第五版WHO腎臟腫瘤新分類主要變化解讀

周露婷，楊曉群，王朝夫

2022年出版的第五版WHO《泌尿和男性生殖系統(tǒng)腫瘤分類》具有較大的變化及更新。隨著分子生物學研究的不斷深入，人們對腎臟腫瘤的分類有了新的認識，與2016年出版的第四版WHO腎臟腫瘤分類相比，第五版WHO腎臟腫瘤分類主要變化包括：明確了7種分子定義的腎細胞癌；更新了乳頭狀腎細胞癌、嗜酸性和嫌色性腎腫瘤等腎腫瘤類型；重新命名了透明細胞乳頭狀腎細胞癌為透明細胞乳頭狀腎細胞腫瘤；新增了嗜酸性實性和囊性腎細胞癌(eosinophilic solid and cystic renal cell carcinoma, ESC-RCC)作為一種形態(tài)學定義的腎細胞癌類型；將遺傳性腫瘤綜合征作為獨立的章節(jié)闡述，強調了其在腎臟腫瘤分類中的重要性。此外，將淋巴造血系統(tǒng)腫瘤、神經內分泌腫瘤、間葉源性腫瘤、黑色素細胞腫瘤及轉移性腫瘤作為獨立的章節(jié)闡述[1]。

在形式上，第五版WHO腎臟腫瘤分類與第五版WHO系列中的其它系統(tǒng)分類保持一致，遵循分層分類，并按腫瘤部位、類別、家族和類型分別闡述，每個章節(jié)均增加了“基本的和值得獲取的診斷標準”(essential and desirable diagnostic criteria)，從而結合形態(tài)學、免疫組化和分子檢測綜合診斷[2]。該文就第五版《WHO泌尿和男性生殖系統(tǒng)腫瘤分類》中腎腫瘤的一些主要變化及更新進行解讀。

1 增加了分子定義的腎細胞癌

分子檢測越來越多地用于鑒定腎腫瘤的分子改變。因此，除了基于形態(tài)學的腎腫瘤分類外，第五版WHO腎臟腫瘤分類中增加了分子定義的腎細胞癌(表1)。分子定義的腎細胞癌包括：TFE3重排腎細胞癌(原Xp11.2易位相關性腎細胞癌)、TFEB重排腎細胞癌[原t(6,11)染色體易位的腎細胞癌]、ELOC突變腎細胞癌、FH缺陷型腎細胞癌、琥珀酸脫氫酶缺陷型腎細胞癌、ALK重排腎細胞癌、SMARCB1缺陷型腎髓質癌(也叫髓質癌)。分子定義的腎腫瘤在形態(tài)學方面可能具有較強的異質性，部分腎腫瘤具有相似的形態(tài)學改變，但分子驅動基因不同，因此不能僅通過形態(tài)學來診斷。相反，盡管大多數的后腎腺瘤、后腎腺纖維瘤和后腎間質腫瘤都具有BRAF V600E突變，但它們仍被視為形態(tài)學上定義的腫瘤。

表1 第五版WHO腎臟腫瘤分類及ICD-O編碼

1.1 TFE3重排腎細胞癌第五版WHO腎臟腫瘤分類重新命名及定義了TFE3重排腎細胞癌，其定義為具有TFE3基因與許多不同伙伴基因融合的腎細胞癌。目前報道的可以與TFE3基因融合的伙伴基因包括ASPSCR1(ASPL)、PRCC、NONO(P54NRB)、SFPQ(PSF)、RBM10、MED15、CLTC、DVL2、PARP14、KAT6A、NEAT1、MATR3、FUBP1及EWSR1，其中最常見的三種融合基因為PRCC、ASPSCR1和SFPQ。過表達TFE3融合蛋白作為異常轉錄因子，可以激活多個下游靶點的表達，包括那些通常由MiT家族轉錄因子MITF激活的靶點(如黑色素細胞標志物和組織蛋白酶K)。TFE3重排腎細胞癌章節(jié)新增的“基本的和值得獲取的診斷標準”是具有混合的組織學模式，包括乳頭狀結構和砂礫體，免疫組化標記TFE3細胞核強陽性，通過FISH分離探針檢測出TFE3基因分離或RNA測序鑒定TFE3基因融合。

