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    肝臟上皮樣血管內皮瘤44例臨床病理觀察

    2022-02-01 03:39:46魏淑飛韓永良張盧舜侯英勇
    臨床與實驗病理學雜志 2022年12期
    關鍵詞:手術

    魏淑飛,韓永良,張盧舜,侯英勇,紀 元

    肝臟上皮樣血管內皮瘤(hepatic epithelioid hemangioendotheliom, HEHE)是一種罕見的血管內皮源性腫瘤,其侵襲性介于血管瘤及血管肉瘤之間[1],根據(jù)病灶數(shù)量可分為單結節(jié)型及多結節(jié)型,發(fā)病率約為1/100萬[2]。自1984年Ishak等[3]首次報道以來,國內外陸續(xù)見少宗病例或個案報道,少見大宗病例研究。本文收集復旦大學附屬中山醫(yī)院手術及穿刺活檢診斷的44例HEHE,分析其臨床特征、影像學、組織學特征、免疫表型、分子學改變、治療及預后,旨在提高臨床和病理醫(yī)師對其認識水平。

    1 材料與方法

    1.1 臨床資料收集2014年9月~2021年7月復旦大學附屬中山醫(yī)院診斷且具有完整臨床資料的44例HEHE,包括臨床癥狀、標本類型、實驗室檢查及影像學表現(xiàn)等,其中穿刺標本28例,手術標本16例,男性19例,女性25例,年齡26~77歲。

    1.2 試劑所用抗體CD34、CD31、FⅧRAg、FLI-1、ERG、CK7,S-100、ARG1、CD163、CD68、Heppar、S-100p、CD10、desmin、VEGF3、VEGF2、VEGF、CD56、VEGFR、VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、CAM5.2、AFP、CDX2、CK20、HMB-45等及二抗均購自北京中杉金橋公司,CAMTA1、YAP1及TFE3檢測探針購自廣州安必平公司。

    1.3 方法所有穿刺標本及手術切除標本均經10%中性福爾馬林充分固定,常規(guī)取材,脫水,包埋及切片,分別行HE及免疫組化染色。免疫組化染色采用EnVision法,在Bondmax自動免疫組化儀上進行,CAMTA1、YAP1及TFE3 FISH檢測具體操作步驟嚴格按試劑盒說明書進行。

    2 結果

    2.1 臨床特征44例患者中,男性19例,女性25例,男女比為1 ∶1.3,年齡26~77歲,中位年齡51歲,平均50.5歲。臨床多無癥狀,66%(29/44)患者為體檢發(fā)現(xiàn)肝占位,34%(15/44)患者出現(xiàn)腹痛、上腹不適、下肢水腫等癥狀。43例有實驗室血清AST及ALT檢查結果,其中AST升高(>40 U/L)10例,ALT升高(>40 U/L)12例,AST及ALT同時升高8例;39例行血清AFP檢測,結果均正常;所有患者血清HBsAg均為陰性。

    2.2 影像學特征20例行MRI檢查示:肝臟內見單個(5例)或多枚(15例)大小不等結節(jié)狀異常信號(圖1、2),邊界較清楚或稍不規(guī)則,動態(tài)增強病變邊緣向內部環(huán)狀強化或呈不均勻輕~中度強化,門脈期及延遲期持續(xù)強化。20例PET/CT示:肝臟實質單灶(4例)或多灶糖代謝異常增高(16例)的低密度影,平均CT值30.0~92.6 HU。1例超聲顯示:肝臟內見單個低回聲團塊影,內可見點狀及短線狀彩色血流信號。3例增強CT示:肝臟表面凹凸不平,肝實質密度不均勻,增強后肝實質密度呈“地圖樣強化”,肝外周帶強化程度減低,見片狀低密度區(qū),邊緣顯示不清。44例中單結節(jié)型10例(23%),多結節(jié)型34例(77%)。

    ①②

    2.3 眼觀16例手術標本中2例為單純腫物切除標本,14例為部分肝臟及腫物切除標本,腫物個數(shù)最多26枚,腫物最大徑0.5~11 cm,15例切面灰白色,質中~硬,其中2例部分區(qū)域見出血灶,1例切面灰紅色呈海綿狀,邊界較清。28例穿刺標本,灰白色條索狀組織1~3條,其中1條4例,2條17例,3條7例,長0.3~2 cm,直徑0.1 cm。

