從腸道菌群角度探討多囊卵巢綜合征發(fā)病機(jī)制

孫 潔 劉靜君

多囊卵巢綜合征 (Polycystic ovary syndrome,PCOS) 是一種病因復(fù)雜的內(nèi)分泌及代謝紊亂性疾病, 其在育齡期女性中發(fā)病率逐年升高[1]，根據(jù)2003年鹿特丹診斷標(biāo)準(zhǔn),中國育齡期婦女的患病率為5.6%[2]，PCOS以排卵功能紊亂甚至喪失、卵巢多囊樣改變和高雄激素血癥為特征，主要的臨床表現(xiàn)則是月經(jīng)失調(diào)、不孕、多發(fā)汗毛、痤瘡等[3，4]，同時由于其主要病機(jī)是糖脂代謝異常，也是II型糖尿病、心血管疾病、妊娠期糖尿病和高血壓綜合征，及子宮內(nèi)膜癌的相關(guān)危險因素之一[5，6]。目前PCOS病因及發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，主要有遺傳和環(huán)境因素、胰島素抵抗、高雄激素血癥等學(xué)說[7]。

目前，越來越多的研究證實腸道菌群與內(nèi)分泌、代謝系統(tǒng)疾病等具有密切相關(guān)性[8]。在今年國家衛(wèi)健委發(fā)布的新型冠狀肺炎診療方案中，也明確建議對于重癥病例，可應(yīng)用腸道微生態(tài)調(diào)節(jié)劑，維持腸道微生態(tài)的平衡，從而達(dá)到預(yù)防繼發(fā)細(xì)菌感染的目的[9，10]。2012年，第一篇關(guān)于多囊卵巢綜合征發(fā)病機(jī)制與腸道菌群相關(guān)性的綜述由Tremellen K提出[11]。近年來腸道菌群失調(diào)作為目前PCOS研究中的熱門新領(lǐng)域，認(rèn)為腸道菌群失調(diào)與PCOS之間存在密切聯(lián)系[12,13]， 目前主要學(xué)說有微生物-腸-腦綜合軸、代謝綜合征、高雄激素血癥、胰島素抵抗等。本文通過對近幾年的文獻(xiàn)資料整理研究，旨在從不同角度闡述腸道菌群失調(diào)在PCOS發(fā)病中的作用及研究進(jìn)展，為PCOS的臨床治療提供新的不同思路及其理論基礎(chǔ)。

1 腸道菌群的功能

人體的腸道菌群在正常情況下，共有1000余種、約百萬億細(xì)菌[8]。正常的腸道菌群對維持人體健康十分重要，可以合成維生素，作為生物屏障使病原菌局限于腸道，避免通過血液進(jìn)入人體所產(chǎn)生的炎癥反應(yīng)。同時分解有毒有害物質(zhì)并促進(jìn)其排出，并直接參與腸道的膽鹽吸收及作為生物屏障、同時在免疫調(diào)節(jié)、脂肪代謝等環(huán)節(jié)產(chǎn)生重要影響，有抗腫瘤等功效[14],如果腸道菌群失調(diào)或者結(jié)構(gòu)改變,則會引起機(jī)體代謝紊亂[15]。

隨著人類微生物組計劃第二階段的結(jié)果發(fā)布，同時隨著相關(guān)檢測技術(shù)的不斷發(fā)展，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)腸道菌群在代謝性疾病、神經(jīng)系統(tǒng)及炎性疾病的發(fā)生發(fā)展中起到重要作用。

2 腸道菌群與多囊卵巢綜合征相關(guān)性

2.1 微生物-腸-腦綜合軸腸道菌群可以通過神經(jīng)[16，17]途徑影響大腦活動, 通過調(diào)控激素水平[17，18]引起內(nèi)分泌與生殖系統(tǒng)的變化, 稱為腸-腦軸 (Gut-brain axis)[19，20，21]。腸-腦軸可以通過神經(jīng)通路、荷爾蒙等信號分子連接大腦與腸道之間的功能[8]。Rachel等[16]經(jīng)動物研究發(fā)現(xiàn)，在嚙齒類動物腸道微生物群發(fā)生改變時，醋酸鹽隨之增加，從而激活副交感神經(jīng)系統(tǒng)，促進(jìn)葡萄糖刺激的胰島素分泌增加、并出現(xiàn)嗜食、肥胖。

