某院注射用紅色諾卡氏菌細胞壁骨架臨床使用情況調(diào)查及合理性分析

馮訪梅，劉中秋，展冠軍（1.東南大學附屬中大醫(yī)院江北院區(qū)腫瘤科，江蘇 南京 210000；2.南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院，江蘇南京 210029；.東南大學附屬中大醫(yī)院江北院區(qū)藥劑科，江蘇 南京 210000）

紅色諾卡氏菌細胞壁骨架（Nocardia rubracell wall skeleton，Nr-CWS）主要成份為諾卡氏霉菌酸、阿拉伯半乳聚糖和粘肽。作為一種生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑，主要通過增強巨噬細胞、T細胞和自然殺傷細胞的免疫活性，產(chǎn)生非特異性的細胞殺傷作用，并能誘導體內(nèi)產(chǎn)生內(nèi)源性干擾素、LAK細胞和腫瘤壞死因子等[1-2]。部分研究[1,3-5]表明Nr-CWS可以促進CD4+T細胞的活化，驅(qū)動Th1免疫應(yīng)答，增強CD8+T細胞的功能，對腫瘤細胞的生長和轉(zhuǎn)移有抑制和治療作用。該藥主要用于各種腫瘤引起的胸腹水的控制，以及肺癌、惡性黑色素瘤、膀胱癌、惡性淋巴瘤、晚期胃癌和食道癌等的輔助治療。近年來Nr-CWS在實體腫瘤中的應(yīng)用報道較少，由于該藥品價格較為昂貴，其說明書中適應(yīng)證規(guī)定較為廣泛，且禁忌癥尚不明確，臨床使用過程中易發(fā)生不合理用藥現(xiàn)象，該藥品亦屬于院內(nèi)重點監(jiān)控藥品品種。基于此，本文回顧性分析并評價某院注射用Nr-CWS在臨床中的使用情況，以期為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

從某院合理用藥智能管理系統(tǒng)中抽取2021年1 -12月使用Nr-CWS的住院患者病歷，共211份。采用回顧性分析方法，收集病歷中患者性別、年齡、臨床診斷、就診科室、藥品名稱、用法用量、聯(lián)合用藥、相關(guān)檢查項目等數(shù)據(jù)進行分析。

1.2 評價依據(jù)及標準

根據(jù)藥品說明書、《醫(yī)院處方點評管理規(guī)范（試行）》[6]、《處方管理辦法》[7]、《新編藥物學》（第 17版）、《當代腫瘤內(nèi)科治療方案評價》以及相關(guān)循證醫(yī)學資料[8-11]等結(jié)合患者情況以及醫(yī)院現(xiàn)有醫(yī)療資源情況對Nr-CWS的使用合理性進行評價，評價標準見表1。

表1 紅色諾卡氏菌細胞壁骨架合理使用評價標準Tab 1 Evaluation criteria for the rational use of Nr-CWS

1.3 藥物利用指數(shù)

藥物利用指數(shù)（drug utilization index，DUI）是我國藥物利用研究中使用較為廣泛的技術(shù)指標[12]，計算方法如下：采用限定日劑量（defined daily dose，DDD）計算用藥頻度（defined daily doses，DDDs），DDDs =用藥總量/DDD，DUI = DDDs/用藥天數(shù)。若藥物利用指數(shù)大于1.0，說明醫(yī)生處方的平均日劑量大于DDD；反之，則說明處方平均日劑量小于DDD[13]。

2 結(jié)果

2.1 患者基本信息

211例患者中男性98例，女性113例，患者年齡中位數(shù)65（56，72）歲。就診科室包括普外科（128例，60.66%）、胸心外科（36例，17.06%）、腫瘤內(nèi)科（26例，12.32%）、泌尿外科（12例，5.69%）、呼吸內(nèi)科（5例，2.37%）以及介入與血管外科（4例，1.90%）。

2.2 藥品臨床應(yīng)用情況

211例患者用藥目的均符合藥品說明書規(guī)定適應(yīng)證，用藥目的最多的為各種實體瘤術(shù)后放化療的輔助治療（169例，80.09%），各科室用藥情況見表2。

表2 不同科室用藥目的分布.例（%）Tab 2 Distribution of drug use purposes in different departments. case(%)

