、葉酸、同型半胱氨酸、甲狀腺功能、腫瘤標(biāo)志物及抗體譜等檢查正常。血尿有機(jī)酸：血中乙酰肉堿、C2/C0、十八碳烯酰肉堿濃度增高，尿中3-甲基巴豆酰甘氨酸、巴豆酰甘氨酸、3-羥基丙酸、甘油酸、3-甲基戊烯二酸、3-羥基戊二酸、3-羥基苯乙酸濃度增高。Burke-Fahn-Marsden 肌張力障礙量表（Burke-Fahn-Marsden dystonia rating scale, BFMDRS）評分 77分。漢密爾頓焦慮量表（Hamilton anxiety scale，HAMA）8分；漢密爾頓抑郁量表（Hamilton depression scale，HAMD）17項評定7分。臥立位經(jīng)顱多普勒超聲（transcranial Doppler，TCD）及頭常規(guī)MRI+SWI示大致正常。2 h 腦電圖示可疑不正常腦電圖，清醒期左枕可疑尖慢波。

診療經(jīng)過：本例患者面部表情少，四肢肌張力高，定位于錐體外系；構(gòu)音欠清，吞咽困難，咽反射存在，雙側(cè)錐體束征，考慮假性球麻痹；四肢腱反射對稱活躍，雙側(cè)病理征陽性，雙側(cè)不持續(xù)踝陣攣，痙攣步態(tài)，定位于頸膨大以上錐體束。初步診斷考慮為肌張力障礙。暫時予巴氯芬10 mg 每天2次，同時行基因測定。患者因全身乏力、大量出汗，逐漸減量至停服巴氯芬。

基因檢查：應(yīng)用二代基因測序方法行基因檢測，結(jié)果提示患者ATP1A3基因20號外顯子存在c.2806G＞A（p.Asp936Asn）雜合突變，其父母均未攜帶該致病突變（圖1）。

圖1 快發(fā)病性肌張力障礙-帕金森綜合征患者及其父母的ATP1A3基因測序結(jié)果 患者攜帶c.2806G＞A（p.Asp936Asn）雜合突變，父母均未攜帶該致病突變（紅色圓圈表示該位點）。

2 討論

1993年DOBYNS等[2]首次描述了一家系出現(xiàn)快速起病肌張力障礙-帕金森癥狀，并命名為RDP。1997年BRASHEAR等[3]在另一家系中也發(fā)現(xiàn)了此類癥狀。隨后，相繼有類似家族性或散發(fā)性病例被報道。RDP通常由跑步、酗酒、情感打擊、發(fā)熱、分娩等所誘發(fā)。RDP的核心診斷標(biāo)準(zhǔn)[4-8]：快速起病進(jìn)展的肌張力障礙和帕金森癥狀，受累部位具有明確的頭-體-尾順序，突出的球部表現(xiàn)，對足量左旋多巴治療不敏感，符合常染色體顯性遺傳的家族史或新生突變。本例青少年患者在運動后快速出現(xiàn)肌張力增高、球部受累及帕金森樣癥狀，臨床癥狀符合RDP診斷標(biāo)準(zhǔn)。但應(yīng)與Wilson病、早發(fā)性肌張力障礙-帕金森綜合征、DYT1型和DYT6型肌張力障礙等相鑒別[5]。

Wilson病可出現(xiàn)與RDP相似的肌張力障礙和帕金森綜合征等臨床表現(xiàn)，但Wilson病通常伴肝硬化、角膜K-F環(huán)，同時檢測血銅藍(lán)蛋白、24 h尿銅和腦影像學(xué)有助于Wilson病診斷。早發(fā)性肌張力障礙-帕金森綜合征為常染色體隱性遺傳，致病基因位于2q31.2的PRKRA基因。DYT1型肌張力障礙常見于染色體9q34.11位點的TOR1A基因突變的顯性遺傳。DYT6型肌張力障礙致病基因位于8p11.21的THAP1基因，呈常染色體顯性遺傳。