1.2 TFEB重排腎細胞癌在第四版WHO腎臟腫瘤分類中，t(6;11)易位腎細胞癌被納入MiT家族易位腎細胞癌。近年除了t(6;11)易位腎細胞癌外，也有TFEB擴增腎細胞癌的報道。因此，第五版WHO腎臟腫瘤分類重新命名為“TFEB重排腎細胞癌”，其定義是指TFEB重排腎細胞癌包含編碼TFEB轉錄因子的基因融合，通常是t(6;11)(p21;q12)易位導致MALAT1-TFEB融合。TFEB擴增腎細胞癌攜帶TFEB的6p21位點的擴增，導致TFEB蛋白過表達及其下游效應。TFEB擴增腎細胞癌組織學通常表現為高級別、低分化的腎細胞癌形態(tài)，多具有嗜酸性胞質及乳頭狀結構。

TFEB重排腎細胞癌“基本的和值得獲取的診斷標準”是通過FISH檢測出TFEB基因重排/擴增，或者通過RNA測序檢測出TFEB基因融合。TFEB重排腎細胞癌預后較好，與TFE3重排腎細胞癌相比生物學行為較惰性，然而TFEB擴增腎細胞癌更具有侵襲性，易發(fā)生轉移。

1.3 ELOC突變的腎細胞癌第五版WHO腎臟腫瘤分類中新增了ELOC突變(原為TCEB1)的腎細胞癌，其定義是指位于8q21.11位點的ELOC(TCEB1)基因發(fā)生突變的腎細胞癌。文獻報道病例合計約20例，大于90%的病例發(fā)生于男性，平均年齡60歲[3]。ELOC突變的腎細胞癌具有多樣的形態(tài)學特征，在低倍鏡下腫瘤細胞被厚的纖維肌樣間質所分隔呈結節(jié)狀。免疫表型：腫瘤細胞一致性表達CK7、CAIX(細胞膜表達)和CD10，CK(34βE12)通常不表達或局灶性表達。ELOC突變的腎細胞癌主要與透明細胞腎細胞癌或透明細胞乳頭狀腎腫瘤進行鑒別：與大多數透明細胞腎細胞癌不同，ELOC突變的腎細胞癌表達CK7，缺乏VHL基因失活；與透明細胞乳頭狀腎腫瘤不同，ELOC突變的腎細胞癌無明顯的細胞核下空泡，CAIX不呈杯口狀表達。ELOC突變的腎細胞癌與mTOR通路基因突變相關的腎細胞癌在形態(tài)學上有重疊。有學者將這些腫瘤歸為“伴平滑肌瘤樣間質的腎細胞癌”[4]；證實ELOC突變是診斷該類腫瘤的必要條件。ELOC突變的腎細胞癌是一種基于分子改變的腎細胞癌，因此未行分子檢測就無法進行準確診斷。大多數ELOC突變的腎細胞癌預后較好，其具有惰性的生物學行為。

1.4 FH缺陷型腎細胞癌FH缺陷型腎細胞癌是FH基因致病性突變導致相應FH蛋白功能缺失，其形態(tài)學表現多樣，最常見的類型是乳頭狀，其次是實性、管囊性、篩狀/篩狀和囊性，局灶嗜酸性大核仁是一種非特異但常見的特征(圖1)。過去許多此類病例被描述為“未分類的高級別腎細胞癌”“乳頭狀結構為主的未分類腎細胞癌”“管狀囊性癌局灶去分化”“2型乳頭狀腎細胞癌”或“集合管癌”，其形態(tài)學譜還包括低級別嗜酸細胞形態(tài)學的病例，易誤診為琥珀酸脫氫酶缺陷型腎細胞癌，但免疫組化標記SDHB無缺失。

FH基因突變包括胚系突變和體系突變，其中FH胚系突變是指第四版WHO腎臟腫瘤分類中遺傳性平滑肌瘤病和腎病綜合征相關腎細胞癌。由于FH基因體系突變與FH胚系突變導致的腎細胞癌具有相似的生物學行為，第五版WHO腎臟腫瘤分類將FH胚系或體系突變導致的腎細胞癌統(tǒng)稱為FH缺陷型腎細胞癌。當患者皮膚和子宮平滑肌瘤的臨床和家族病史不確定且遺傳狀態(tài)未知時，免疫組化標記FH陰性(高度特異但不完全敏感)、2SC陽性(高度敏感但不完全特異)和(或)腫瘤中致病性FH突變，可診斷為FH缺陷型腎細胞癌[5]。在家族遺傳性病例中，診斷術語遺傳性平滑肌瘤病和腎病綜合征相關腎細胞癌仍可使用。