    2.4 鏡檢手術標本低倍鏡下腫瘤細胞呈多結節(jié)狀排列,結節(jié)周圍細胞排列致密,中央區(qū)間質嗜伊紅色,腫瘤細胞較稀疏(圖3),局灶出血及黏液變性。腫瘤細胞形態(tài)多樣,細胞邊界不清,可呈梭形、胖梭形、卵圓形、圓形或印戒樣,細胞核稍增大,染色質細膩,核膜不規(guī)則,部分可見小核仁,病理性核分裂象少見(<2個/10 HPF)。腫瘤細胞呈條索狀、團片狀、腺管狀或單個細胞散在排列,部分胞質內見空泡,可見單個細胞的原始血管形成,內含紅細胞(圖4)。個別病例可見腫瘤性壞死(圖5)。腫瘤邊界不清,向周圍肝組織浸潤性生長,臨近腫瘤周圍肝匯管區(qū)血管內可見腫瘤細胞浸潤。穿刺標本缺少結節(jié)狀特征,但可見疏松區(qū)及致密區(qū)交替排列,部分可見內含紅細胞的原始血管形成。

    2.5 免疫表型腫瘤細胞至少表達CD34(43/43)(圖6)、CD31(39/40)、FⅧRAg(26/28)、FLI-1(27/27)、ERG(26/28)中兩種以上血管源性標記,另20%(8/40)病例CK7彌漫陽性(圖7)。S-100、ARG1、CD163、CD68、Heppar、S-100p、CD10、desmin、VEGF3、VEGF2、VEGF、CD56、VEGFR、VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、CAM5.2、AFP、CDX2、CK20、HMB-45等均陰性,Ki-67增殖指數(shù)為3%~30%。

    2.6 FISH檢測25例檢測CAMTA1斷裂基因,12例顯示>15%的腫瘤細胞紅綠信號分離,結果陽性(圖8),12例結果陰性,1例可疑陽性。13例行YAP1斷裂基因檢測,結果均陰性。12例行TFE3斷裂基因檢測,結果為陰性。1例行NTRK1及ALK基因檢測,結果陰性。

    2.7 治療及隨訪15例因腫瘤范圍及個人身體原因僅行穿刺活檢術,未行特殊治療,11例行單純性手術治療,10例行肝動脈化療栓塞術(transhepatic arterial chemotherapy and embolization, TACE),3例行手術+射頻消融,2例行手術+TACE,1例行化療+TACE,2例僅行化療。44例中28例獲得隨訪,其中單結節(jié)病例6例,4例無瘤生存,2例復發(fā);多結節(jié)型病例22例,其中有3例行手術治療患者無瘤生存,提示行手術治療患者預后相對較好。2例患者分別于確診后12及38個月后行肝臟移植,均在移植后12個月出現(xiàn)肝內復發(fā)或骨轉移。

    3 討論

    3.1 臨床及影像學特征上皮樣血管內皮瘤(epithelioid hemangioendothelioma, EHE)是起源于血管內皮的低度惡性腫瘤,發(fā)病率約為1/100萬[4],可發(fā)生于身體任何部位,如肝、肺、胸腺、胰腺、皮膚及骨等[5-10],其中約65%發(fā)生于肝臟[4]。HEHE的發(fā)病機制尚不清楚,男性較女性多見,并且與丙肝及乙肝有關[11-12]。本組病例女性患者稍多于男性,男女比約1 ∶1.3,并且所有病例均無乙肝及丙肝病史,與文獻報道部分相符。HEHE影像學多表現(xiàn)為結節(jié)狀低密度影,周邊表現(xiàn)為早期環(huán)形強化,隨后出現(xiàn)晚期高信號中心及低信號周邊,可能是HEHE的重要診斷特征,然而這些特征在肝細胞肝癌中有時也會出現(xiàn),所以大部分患者術前影像學診斷為原發(fā)性或轉移性肝細胞肝癌[13],本研究與文獻報道相符。

    ③④⑤⑥⑦⑧

    3.2 病理學特征典型HEHE的組織學特征:腫瘤呈多結節(jié)狀生長,腫瘤細胞呈上皮樣,單個散在或呈條索狀、巢片狀排列,腫瘤細胞呈梭形、胖梭形、圓形、橢圓形或印戒樣,間質嗜伊紅色或呈黏液樣。部分可見單個細胞的原始血管形成,內見紅細胞。李卓等[14]報道18例HEHE,手術切除標本低倍鏡下均呈結節(jié)狀,并且所有手術標本及穿刺標本均含有嗜酸性為主的間質成分和原始血管腔結構。本組44例均見嗜伊紅或黏液樣間質,并且不同比例的出現(xiàn)單個細胞形成的原始血管腔結構,內見紅細胞。因此,嗜伊紅的間質及原始血管腔形成是診斷HEHE的特征性組織學結構。

