基于關(guān)聯(lián)規(guī)則和聚類分析的附子半夏配伍治療惡性腫瘤用藥規(guī)律研究

彭 妞,陳麗敏,譚志濱

(廣州中醫(yī)藥大學(xué)順德醫(yī)院藥劑科,廣東 佛山 528300)

“附子反半夏”是中藥“十八反”中的重要內(nèi)容,歷代《中華人民共和國(guó)藥典》皆認(rèn)為二者組合屬于配伍禁忌范疇,但不少醫(yī)家對(duì)其記載頗有異議,認(rèn)為二者配伍療效顯著,安全可靠[1-3]。在惡性腫瘤的中醫(yī)藥治療領(lǐng)域,附子半夏是運(yùn)用較多的一對(duì)“相反”藥對(duì),二者運(yùn)用得當(dāng),可起到溫陽(yáng)散結(jié)、通陽(yáng)化氣、相反相激、相反相成的作用[4]。在惡性腫瘤的治療領(lǐng)域,探討附子半夏的臨床用藥規(guī)律,保證安全合理用藥,具有重要的臨床意義和研究?jī)r(jià)值。

關(guān)聯(lián)規(guī)則分析和聚類分析是數(shù)據(jù)挖掘的主要方法,是依靠計(jì)算機(jī)技術(shù),從大量隨機(jī)、模糊的信息數(shù)據(jù)中,提取隱性知識(shí)和有效信息的有效途徑,二者可用于疾病、證型、藥物、方劑之間的對(duì)應(yīng)關(guān)系及用藥規(guī)律研究[5,6]。

本文從反藥的用藥思路出發(fā),收集醫(yī)院HIS信息系統(tǒng)的處方數(shù)據(jù),運(yùn)用關(guān)聯(lián)規(guī)則與聚類分析等統(tǒng)計(jì)學(xué)方法,總結(jié)附子與半夏同方配伍治療惡性腫瘤的用藥規(guī)律,為臨床安全、合理、有效的運(yùn)用附子半夏提供理論基礎(chǔ)與借鑒意義。

1 處方來(lái)源與方法

1.1 處方數(shù)據(jù)來(lái)源

從我院HIS系統(tǒng)中,導(dǎo)出2015年1月至2021年8月附子半夏同方配伍的處方資料,篩選出用于治療惡性腫瘤的處方。

1.2 數(shù)據(jù)處理

采用回顧性研究方法,按上述標(biāo)準(zhǔn)共篩選出317張?zhí)幏?應(yīng)用Excel對(duì)處方所使用附子半夏的用量、比例、臨床診斷、高頻中藥進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,采用SPSS Modeler 14.2的Apriori算法進(jìn)行中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則分析,利用SPSS Statistics 21.0對(duì)排名前25位的高頻藥物進(jìn)行系統(tǒng)聚類分析。

2 結(jié)果

2.1 附子半夏藥對(duì)的用量及比例

附子用量為5～60g,半夏用量為5～45g。附子與半夏最常用的配伍比例是1∶1(n=146,46.06%),其中以附子30g-半夏30g居多(n=75,23.66%),詳見圖1。

圖1 不同劑量藥對(duì)的使用頻次分布

2.2 高頻中藥分析

納入的317張?zhí)幏街?篩出234味中藥,藥物總頻次為5543次,其中使用頻數(shù)≥50的中藥共33味,配伍使用頻數(shù)最高的為干姜、白術(shù)、炙甘草、黃芪、黨參等,詳見表1。

表1 高頻中藥頻次統(tǒng)計(jì)分析(n,%)

2.3 方劑內(nèi)中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

運(yùn)用SPSS Modeler14.2軟件對(duì)用藥進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析(圖2),建立“數(shù)據(jù)源→類型→網(wǎng)絡(luò)”的關(guān)聯(lián)規(guī)則數(shù)據(jù)流,使用Apriori建模進(jìn)一步挖掘中藥之間的配伍關(guān)系,設(shè)置支持度10%、置信度80%,挖掘出高關(guān)聯(lián)性藥對(duì)組合15種(見表2)。

圖2 藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)圖

表2 藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

2.4 高頻藥物系統(tǒng)聚類分析

采用IBM SPSS Statistics 21.0對(duì)排名前25位的高頻藥物進(jìn)行系統(tǒng)聚類分析,生成樹狀圖。參照中醫(yī)臨床認(rèn)識(shí),聚類出具有潛在配伍關(guān)系的藥物組合4組(圖3),分別為C1組:熟地黃、山茱萸、全蝎;C2組:黨參、陳皮、清半夏、醋香附、砂仁、龜甲、黃柏、白術(shù)、黃芪、厚樸、炙甘草、吳茱萸、干姜、黃芩、熟附子;C3組:茯苓、法半夏、大棗;C4組:桂枝、白芍、五味子、姜半夏。