2.2 代謝綜合征目前國內(nèi)外諸多動物和臨床試驗中，均提示腸道菌群與機(jī)體代謝、免疫有密切聯(lián)系。由于腸道菌群菌株種類、組合方式繁多且作用機(jī)制復(fù)雜，目前尚未形成定論。關(guān)于腸道菌群與機(jī)體互動機(jī)制存在幾種假說，如不同菌株可通過代謝性內(nèi)毒素血癥、內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)(Endocannabinoid system,eCB)、膽鹽水解酶(Bile salt hydrolase,BSH)等不同環(huán)節(jié)來調(diào)節(jié)胰島素分泌、脂肪合成、膽固醇代謝、炎癥過程及免疫反應(yīng)，最終導(dǎo)致發(fā)生代謝紊亂[22-24]?！按x性內(nèi)毒素血癥”是腸道革蘭陰性菌細(xì)胞壁組成成分脂多糖(Lipopolysaccharide，LPS)透過腸上皮入血因而引發(fā)的內(nèi)毒素血癥。其可以引發(fā)機(jī)體的低水平炎癥，從而影響人體的正常代謝及免疫。革蘭陰性菌產(chǎn)生內(nèi)毒素通過“跨細(xì)胞途徑”及“細(xì)胞旁途徑”由脂蛋白攜帶進(jìn)入血循環(huán)，內(nèi)皮細(xì)胞及脂肪細(xì)胞等可識別并攝取LPS，在脂肪組織及肝臟中引起炎癥因子釋放、脂肪蓄積及胰島素抵抗等效應(yīng)[25]。Cani[26]發(fā)現(xiàn)腸道菌群可以通過LPS-eCB調(diào)控環(huán)參與脂肪組織代謝調(diào)節(jié)。如果PCOS腸道菌群紊亂導(dǎo)致腸道內(nèi)LPS水平升高，則可能通過LPS-eCB調(diào)控環(huán)引發(fā)脂肪代謝紊亂，導(dǎo)致肥胖及腹部脂肪蓄積。

2.3 高雄激素血癥Torres等[27]經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，來曲唑誘導(dǎo)的高雄狀態(tài)PCOS小鼠腸道菌群的種類以及數(shù)量較安慰劑組小鼠減少。即通過16 S rRNA基因測序，觀察到來曲唑治療組與安慰劑組小鼠相比，腸道微生物組的總體組成以及糞桿菌和乳酸桿菌的相對豐度存在差異。這些結(jié)果表明腸道微生物群失調(diào)可能是多囊卵巢綜合征的病因之一，同時腸道微生物群的調(diào)節(jié)可能是多囊卵巢綜合征的一個潛在治療選擇，為未來治療方案提供新的可能。肖慧等[28]的研究則表明,來曲唑聯(lián)合高脂飲食誘導(dǎo)的PCOS大鼠，出現(xiàn)了腸道菌群紊亂。 同時儲維薇等[29]在動物實驗中，以DHEA誘導(dǎo)出PCOS大鼠模型后，發(fā)現(xiàn)其腸道微生物環(huán)境發(fā)生明顯變化，從而得出結(jié)論，多種腸道菌與腸壁滲透性、慢性炎癥反應(yīng)相關(guān)。通過這些實驗，可以總結(jié)到腸道菌群與高雄激素血癥具有明顯相關(guān)性，具體作用機(jī)制還需更多的實驗學(xué)者進(jìn)一步深化研究。

3 中醫(yī)藥研究

3.1 病機(jī)腎主生殖，為天癸之源、沖任之本,女子的生理活動多以腎為本，PCOS的中醫(yī)治療亦當(dāng)立足于腎，同時重視肝脾。目前醫(yī)家多認(rèn)為PCOS的病因病機(jī)以腎虛為本,肝、脾、腎三臟功能失調(diào)，致濕熱、痰濁、瘀血為標(biāo)[30]。由杜惠蘭主編的《中西醫(yī)結(jié)合婦產(chǎn)科學(xué)》[31]將PCOS中醫(yī)證型分為腎陰虛證、腎陽虛證、痰濕阻滯證、肝經(jīng)濕熱證、氣滯血瘀證5型。早在30年前，王占國就提出中醫(yī)“脾”與消化道正常菌群間存在密切關(guān)系[32]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，自然分娩嬰兒最初的腸道菌群主要來源于母體的產(chǎn)道，以及外界的細(xì)菌,對于剖宮產(chǎn)分娩的嬰兒來說，主要受醫(yī)院環(huán)境中的菌群影響。在中醫(yī)學(xué)上，脾胃運化水谷精微，營養(yǎng)濡潤四肢五臟,脾氣健運，肌肉才能強(qiáng)壯。也就是說，脾起到促進(jìn)食物消化、分解，幫助營養(yǎng)吸收的作用?，F(xiàn)代研究證明，益生菌具有參與物質(zhì)代謝的作用，腸道菌群可以分解碳水化合物、脂肪、蛋白質(zhì)，從而促進(jìn)營養(yǎng)物質(zhì)吸收和維生素合成。