2.3 用藥合理性評價

通過藥品說明書和相關(guān)臨床資料并結(jié)合患者實際情況，對211份病歷中患者用藥的適應(yīng)證、用法用量、用藥療程、聯(lián)合用藥等方面的合理性進行評價，結(jié)果顯示69份（32.70%）病歷存在不合理用藥現(xiàn)象，共計137例次，集中在普外科、胸心外科、腫瘤內(nèi)科、介入與血管內(nèi)科和泌尿外科，其余科室用藥判定為合理。不合理用藥中69例次為未監(jiān)測淋巴細胞亞群，治療過程中無客觀實驗室評價指標；62例次為用法不適宜，表現(xiàn)為適應(yīng)證與推薦用法不對應(yīng)和用藥療程不合理；5例次為重復(fù)用藥，表現(xiàn)為重復(fù)給藥或與藥理作用類似藥品聯(lián)用；1例給藥劑量不適宜，表現(xiàn)為單次劑量過大。詳見表3。

表3 不同科室紅色諾卡氏菌細胞壁骨架應(yīng)用合理性評價.例次（%）Tab 3 Evaluation of the application rationality of Nr-CWS in different departments. case(%)

2.4 藥物利用指數(shù)

對各科室的DUI進行計算，結(jié)果顯示呼吸內(nèi)科DUI = 0.95，介入與血管內(nèi)科DUI = 0.82，泌尿外科DUI = 0.89，普外科DUI = 1.37，心胸外科DUI = 0.98，腫瘤內(nèi)科DUI = 1.16。提示多個科室可能存在用藥過量、療程不足或給藥量小的問題。

2.5 不良反應(yīng)

本次收集的211例患者中未發(fā)生明顯藥品不良反應(yīng)，26例患者皮下注射時出現(xiàn)注射部位疼痛，將溶媒由注射用水改為NS后疼痛較前緩解。

3 討論

3.1 淋巴細胞亞群監(jiān)測

淋巴細胞在免疫應(yīng)答中起核心作用，動物實驗證明，Nr-CWS能促進提高CD3+、CD4+、CD8+T細胞亞群的比例，提高LAK細胞的前體、NK細胞和T細胞亞群的數(shù)量[4]。淋巴細胞亞群為某院日常開展檢測項目，屬于醫(yī)保報銷范圍內(nèi)，故筆者選用該項目作為評價免疫功能的實驗室證據(jù)，以用藥后淋巴細胞水平升高作為治療有效的簡易評價指標。本次調(diào)查發(fā)現(xiàn)未監(jiān)測淋巴細胞亞群水平共發(fā)生69例次（50.36%），患者缺乏Nr-CWS療效評價的最有力且客觀的實驗室檢驗證據(jù)，反映部分醫(yī)師對于實驗室評價指標缺乏重視。雖然臨床可以通過患者生存期、體力狀況等綜合評價腫瘤患者治療的有效性，但淋巴細胞亞群的變化更為直觀。

3.2 用法不適宜

137例次不合理用藥現(xiàn)象中包含62例次（45.26%）用藥方法不適宜，其中31例患者為腫瘤術(shù)后輔助治療，無胸腔積液或腹水，但采用胸腔及腹腔注射的給藥方式；17例患者存在胸腔積液或腹水癥狀，卻采用皮下注射方式給藥，表明臨床可能存在對各適應(yīng)證對應(yīng)用法用量混淆的問題。該藥用于治療胸腹水的原理為藥品對胸膜和腹膜產(chǎn)生強烈刺激作用，能激活巨噬細胞而產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，導致纖維增生，促使胸腹膜腔黏連閉鎖，從而使通透性降低，抑制胸腔積液和腹水的產(chǎn)生[4,14]，而皮下注射治療胸腹水可能達不到上述效果。部分醫(yī)師認為該藥能起到預(yù)防胸腹水產(chǎn)生的作用，說明書中未推薦此藥為預(yù)防用藥，也未查到循證級別較高的文獻，故判定為用藥不合理。若僅用于腫瘤患者常規(guī)輔助治療，建議按照說明書要求進行皮下注射，且輔助用藥每次用量為200 ～ 400 μg，腔內(nèi)注射則需要600 ～ 800 μg，增加了患者的經(jīng)濟負擔，也造成醫(yī)療資源浪費。本研究中有26例患者在皮下注射時使用了NS作為溶媒，不符合說明書中規(guī)定的“以0.3 mL注射用水溶解后皮下注射”，考慮到NS為等滲溶液，以往研究[15-16]也報道相比于滅菌注射用水，使用NS作為溶媒進行皮下注射時患者痛感更小，且該藥用于腔內(nèi)注射時也可以NS作為溶媒，不會對藥品穩(wěn)定性與溶解性造成影響，故認為臨床根據(jù)患者耐受情況酌情更換皮下注射溶媒為NS較為合理。本研究中有14例患者存在療程過短的問題，為胸腹水患者僅腔內(nèi)注射一次，用藥療程不足難以保證治療有效性。