目前RDP的確切發(fā)病機(jī)制尚不明確。1999年KRAMER等[6]發(fā)現(xiàn)RDP的致病基因位于19q13.2。2004年DE CARVALHO等[1]首次克隆了RDP的致病基因--ATP1A3基因，該基因編碼的蛋白為鈉鉀三磷酸腺苷（ATP）泵上的α 3亞基，其異?？捎绊懠?xì)胞外正內(nèi)負(fù)的電位差以及神經(jīng)元的興奮性而出現(xiàn)臨床癥狀。本例患者存在ATP1A3基因c.2806G＞A位點雜合錯義突變，美國醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)與基因組學(xué)學(xué)會（American College of Medical Genetics and Genomics,ACMG）評測為致病性，支持RDP診斷。該患者家族史中無類似癥狀，既往研究[1-2,6]表明ATP1A3基因存在外顯率不全現(xiàn)象，經(jīng)家系驗證，其父親和母親均未攜帶該致病突變，因此該患者為新生突變（de novo mutation）。既往有2例散發(fā)c.2767 G＞A（p.Asp923Asn）突變致RDP的報告[7-8]，而c.2806 G＞A（p.Asp936Asn）突變在HGMDpro數(shù)據(jù)庫中未見報道，為新發(fā)突變位點。

此外，焦慮、抑郁、幻覺等精神癥狀和認(rèn)知障礙等非運動癥狀也越來越受到人們關(guān)注[9-12]。2012年BRASHEAR等[9]發(fā)現(xiàn)RDP患者精神癥狀可出現(xiàn)于病程中的任何階段。本例患者HAMA 8分、HAMD 7分，可能有焦慮抑郁表現(xiàn)。2014年COOK等[10]發(fā)現(xiàn)RDP患者存在認(rèn)知功能障礙。該患者M(jìn)MSE 28分（語言-1分，回憶-1分；大學(xué)學(xué)歷）及MoCA 27分（語言-1分，抽象-1分，延遲回憶-1分），研究[10]顯示RDP患者非運動癥狀并沒有急性進(jìn)展的過程，因而該患者亦不除外認(rèn)知受損，需進(jìn)一步隨訪。

隨著對ATP1A3基因突變相關(guān)疾病的深入研究，研究發(fā)現(xiàn)ATP1A3基因突變可導(dǎo)致一組基因型-表型相互關(guān)聯(lián)的疾 病譜系[4,11-12]，如 RDP、兒 童交 替 性偏癱（alternating hemiplegia of childhood, AHC）和小腦性共濟(jì)失調(diào)、腱反射消失、高足弓、視神經(jīng)萎縮、感音性耳聾綜合征（cerebellar ataxia, areflexia, pes cavus optic atrophy, sensorineural hearing loss, CAPOS綜合征）、嬰兒早期癲癇性腦病等。不同神經(jīng)系統(tǒng)疾病ATP1A3基因突變位點有所不同，同一基因位點亦可引起不同的臨床表型，甚至存在重疊[11,13-15]，這提示ATP1A3基因在致病過程中可能存在如環(huán)境等其他影響因素。RDP患者腦電圖通常無異常。而本例患者2 h腦電圖示清醒期左枕可疑尖慢波，但未出現(xiàn)癇樣發(fā)作，1年后于當(dāng)?shù)貜?fù)查動態(tài)腦電圖示界限性腦電地形圖，左側(cè)枕區(qū)可見散在θ波。其特點不符合與ATP1A3相關(guān)的早發(fā)癲癇性腦病。進(jìn)一步分析該疾病譜系的共同特點，可能為探究ATP1A3基因突變導(dǎo)致神經(jīng)功能障礙的機(jī)制提供線索。

目前針對RDP尚無特效治療方法。左旋多巴/卡比多巴等多巴胺類藥物以及普拉克索等多巴胺受體激動劑的治療效果并不佳[3]，巴氯芬或大劑量苯二氮?類藥物以及腦深部電刺激治療可能有部分療效[7]。本例患者口服多巴絲肼片等藥物，輔以康復(fù)綜合治療，隨訪1年，患者語言仍含糊，肢體僵硬有所改善，但跑跳困難，BFMDRS評分31分。

綜上所述，ATP1A3基因突變可導(dǎo)致一組基因型-表型相互關(guān)聯(lián)的疾病譜系，RDP以快速發(fā)病的肌張力障礙和帕金森綜合征為主要臨床特點，可伴焦慮抑郁、認(rèn)知障礙等非運動癥狀，c.2806G＞A為新發(fā)現(xiàn)的RDP基因突變位點。