中醫(yī)學(xué)上認(rèn)為脾在志為思,久思則氣結(jié)，故人體焦慮緊張之時，神經(jīng)內(nèi)分泌雙重影響導(dǎo)致腸道收縮，引起痙攣，加速腸道的蠕動速度后，出現(xiàn)腹瀉，即腸易激綜合征。微生物-腦-腸軸的研究、及現(xiàn)代醫(yī)學(xué)所認(rèn)為的腸道是人第二大腦的說法也在不同方面佐證心與脾之間的關(guān)系。

3.2 治療PCOS的中醫(yī)學(xué)發(fā)病機(jī)制主要是腎-天癸-沖任-胞宮軸功能失調(diào)，與腎、肝、脾三臟密切相關(guān)。而在臨床治療中，無論是主張以補(bǔ)腎為主還是疏肝為先,調(diào)理脾胃始終在多囊卵巢綜合征的治療中占據(jù)重要地位[33]。在動物實驗中，吳秀[34]發(fā)現(xiàn)四君子湯多糖可以激活腸道黏膜局部免疫，從而通過調(diào)節(jié)腸道菌群，以改善脾虛小鼠免疫功能。孫巍[35]通過動物實驗發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)中益氣湯可以幫助鹽酸林可霉素所致腸道菌群紊亂小鼠模型，使其雙歧桿菌等菌群的菌值部分恢復(fù),起到調(diào)節(jié)腸道菌群平衡的效果。姜曉琳等[36]通過研究發(fā)現(xiàn)，蒼附導(dǎo)痰湯加二甲雙胍聯(lián)合穴位埋線應(yīng)用于肥胖型PCOS不孕癥時，經(jīng)過治療患者的乳酸桿菌、雙歧桿菌菌群數(shù)量均較前升高，認(rèn)為中西醫(yī)結(jié)合治療可以改善腸道微生物穩(wěn)態(tài)失衡,減少胰島素抵抗，同時不良反應(yīng)較少。脾虛則運化失司, 氣血乏源, 腸道菌群亦發(fā)生紊亂,通過微生物-腸-腦綜合軸及 “代謝性內(nèi)毒素血癥”等途徑，影響糖脂代謝，內(nèi)分泌紊亂后，高雄激素血癥及胰島素抵抗隨之發(fā)生，臨床出現(xiàn)月經(jīng)不調(diào)、多毛等多囊卵巢綜合征的癥狀。故從健脾益氣，調(diào)腎疏肝的治法入手，可促進(jìn)有益菌生長, 調(diào)節(jié)腸道菌群結(jié)構(gòu)紊亂, 繼而減少血液中炎癥因子數(shù)量[37]，從而減少高雄激素血癥、胰島素抵抗等中心環(huán)節(jié)的發(fā)生，減輕排卵功能紊亂、月經(jīng)周期失調(diào)等癥狀。

4 結(jié)語

腸道菌群紊亂可以直接導(dǎo)致代謝性疾病的發(fā)生已被證明,PCOS的代謝紊亂是否由腸道菌群紊亂引起尚不明確。但已有研究顯示來曲唑誘導(dǎo)的PCOS小鼠不僅睪酮水平升高、生理周期紊亂、卵巢呈多囊樣結(jié)構(gòu)，還伴有多重代謝異常，包括腸道菌群紊亂、肥胖、腹部脂肪增加、基礎(chǔ)血糖升高和糖耐量受損[27]。

由于目前還未明確PCOS的病因及發(fā)病機(jī)制, 致使當(dāng)前對PCOS的治療局限于胰島素抵抗、高雄激素血癥和排卵障礙等臨床癥狀的改善, 而非根治。隨著當(dāng)今國內(nèi)外研究的逐漸深入, 腸道菌群在PCOS中發(fā)揮的作用進(jìn)一步被揭示, 從而為臨床提供新的治療手段。近年來通過研究發(fā)現(xiàn),以全谷物、合生元、膳食纖維菊粉等營養(yǎng)干預(yù)及中藥、健康個體糞便移植等治療措施調(diào)控腸道菌群，平衡菌群狀態(tài)，促進(jìn)益生菌生長，從而使PCOS的肥胖、高雄激素血癥、月經(jīng)周期和排卵紊亂等臨床指標(biāo)及模型動物的動情周期和卵巢形態(tài)較前改善[38-40]。

目前腸道菌群的檢測有基因測序、生信分析、生化發(fā)光、酶聯(lián)免疫吸附等方法[41]，盡管操作無創(chuàng)且易于采集，但是目前在臨床上尚未廣泛開展使用，同時如何確定患者是否伴有腸道菌群失調(diào)尚缺乏統(tǒng)一共識，并且缺少判斷腸道菌群失調(diào)的具體臨床指標(biāo)及其應(yīng)用方式，尚需要繼續(xù)深入臨床研究。