圖3 高頻藥物系統(tǒng)聚類樹狀圖

3 討論

3.1 高頻中藥分析

高頻中藥中有炙甘草、干姜、茯苓、大棗等,附子半夏兼為有毒中藥,在用其治療惡性腫瘤的診療過(guò)程中,需要顧護(hù)胃氣、和胃培土。對(duì)于大量使用過(guò)抗生素,做過(guò)放化療的惡性腫瘤患者,治療首先救治胃氣,待胃氣恢復(fù),再行攻邪[5]。高頻中藥中有白術(shù)、黃芪、黨參等,以白術(shù)(228次)黃芪(185次)的使用頻次最高。白術(shù)具健脾益氣、燥濕利水之功;黃芪具健脾益氣之功。惡性腫瘤的病機(jī)之一在于腎氣虧虛、脾氣失健,中晚期腫瘤患者多有面色少華,體乏無(wú)力,機(jī)能不足等正氣虛衰的癥狀,具有肺虛、脾虛、腎虛等臟腑虛損的表現(xiàn)[7],白術(shù)、黃芪可益氣扶正,增強(qiáng)人體自身抗病能力,達(dá)到“正氣存內(nèi),邪不可干”的治療效果[6]。陳皮、砂仁、厚樸、香附等理氣藥貫穿其中,“以氣為水母”,“善治痰者,不治痰而治氣”,氣行則水、濕、痰、瘀均可同化,使得邪有所化,又防補(bǔ)藥之滯[5]。綜上結(jié)論,提示我院附子半夏藥對(duì)同方配伍的藥物多為溫中、健脾、補(bǔ)氣等藥物。

3.2 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

關(guān)聯(lián)規(guī)則及網(wǎng)絡(luò)所展示的常用藥對(duì)組合有三種,一者為炙甘草-土鱉蟲,具有破瘀血、續(xù)筋骨的作用;二者為全蝎-蜈蚣-熟地黃,全蝎、蜈蚣組成止痙散,以息風(fēng)止痙、攻毒散結(jié),腫瘤耗傷氣血津液陰陽(yáng)[7],加用熟地黃起到養(yǎng)血滋陰的作用;三者如全蝎-蜈蚣-黨參,止痙散配伍黨參健脾益氣。惡性腫瘤屬于中醫(yī)“癥瘕”“積聚”等范疇,病因不外乎濕、毒、痰、瘀等,因此提出解毒祛瘀、軟堅(jiān)散結(jié)、通絡(luò)止痛等治法[7]。全蝎、蜈蚣均有解毒散結(jié)、通絡(luò)止痛的作用,且有較好的抗腫瘤及止痛的藥理作用[8],對(duì)頑癥、難癥療效頗佳。此外,本研究對(duì)于附子半夏用量的統(tǒng)計(jì),對(duì)于臨證用藥劑量的把握提供了一定的參考意義。

3.3 高頻藥物聚類分析

在藥物聚類分析中,C1組未見明顯特征。C2組藥物有附子理中湯、潛陽(yáng)封髓丹搭配使用之意。C3組主要以健脾和中、燥濕化痰為主。有C4聚類方主要以燥濕化痰、斂肺止咳為主。

附子理中湯源于《三因極一病源論粹》,具有溫陽(yáng)祛寒、益氣健脾之功。其中附子可溫脾陽(yáng)、補(bǔ)腎陽(yáng),黨參能補(bǔ)中益氣、養(yǎng)血生津,干姜可溫中散寒,白術(shù)可燥濕利水、健脾益氣,炙甘草補(bǔ)脾益氣。藥理實(shí)驗(yàn)研究表明,附子理中湯具有抗炎、抗?jié)儭⒏纳莆改c動(dòng)力不足的作用,可減少炎性物質(zhì)的釋放,改善腸道免疫失衡狀態(tài),提升細(xì)胞免疫和體液免疫功能,提高機(jī)體免疫耐受,從而改善病情[9,10]。有學(xué)者對(duì)附子理中湯抗腫瘤的靶點(diǎn)進(jìn)行預(yù)測(cè),發(fā)現(xiàn)其作用機(jī)制與調(diào)控TGF-β1/SMAD2/3、Wnt/β/β-catenin等信號(hào)通路有關(guān)。附子理中湯聯(lián)合化療治療晚期大腸癌,能夠提高近期療效和改善中醫(yī)癥狀[11]。這些研究證明了附子理中湯對(duì)多種惡性腫瘤均有療效,且呈現(xiàn)多靶點(diǎn)、多途徑的作用特點(diǎn)。

潛陽(yáng)封髓丹是潛陽(yáng)丹、封髓丹兩方合方,具有交通心腎、溫陽(yáng)潛陽(yáng)之功。潛陽(yáng)丹源于《醫(yī)理真?zhèn)鳌?附子可溫陽(yáng)通脈,補(bǔ)坎中真陽(yáng),砂仁溫運(yùn)健脾,納氣定喘,龜板潛陽(yáng)入陰,炙甘草補(bǔ)脾和胃,有納氣歸腎、通陰助陽(yáng)之功[12]。封髓丹出自《醫(yī)宗金鑒》,由砂仁、黃柏、炙甘草組成,能補(bǔ)益三焦、清下焦虛火[12]。腫瘤患者多脾腎陽(yáng)氣不足,復(fù)經(jīng)化療藥苦寒傷陽(yáng),或激素過(guò)度消耗陽(yáng)氣,導(dǎo)致脾腎陽(yáng)氣進(jìn)一步損傷,治療應(yīng)以溫腎潛陽(yáng)為主。陳玉超教授擅長(zhǎng)腫瘤疾病的診治,常用潛陽(yáng)封髓丹治療腫瘤放化療后的虛陽(yáng)浮越、上熱下寒之證[13]。孫滿強(qiáng)等認(rèn)為腫瘤患者以陽(yáng)虛體質(zhì)居多,可選潛陽(yáng)封髓丹,補(bǔ)充人體陽(yáng)氣,引火歸元[14]。

