巨細(xì)胞病毒感染對(duì)自然流產(chǎn)的影響及作用機(jī)制

丁俊珊

鄭州市婦幼保健院 婦科,鄭州450000

自然流產(chǎn)是指孕婦妊娠時(shí)間少于28周,腹中胎兒尚且不到1kg時(shí)妊娠自然終止的現(xiàn)象[1]。導(dǎo)致孕婦流產(chǎn)的因素較多,且機(jī)制較為復(fù)雜,主要因素有內(nèi)分泌失調(diào)、遺傳、生殖器官異常以及感染等,目前的臨床研究中,尚有半數(shù)自然流產(chǎn)無(wú)法找到致病原因[2-3]。其中由病原體感染所導(dǎo)致的自然流產(chǎn)是主要原因,人支原體感染、單純皰疹感染以及巨細(xì)胞病毒感染等均是導(dǎo)致自然流產(chǎn)的重要病因,而其中的人巨細(xì)胞病毒又是導(dǎo)致宮內(nèi)感染發(fā)生的主要病毒[4-5]。國(guó)內(nèi)外研究[6]表明,人巨細(xì)胞病毒感染孕婦發(fā)生自然流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)明顯高于正常孕婦,但目前有關(guān)巨細(xì)胞病毒引發(fā)孕婦發(fā)生宮內(nèi)感染進(jìn)而導(dǎo)致自然流產(chǎn)的途徑和具體機(jī)制尚且不明,該類研究在國(guó)內(nèi)外也較少。本次研究旨在探索巨細(xì)胞病毒感染影響婦女自然流產(chǎn)的作用機(jī)制,為臨床減少孕婦自然流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn),提高孕婦生活質(zhì)量提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年6月至2020年4月因自然流產(chǎn)于我院接受治療的114例婦女為觀察組,選取同期于我院接受產(chǎn)檢的98例健康孕婦為對(duì)照組。所有婦女平均年齡(28.36±5.17)歲,平均孕周(10.27±5.49)周。納入標(biāo)準(zhǔn):①年齡超過(guò)18歲患者;②生殖器官檢測(cè)后功能正常者;③患者及其家屬知曉本研究?jī)?nèi)容與過(guò)程。排除標(biāo)準(zhǔn):①合并心、肝、肺等臟器重大疾病者;②合并精神異常、意識(shí)障礙者;③因遺傳、內(nèi)分泌或生殖器官所致流產(chǎn)。

1.2 研究方法

收集兩組孕婦清晨空腹靜脈血,分為兩管,每管2 mL。其中一管采用酚氯仿抽提法進(jìn)行全血DNA的提取,再采用Tap DNA 聚合酶進(jìn)行PCR 反應(yīng),檢測(cè)人巨細(xì)胞病毒含量,按照說(shuō)明書(shū)進(jìn)行相關(guān)操作。另外一管靜脈血用離心機(jī)離心后,取上層血清,采用酶聯(lián)免疫吸附法進(jìn)行巨細(xì)胞病毒IgM 抗體、腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素1、白細(xì)胞介素6水平的檢測(cè)。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察并比較兩組患者巨細(xì)胞病毒DNA、巨細(xì)胞病毒IgM 水平;觀察并比較兩組患者的炎性因子水平,包括腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素1、白細(xì)胞介素6;炎性因子與巨細(xì)胞病毒感染的Logistic回歸分析。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS 23.0進(jìn)行資料分析。資料中的計(jì)量數(shù)據(jù),均通過(guò)正態(tài)性檢驗(yàn),以描述。兩組間的比較為成組t檢驗(yàn)或校正t＇檢驗(yàn)(統(tǒng)計(jì)量為t)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)描述,兩組比較為卡方檢驗(yàn)或校正卡方檢驗(yàn)(統(tǒng)計(jì)量為χ2)。影響因素分析用多因素分析非條件Logistic回歸(逐步后退法)。統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05(雙側(cè)檢驗(yàn))。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者巨細(xì)胞病毒DNA、巨細(xì)胞病毒IgM水平比較

觀察組巨細(xì)胞病毒DNA 陽(yáng)性率顯著高于對(duì)照組,數(shù)據(jù)比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);與對(duì)照組相比,觀察組巨細(xì)胞病毒IgM 陽(yáng)性率較高,差異明顯,具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者巨細(xì)胞病毒DNA、巨細(xì)胞病毒IgM 水平比較[n(%)]

2.2 兩組患者炎性因子水平比較

與對(duì)照組相比,觀察組患者三種炎性因子評(píng)分均較高,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05),見(jiàn)表2。

2.3 炎性因子與巨細(xì)胞病毒感染的Logistic回歸分析

建立非條件Logistic回歸模型,以本研究資料為樣本,以巨細(xì)胞病毒感染情況為應(yīng)變量,賦值1=感染,0=否。自變量為表2中P＜0.05的指標(biāo):腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素1、白細(xì)胞介素6。為提高統(tǒng)計(jì)效率并使回歸結(jié)果清晰,部分連續(xù)數(shù)值指標(biāo)均參考兩組總均值進(jìn)行分段(分層),轉(zhuǎn)化成兩分類變量。對(duì)回歸啞變量的賦值見(jiàn)表3?；貧w過(guò)程采用逐步后退法,以進(jìn)行自變量的選擇和剔除,設(shè)定α剔除=0.10,α入選=0.05。回歸結(jié)果:腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素1以及白細(xì)胞介素6等3個(gè)指標(biāo)均被保留在回歸模型中,提示它們均是孕婦發(fā)生巨細(xì)胞病毒感染顯著影響因素(因果關(guān)系)或關(guān)聯(lián)影響因素(果因關(guān)系),P＜0.05。見(jiàn)表3。