3.3 用量不適宜

本研究中有1例患者為乳腺癌術(shù)后輔助治療，一周內(nèi)給藥3次，經(jīng)查閱目前國內(nèi)外使用Nr-CWS的對照研究，給藥方式均按照說明書要求，未見提高給藥頻次或單次劑量能增加有效性的報道，故建議按照說明書要求劑量與頻次進行給藥，在保障有效性、安全性的同時，減輕患者的經(jīng)濟負擔。

3.4 重復(fù)用藥

重復(fù)用藥泛指不適當?shù)耐N或同類藥物的疊加使用，但也可以根據(jù)具體藥品和臨床實際情況進行權(quán)衡?！侗本┦嗅t(yī)療機構(gòu)處方專項點評指南》[17]指出，重復(fù)用藥的常見情況包括相同藥物疊加使用、藥理作用相同的藥物并用、相同作用機制的同類藥物合用。本次調(diào)查發(fā)現(xiàn)5例患者存在上述情況，1例乳腺癌患者既使用了脾多肽注射液，又使用了Nr-CWS，二者均為免疫調(diào)節(jié)藥物，都屬于院內(nèi)重點監(jiān)控品種，經(jīng)查閱未有多種免疫調(diào)節(jié)藥物合用可以使藥效疊加的指導意見，且聯(lián)合用藥種類越多，藥品不良反應(yīng)發(fā)生率越高，故臨床應(yīng)首選成本效果較好的藥品進行治療。4例腹腔積液患者皮下注射同時聯(lián)合腹腔灌注，建議臨床應(yīng)根據(jù)患者實際病理情況進行用藥。

3.5 藥物利用指數(shù)

通過計算DUI發(fā)現(xiàn)多個科室在給藥時的日平均劑量小于或大于DDD值，分析原因可能是不同適應(yīng)證所需療程不同，臨床部分醫(yī)師給藥時產(chǎn)生混淆，如皮下注射輔助治療療程為1個月較為合理，但按照腔內(nèi)注射僅給藥2周即可，提示臨床應(yīng)注意精準用藥。張旭平等[13]研究認為，DUI值的大小并不能直接反映用藥合理性，應(yīng)當通過比較不同醫(yī)療機構(gòu)或者同一醫(yī)療機構(gòu)不同時段的DUI值來評價合理用藥，故在發(fā)現(xiàn)臨床存在上述不合理用藥問題后，應(yīng)多部門聯(lián)合進行整改后再進行DUI對比來驗證用藥合理性是否提高。

3.6 合理用藥管理措施

針對目前臨床中存在的Nr-CWS不合理應(yīng)用問題，藥學人員應(yīng)及時反饋，加強對臨床的培訓，必要時進行不合理醫(yī)囑干預(yù)，如可能，應(yīng)進行院內(nèi)各免疫調(diào)節(jié)劑輔助抗腫瘤治療的成本-效果分析等藥物經(jīng)濟學研究，為臨床根據(jù)患者實際經(jīng)濟情況進行個體化治療提供參考。有報道稱Nr-CWS還可誘導細胞因子如IL-1、IL-6、干擾素的分泌，萬璐等[4]也曾監(jiān)測患者的癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）來評價Nr-CWS治療的有效性，故也可與醫(yī)院檢驗部門協(xié)作，增加細胞因子以及CEA的檢測項目。

綜上，Nr-CWS作為具有免疫調(diào)節(jié)作用的抗腫瘤輔助用藥，其有效性得到了多研究證實，但其價格較為昂貴，臨床使用中也存在用法用量不適宜以及重復(fù)用藥等問題，醫(yī)院有關(guān)部門應(yīng)加強對該藥的管理，醫(yī)師應(yīng)規(guī)范用藥行為，精準用藥，在保障患者治療有效性的同時也應(yīng)兼顧治療的安全性和經(jīng)濟性[18]，避免超說明書用藥行為，降低用藥風險，減少醫(yī)療糾紛。