此外,該聚類方中加用陳皮、醋香附、厚樸、半夏理氣寬中,化痰散結(jié);黃芪外行皮表,中補(bǔ)脾胃,令方劑補(bǔ)氣之力大增;吳茱萸散寒止痛,增強(qiáng)助陽(yáng)之力;黃芩清熱燥濕,瀉火解毒,且有抗腫瘤的藥理作用,諸藥合用,共奏溫陽(yáng)祛寒、益氣健脾、通陰助陽(yáng)、化痰理氣之功。

3.4 附子半夏同方配伍治療腫瘤

最早的中醫(yī)理論認(rèn)為,腫瘤的形成與陽(yáng)氣虧虛、陰寒內(nèi)盛密切相關(guān)。如《靈樞》曰:“積之始生,得寒乃生,厥乃成積矣”。從陰陽(yáng)的角度來(lái)看,腫瘤產(chǎn)生的根本原因是元陽(yáng)的虧虛[16]。“陽(yáng)虛成瘤說(shuō)”自古已有論證,現(xiàn)代醫(yī)學(xué)免疫低下、血液高凝、組織水腫等成瘤說(shuō),為臨床用溫陽(yáng)法治療腫瘤提供理論依據(jù)[4,15]。

臨床實(shí)踐中也發(fā)現(xiàn),腫瘤患者多素陽(yáng)虛,日久虛寒痰凝,陽(yáng)虛正氣不足為發(fā)病之本,痰濕內(nèi)阻為發(fā)病之標(biāo),陽(yáng)虛與痰濕相互促進(jìn),遷延難愈,臨床使用常規(guī)的溫陽(yáng)補(bǔ)腎,化痰通絡(luò)療效并不明顯[17]。附子通行十二經(jīng)脈,勢(shì)大力猛,走而不守,具峻補(bǔ)下焦元陽(yáng)、驅(qū)逐在里寒濕之功;半夏降氣平喘,降濁止嘔,豁痰逐飲,消痞散結(jié),具溫化痰飲水邪之效,二者配伍,辛開燥降,相輔相成,共奏溫陽(yáng)散寒、化痰散結(jié)之效。二者合用對(duì)于脾腎陽(yáng)虛、寒痰濕阻的病證,使陽(yáng)氣回,寒痰化,達(dá)到斬關(guān)奪將的效果[2]。

在陽(yáng)虛的大前提下,陰寒內(nèi)生,敗疾死血相互膠結(jié),故腫瘤的治療往往非常法常藥所能奏效,很多情況下需要用到反藥、毒藥、猛藥方能扭轉(zhuǎn)乾坤[4,17]。傳奇臨床大家李可老中醫(yī),擅長(zhǎng)運(yùn)用反藥治療各種惡性腫瘤,他自創(chuàng)的“五生飲”中有生附子、生半夏,二者配伍可起到“相反相激相蕩”之功,有助于打開腫瘤死結(jié),松動(dòng)病根[4]。鄧宏教授善用溫陽(yáng)法,常用“三生飲”治療惡性腫瘤,他認(rèn)為對(duì)于體內(nèi)嚴(yán)重失衡的患者,唯有使用峻毒藥物才能挽救危亡[4]。李平教授運(yùn)用附子半夏藥對(duì)治療各類惡性腫瘤,均取得滿意成效,且未見明顯不良反應(yīng)[15]。曹建雄教授運(yùn)用仲景附子粳米湯(含附子半夏)治療陽(yáng)虛痰凝型癌性疼痛,發(fā)現(xiàn)療效確切,安全可靠[17]。

本文采用回顧性研究方法,利用頻數(shù)統(tǒng)計(jì)、關(guān)聯(lián)規(guī)則、聚類分析等數(shù)據(jù)挖掘技術(shù),對(duì)本院近6年內(nèi)附子半夏配伍治療惡性腫瘤的處方進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,總結(jié)附子半夏治療惡性腫瘤的臨床用藥規(guī)律,為臨床安全、合理、有效的運(yùn)用附子半夏提供一定的理論基礎(chǔ)與借鑒意義。但由于數(shù)據(jù)來(lái)源于一家醫(yī)療機(jī)構(gòu),病例數(shù)有限,本研究存在一定的局限性。需對(duì)附子半夏藥對(duì)抗腫瘤的有效性與安全性進(jìn)行更加深入的研究,為附子半夏在惡性腫瘤治療中的安全合理使用提供更多證據(jù)。