FH缺陷型腎細胞癌基本的診斷標準是證實FH的胚系/體系突變或免疫組化證實FH缺失[FH丟失和(或)2SC表達]。值得獲取的診斷標準：形態(tài)學表現為多種多樣的組織結構特點，腫瘤細胞具有或至少部分具有明顯的大核仁；皮膚和子宮平滑肌瘤的臨床和(或)家族史(如與遺傳性平滑肌瘤病腎細胞癌綜合征相關性腎細胞癌相關)。FH缺陷型腎細胞癌通常具有侵襲性，有些病例腫瘤細胞雖然具有明顯的異型性，但預后較好，因此組織學分級不適用于這些腫瘤[6]。

1.5 琥珀酸脫氫酶缺陷型腎細胞癌琥珀酸脫氫酶缺陷型腎細胞癌是第四版WHO腎臟腫瘤分類中新增的腎臟腫瘤類型，第五版WHO腎臟腫瘤將其歸入分子定義的腎細胞癌，其定義及形態(tài)學描述與第四版的描述基本一致。在第五版中新增了“基本的和值得獲取的診斷標準”，基本的診斷標準是在有陽性對照的情況下，腫瘤細胞SDHB表達缺失；SDHA突變病例中SDHA表達缺失；值得獲取的診斷標準是指具有典型的形態(tài)學特征(具有嗜酸性胞質、形態(tài)較溫和的細胞，部分可見胞質內包涵體)，其他形態(tài)學特征也逐漸被認識。

1.6 ALK重排腎細胞癌ALK重排腎細胞癌是第五版WHO新增的腎細胞癌亞型，是一種罕見的腎細胞癌亞型。ALK重排腎細胞癌是由多邊形的具有豐富嗜酸性胞質的腫瘤細胞組成，腫瘤細胞胞質內具有明顯的空泡化(圖2)。染色體易位導致位于2p23染色體上ALK基因發(fā)生融合。目前報道約40例，年齡3～85歲。

VCL-ALK基因融合腎細胞癌多發(fā)生于具有鐮狀細胞特征的年輕患者，腫瘤通常界限清楚，由多邊形腫瘤細胞組成，具有豐富的嗜酸性胞質和明顯的空泡化[7-8]。這類腫瘤被認為是第8種鐮狀細胞腎病[7]。ALK與TPM3、ML4、STRN及HOOK1等基因融合的腎細胞癌形態(tài)多樣，它們可能表現為細胞質空泡狀，乳頭狀結構、篩狀結構、細胞內黏液或細胞外黏液樣基質、黏液管狀和梭形細胞樣，也可有砂礫體或橫紋肌樣形態(tài)。免疫表型：腫瘤細胞ALK陽性，SMARCB1(也稱為INI1、SNF5或BAF47)無缺失，TFE3常常陽性，但無TFE3基因重排，黑色素細胞標志物HMB45和Melan A均陰性。ALK重排腎細胞癌中基本的診斷標準是通過FISH或測序的方法檢測到ALK基因重排，值得獲取的診斷標準是患者具有鐮狀細胞特征。

1.7 SMARCB1缺陷型腎髓質癌SMARCB1缺陷型腎髓質癌是第四版WHO腎臟腫瘤分類中已有的腎腫瘤類型，在第四版中命名為腎髓質癌。SMARCB1缺陷型腎髓質癌是指腎髓質起源的伴有SMARCB1(INI1)缺失的高級別腺癌，主要發(fā)生于具有鐮狀紅細胞貧血的年輕患者。一些具有髓質癌表型的未分類腎細胞癌可以顯示SMARCB1完全缺失，但無鐮狀紅細胞特征或鐮狀紅細胞貧血，這類腫瘤在第五版中被視為SMARCB1缺陷型腎髓質癌的亞型。

SMARCB1缺陷型腎髓質癌基本的診斷標準：SMARCB1缺失的高級別腺癌，具有血紅蛋白病的實驗室/臨床證據。SMARCB1缺陷型腎髓質癌具有高度侵襲性，其預后較差，超過90%的患者在診斷時出現淋巴結或其他部位(最常見的是肺和肝臟)轉移[9]。