    3.3 免疫表型HEHE免疫組化表達CD31、CD34等血管相關標記。文獻報道在肝臟血管源性惡性腫瘤中ERG、FLI-1、CD34、CD31、FⅧRAg的陽性率分別為100%、96.8%、87.3%、81%及41.3%,ERG的特異性最高為96.8%[15]。本組結果顯示:ERG、FLI-1、CD34、CD31、FⅧRAg的陽性率分別為93%、100%、100%、98%及93%,CD34及FLI-1的敏感性最高。鐘嵐等[16]報道9例HEHE,4例行CK7檢測,其中1例彌漫陽性;丁麗等[17]報道9例HEHE中1例CK7陽性;本組有20%的病例CK7彌漫一致陽性,雖其陽性強度較周圍正常膽管稍弱,但其背景干凈,為明確的彌漫陽性,因此HEHE中有10%~20%病例CK7可彌漫陽性。

    3.4 分子遺傳學改變約90%的HEHE存在WWTR1-CAMTA1基因易位,極少病例存在YAP1-TFE3基因融合。伴有YAP1-TFE3基因融合的病例組織學表現(xiàn)出明顯的血管形成,由大量空泡狀胞質的細胞組成,缺乏典型HEHE所特有的黏液軟骨樣基質,且伴有YAP1-TFE3基因融合的病例生存期更長[18-19]。李卓等[14]認為HEHE可分為伴WWTR1-CAMTA1基因易位的Ⅰ型(約占90%)和伴YAP1-TFE3基因融合的Ⅱ型(約占10%)。本組25例行CAMTA1基因檢查,僅12例(48%)存在CAMTA1基因斷裂,1例可疑陽性,未檢測到YAP1及TFE3基因斷裂。與文獻報道不符,可能與病例數(shù)較少有關。若按李卓等的分型方法,既無WWTR1-CAMTA1基因易位,又無YAP1-TFE3基因融合的病例則歸為無法分型。因伴有YAP1-TFE3基因融合的病例預后相對較好,所以作者認為應將其單獨提出。

    3.5 鑒別診斷HEHE需與肝原發(fā)性及繼發(fā)性腫瘤相鑒別:(1)血管肉瘤:特別是上皮樣血管肉瘤與HEHE免疫表型無差異,難以鑒別,兩者均可出現(xiàn)出血、壞死及腫瘤細胞異型性。但血管肉瘤好發(fā)于60歲以上老年人,惡性程度更高,容易發(fā)生肝外轉移,腫瘤性壞死及腫瘤細胞異型更明顯,核分裂象易見,缺少硬化及黏液樣變的間質。(2)低分化膽管細胞癌:腫瘤細胞呈腺管或條索狀排列,異型性明顯,間質纖維組織增生或膠原化,無單個細胞形成的原始管腔,腫瘤細胞表達CK7、CK19、MUC-1、MUC-2等上皮標記,不表達血管標記。(3)轉移性低分化腺癌:HEHE中散在分布含有空泡細胞或呈巢排列的上皮樣細胞需與轉移性低分化癌鑒別,特別是胃腸道及肺源性腺癌,轉移癌表達上皮標記,不表達CD34、CD31等血管標記。(4)肝細胞肝癌:部分HEHE中出現(xiàn)較多空泡狀細胞呈片狀排列,形態(tài)類似于富含脂質的肝細胞肝癌。肝細胞肝癌患者常有肝炎病史,血清AFP常升高,而HEHE血清AFP通常正常。肝細胞肝癌腫瘤細胞呈嗜酸性,免疫組化表達Happar、GS、HSP70等肝細胞標記,而CD31、CD34等血管標記只在血竇表達,腫瘤細胞陰性。

    3.6 治療及預后手術是HEHE的主要治療方式[20-21]。有研究顯示,對于無法行手術切除的病例,肝移植可能是HEHE的一個預后較好的治療方式[22],但本組中2例患者進行肝移植,均在移植后1年復發(fā),這可能與肝移植時存在膽道疾病有關。對于有肝外轉移的患者,化療也是一個可選擇的治療方式[23]。

    總之,HEHE罕見,診斷需影像學結合組織學。雖為低度惡性腫瘤,但其預后差異較大,與腫瘤數(shù)量、大小、受累肝葉以及有無肝外膽道疾病有關。目前,單個腫瘤早期診斷、早期手術切除病灶可提高無瘤生存率。

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