表2 兩組患者炎性因子水平比較()

表2 兩組患者炎性因子水平比較()

表3 炎性因子與巨細(xì)胞病毒感染的Logistic回歸分析

3 討論

人巨細(xì)胞病毒屬于皰疹病毒科,在人體內(nèi)廣泛存在且能夠引發(fā)多種疾病發(fā)生。人巨細(xì)胞病毒與其他類型皰疹病毒相同,感染發(fā)生時(shí)能夠在人體內(nèi)的唾液腺、白細(xì)胞等處形成持續(xù)終身性的潛伏感染,但此類病毒對(duì)健康的人體不會(huì)造成傷害[7]。當(dāng)免疫能力低下的人群如嬰幼兒、艾滋病患者、胎兒、器官移植者以及免疫抑制劑服用者發(fā)生人巨細(xì)胞病毒感染時(shí),發(fā)生致死性損傷的可能性相當(dāng)高[8-9]。人巨細(xì)胞病毒感染是誘發(fā)宮內(nèi)感染導(dǎo)致流產(chǎn)發(fā)生的常見(jiàn)因素之一,同時(shí)也是對(duì)孕婦和胎兒危害最大的病毒[10-11]。

觀察組巨細(xì)胞病毒DNA、巨細(xì)胞病毒IgM 陽(yáng)性率均顯著高于對(duì)照組,數(shù)據(jù)比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)?？赡茉蚴侨司藜?xì)胞病毒能夠借助胎盤(pán)促使胎兒發(fā)生宮內(nèi)感染,從而影響胎兒的身體發(fā)育,可能導(dǎo)致胎兒出現(xiàn)宮內(nèi)發(fā)育不良、智力或聽(tīng)力損傷,甚至發(fā)生流產(chǎn)、死胎、畸形以及新生兒死亡等嚴(yán)重后果[12-13]。免疫反應(yīng)對(duì)于外周血單核細(xì)胞中的人巨細(xì)胞病毒具有激活作用,促使孕婦發(fā)生自身免疫性疾病,感染病毒后孕婦便可能會(huì)發(fā)生原因不明的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)[14]。觀察組腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素1以及白細(xì)胞介素6水平顯著高于對(duì)照組,數(shù)據(jù)比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05),可能原因是孕婦機(jī)體在正常妊娠過(guò)程中處于免疫抑制狀態(tài),其中T 細(xì)胞2型免疫應(yīng)答反應(yīng)在免疫機(jī)制中比較具有優(yōu)勢(shì)[15-16],而人巨細(xì)胞病毒對(duì)于GATA 結(jié)合蛋白3轉(zhuǎn)錄因子和T-box基因家族轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)具有調(diào)控作用,能夠促使GATA 結(jié)合蛋白3轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)增加,減少T-box基因家族轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá),從而對(duì)T 細(xì)胞2型細(xì)胞的分化產(chǎn)生促進(jìn)作用,進(jìn)一步對(duì)免疫功能進(jìn)行抑制,從而幫助人巨細(xì)胞病毒避免被機(jī)體免疫反應(yīng)攻擊,對(duì)胎兒進(jìn)行感染攻擊[17-18]。腫瘤壞死因子作為人巨細(xì)胞病毒感染影響免疫反應(yīng)中的關(guān)鍵性因子,對(duì)于病毒基因的轉(zhuǎn)錄過(guò)程具有激活作用,能夠促使人巨細(xì)胞病毒活化增強(qiáng),從而使得人巨細(xì)胞病毒基因表達(dá)進(jìn)一步上調(diào),最終導(dǎo)致一系列細(xì)胞因子分泌增加,使孕婦發(fā)生自然流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加,這說(shuō)明發(fā)生自然流產(chǎn)的孕婦體內(nèi)存在巨細(xì)胞病毒活動(dòng)性感染[19]。研究結(jié)果顯示,腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素1以及白細(xì)胞介素6水平上升是影響孕婦發(fā)生巨細(xì)胞病毒感染的影響因素或關(guān)聯(lián)影響因素(P＜0.05),可能原因是細(xì)胞因子在妊娠過(guò)程中具有重要的輔助作用,當(dāng)細(xì)胞因子含量異常時(shí)說(shuō)明可能出現(xiàn)了病理妊娠,而白細(xì)胞介素因子1、白細(xì)胞介素6以及腫瘤壞死因子與感染的發(fā)生具有相關(guān)性,當(dāng)上述炎性因子分泌過(guò)量時(shí)將導(dǎo)致孕婦機(jī)體發(fā)生免疫損傷,進(jìn)而促使胎兒宮內(nèi)感染發(fā)生,是影響自然流產(chǎn)的重要危險(xiǎn)因素[20]。另外,過(guò)量腫瘤壞死因子對(duì)于胎盤(pán)的血管具有損壞作用,導(dǎo)致胎兒的血液供應(yīng)出現(xiàn)障礙,從而影響胎兒的發(fā)育甚至導(dǎo)致流產(chǎn)的發(fā)生。

綜上所述,人巨細(xì)胞病毒感染是導(dǎo)致自然流產(chǎn)發(fā)生的重要原因,其作用機(jī)制為人巨細(xì)胞病毒感染導(dǎo)致孕婦免疫功能受到抑制,從而使胎兒發(fā)生宮內(nèi)感染,最終導(dǎo)致自然流產(chǎn)的發(fā)生,而炎性因子提高是孕婦發(fā)生人巨細(xì)胞病毒感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,臨床醫(yī)務(wù)人員應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注相關(guān)指標(biāo)。