2 乳頭狀腎細胞癌的亞型更新

第五版WHO腎臟腫瘤分類中取消了1型和2型乳頭狀腎細胞癌的亞分類。最近的分子研究表明，2型乳頭狀腎細胞癌可能不是一個定義明確的腫瘤類型，一些具有獨特的分子特點或臨床表現的腫瘤類型已從乳頭狀腎細胞癌中分出并獨立命名，所以在作出乳頭狀腎細胞癌的診斷之前，需仔細排除其他可能具有乳頭狀結構的腎細胞癌，包括FH缺陷型腎細胞癌、TFE3重排腎細胞癌、TFEB重排腎細胞癌、管狀囊性腎細胞癌、集合管癌及SMARCB1缺陷型腎髓質癌等。第五版WHO腎臟腫瘤分類中取消了第四版中嗜酸性乳頭狀腎細胞癌亞型，描述了幾種特殊的乳頭狀腎細胞癌形態(tài)學亞型，包括雙相鱗樣腺泡狀腎細胞癌、Warthin瘤樣乳頭狀腎細胞癌、伴有極向反轉的乳頭狀腎腫瘤。其中伴有極向反轉的乳頭狀腎腫瘤GATA3陽性，vimentin陰性，CAIX陰性或局灶陽性，具有KRAS基因突變。

乳頭狀腎細胞癌的分子改變具有異質性，通常有7號染色體和17號染色體的獲得，Y染色體缺失。MET基因改變在低級別腫瘤中更為常見，高級別乳頭狀腎細胞癌常與CDKN2A、MYC通路和NRF2/ARE通路基因改變有關。

①A①B①C②A②B②C

3 嗜酸性和嫌色性腎腫瘤的分類更新

第五版WHO腎臟腫瘤分類中將嗜酸性和嫌色性腎腫瘤分為三類，包括腎嗜酸細胞瘤、嫌色性腎細胞癌及其他嗜酸性腎腫瘤。其他嗜酸性腎腫瘤定義為一組異質性的嗜酸性腎腫瘤，不能歸類為嗜酸細胞瘤、嫌色性腎細胞癌及其他具有嗜酸性胞質的腎腫瘤類型，包括嗜酸性空泡狀腫瘤(eosinophilic vacuolated tumour, EVT)、低級別嗜酸性腫瘤(low-grade oncocytic tumour, LOT)、雜交性嗜酸性腫瘤以及低度惡性潛能的嗜酸性腎腫瘤，非特指性。診斷該類腫瘤時需排除琥珀酸脫氫酶缺陷型腎細胞癌、FH缺陷型腎細胞癌及ESC-RCC等具有嗜酸性胞質的腎細胞癌類型。雜交性嗜酸性腫瘤常為多病灶或雙側病變，與BHD(Birt-Hogg-Dubé)綜合征相關(可有多發(fā)性毛囊腫瘤，自發(fā)性氣胸等)，具有位于染色體17p11.2上的FLCN基因胚系突變。

EVT和LOT是兩類新報道的疾病(表2)。EVT組織學形態(tài)表現為實體、巢狀或局部管囊狀，瘤細胞多具有明顯的大的胞質空泡，核圓形或卵圓形，具有顯著的核仁(圖3A)，腫瘤細胞CD117彌漫陽性(圖3B)，CK7陰性(圖3C)，目前尚未有侵襲性病例的報道。LOT具有低級別細胞核(圖4A)，腫瘤細胞CK7彌漫陽性(圖4B)，而CD117陰性(圖4C)，該類腫瘤具有交界性生物學行為。EVT和LOT均與mTOR通路基因改變有關(TSC1、TSC2、MTOR)[10]。

4 新增ESC-RCC

ESC-RCC是第五版WHO腎臟腫瘤分類中新增類型，其定義是以實性和囊性結構為特征，腫瘤細胞具有嗜酸性胞質和顆粒狀嗜堿性彩斑，局灶或彌漫表達CK20，常伴有TSC基因改變。腫瘤內常伴有泡沫細胞、淋巴細胞及砂礫體。其預后較好，極少的病例發(fā)生轉移。

5 重新命名“透明細胞乳頭狀腎細胞癌”為“透明細胞乳頭狀腎細胞腫瘤”

透明細胞乳頭狀腎細胞癌是第四版WHO腎臟腫瘤分類中新增的類型，在第五版中將其重新命名為“透明細胞乳頭狀腎細胞腫瘤”，從而更加準確地反映了該類腫瘤的惰性生物學行為。其ICD-O編碼為1，屬于交界性或惡性潛能未定的腫瘤。腫瘤通常較小，邊界較清楚或有包膜，大于95%的病例屬于pT1分期。腫瘤由不同比例的管狀、乳頭狀、巢狀和囊狀結構組成，常伴有平滑肌瘤樣間質。腫瘤細胞呈立方狀或柱狀，細胞核有極向的遠離基底部朝向管腔方向分布。透明細胞乳頭狀腎細胞腫瘤與低級別透明細胞腎細胞癌可能表現出相似的組織學形態(tài)，因此不建議在穿刺活檢標本中診斷透明細胞乳頭狀腎細胞腫瘤。免疫表型：腫瘤細胞CK7彌漫陽性，CAIX呈杯口狀陽性，GATA3陽性，AMACR和CD10陰性或僅小灶陽性。目前該腫瘤無特異性的分子改變，無3p缺失，無VHL基因突變，無TSC1、TSC2、MTOR和ELOC(TCBE1)基因突變。

表2 嗜酸性空泡狀腫瘤和低級別嗜酸性腫瘤病理特征總結

③A③B③C④A④B④C

6 新報道疾病體(emerging entity)

與第四版WHO腎臟腫瘤分類一樣，第五版中也有一些新報道疾病體的腎腫瘤類型，該類型是指具有兩個或兩個以上獨立的研究報道，數據令人信服但不足以將其納入腎腫瘤的正式分類。目前被視為新報道疾病體的腎腫瘤類型共五種，包括甲狀腺樣濾泡狀腎細胞癌、嗜酸性空泡狀腎腫瘤、低級別嗜酸性腎腫瘤、雙相玻璃樣變砂礫體型腎細胞癌和伴有極向反轉的乳頭狀腎腫瘤。新報道疾病體都有一個潛在的特征性分子改變：甲狀腺濾泡狀腎細胞癌具有EWSR1-PATZ1基因融合[11]，嗜酸性空泡狀腎腫瘤和低級別嗜酸性腎腫瘤具有MTOR通路基因改變，雙相玻璃樣變砂礫體型腎細胞癌具有NF2基因突變[12]，伴有極向反轉的乳頭狀腎腫瘤具有KRAS基因突變。

7 明確了WHO/ISUP分級適用范圍

在第四版WHO腎臟腫瘤分類中，將WHO/ISUP分級系統(tǒng)應用于透明細胞腎細胞癌和乳頭狀腎細胞癌。第五版WHO腎臟腫瘤分類中明確了WHO/ISUP分級適用及不適用的腫瘤類型。經過臨床驗證的明確適用WHO/ISUP分級的腎腫瘤類型包括透明細胞腎細胞癌和乳頭狀腎細胞癌；明確不適用WHO/ISUP分級的腫瘤類型包括嫌色性腎細胞癌和TFE3重排腎細胞癌；可能適用的類型包括琥珀酸脫氫酶缺陷型腎細胞癌、黏液小管和梭形細胞癌、ELOC突變腎細胞癌、TFEB重排腎細胞癌、腎細胞癌，非特指型以及FH缺陷型腎細胞癌；與WHO/ISUP分級無關的侵襲性腎細胞癌類型包括集合管癌和SMARCB1缺陷型腎髓質癌；WHO/ISUP分級具有誤導性的腎細胞癌類型包括管狀囊性腎細胞癌、獲得性囊性腎病相關性腎細胞癌、ESC-RCC及嗜酸性空泡狀腎腫瘤；WHO/ISUP分級低級別是必須的診斷標準的腫瘤類型包括乳頭狀腺瘤、低度惡性潛能的多房囊性腎腫瘤及透明細胞乳頭狀腎細胞腫瘤。

總之，隨著對分子定義的腎腫瘤認識及分子遺傳學研究的進展，腎腫瘤的譜系在不斷發(fā)展及完善。對腎臟腫瘤的病理診斷需結合臨床特點、組織學特征、免疫表型及分子改變綜合診斷。