生物類似物益賽普治療晚期強直性脊柱炎患者報告結(jié)局分析—一項基于傾向性評分匹配的分析研究

田君梅, 陳錦云, 徐 婷, 姚 瑤, 吳 敏

(蘇州大學附屬第三醫(yī)院 風濕免疫科, 江蘇 常州, 213000)

強直性脊柱炎(AS)是一種主要累及中軸關節(jié)的慢性自身炎癥性疾病，最常見癥狀為炎性腰背痛，也會出現(xiàn)周圍關節(jié)受累和關節(jié)外表現(xiàn)。延遲診斷及未及時規(guī)范治療可導致骶髂關節(jié)和椎體的骨質(zhì)侵蝕破壞、融合，晚期可出現(xiàn)脊柱關節(jié)完全強直畸形和功能障礙，病情難以逆轉(zhuǎn)，嚴重影響患者生活質(zhì)量。AS治療能夠減輕癥狀，維持脊柱正常功能，減少并發(fā)癥，但尚無有效根治手段[1]。腫瘤壞死因子-α(TNF-α)拮抗劑是目前臨床上應用較廣泛的生物制劑治療藥物，國內(nèi)則以生物類似物為主，能有效改善AS患者的疼痛、僵硬、功能殘疾和生活質(zhì)量[2-5]。由于多數(shù)臨床研究均將晚期AS患者排除在外，關于生物制劑在晚期AS患者中的療效研究有限，僅有少量研究報道脊柱強直的AS患者能從生物制劑治療中獲益[4, 6], 且缺乏生物類似物的相關研究。本研究分析隨訪4周、12周時的AS患者的報告結(jié)局量表(PROs), 為進一步了解生物類似物益賽普對晚期AS患者生活質(zhì)量、社會功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2016年1月—2020年6月蘇州大學附屬第三醫(yī)院風濕免疫科確診的晚期145例AS患者的臨床資料，治療期間每月隨訪數(shù)據(jù)及PROs問卷調(diào)查表。傾向性評分匹配(PSM)分析前，根據(jù)患者用藥情況將其分為生物類似物益賽普治療組(Bg組,n=43)、非生物制劑治療組(nBg組,n=102)。本研究經(jīng)倫理委員會審批同意(倫理審批號: 2020科第110號)。納入標準: 患者年齡≥18歲，符合1984年紐約修訂的AS標準[7]。X線評估為Ⅳ～Ⅴ期的AS患者判定為晚期和重度脊柱強直[8]。Ⅰ期: 雙側(cè)2級以上骶髂關節(jié)炎; Ⅱ期: 至多1個脊柱節(jié)段受累(3個或更少的椎骨受累或<15%的脊椎受累); Ⅲ期: 2個脊柱節(jié)段受累(4～12塊椎骨受累或15%～<50%脊椎受累); Ⅳ期: 超過2個脊柱節(jié)段受累(13～19塊椎骨受累或50%～80%脊椎受累); Ⅴ期: 脊柱廣泛融合(20塊或更多椎骨受累或超過80%脊柱受累)。排除標準: ① 使用其他生物制劑或生物制劑類似物者; ② 聯(lián)合使用激素治療者; ③ 既往生物制劑或生物制劑類似物治療停藥未超過3個月者; ④ 合并嚴重感染、其他自身免疫性疾病、嚴重心腦血管疾病、肝肺腎功能障礙、惡性腫瘤及血液系統(tǒng)疾病者; ⑤ 資料不完整者。

1.2 治療方法

Bg組采用益賽普聯(lián)合NSAIDs藥物治療方案, nBg組治療方案為1種和/或2種DMARDs聯(lián)合NSAIDs藥物。納入患者治療方案均由風濕科醫(yī)師制訂并根據(jù)病情變化進行調(diào)整，若病情變化更換用藥方案則終止隨訪記錄。收集納入研究患者的臨床資料，包括性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、家族史、吸煙史、人體白細胞抗原B27(HLA-B27)、C反應蛋白(CRP)、紅細胞沉降率(ESR)、疼痛、Bath強直性脊柱炎病情活動指數(shù)(BASDAI)、Bath強直性脊柱炎功能指數(shù)(BASFI), 采用視覺模擬評分法(VAS, 0～100 mm)評估患者疼痛情況。

1.3 觀察指標

采用PROs調(diào)查表記錄患者開始接受治療和隨訪的資料。采用強直性脊柱炎生活質(zhì)量調(diào)查問卷(ASQoL)、健康狀況問卷-殘疾指數(shù)(HAQ-DI)、慢性病治療功能評估-疲勞量表(FACIT-F)、歐洲五維健康量表(EQ-5D)、工作效率和活動障礙調(diào)查問卷(WPAI-GH)分別評估患者的生活質(zhì)量、殘疾狀況、疲勞程度、健康程度、工作效率和活動障礙情況，其中WPAI-GH包含總工作生產(chǎn)力損失(Over all work impairment)、日?；顒有蕮p失(activity impairment)、因病缺勤工作生產(chǎn)力損失(absenteeism)、健康相關工作生產(chǎn)力損失(impairment while working)。將PROs的最小臨床重要差異(MCID)[9]定義如下: 治療前后ASQoL評分差值(0～18分，評分越高表示患者健康狀況越差)≥1.8分[10]; 治療前后HAQ-DI評分(0～3分，評分越高表示功能障礙越大)差值≥0.22分[9]; 治療前后FACIT-F評分差值(0～52分，評分越高表示疲勞程度越小)≥4.0分[11]。EQ-5D是由問卷和效用值換算表2個部分組成，問卷可分為 EQ-5D健康描述系統(tǒng)和 EQ-VAS 2個部分，本研究僅使用視覺模擬尺度評估(EQ-VAS)評分部分，是患者對當日自身健康狀況的主觀評分，評分越高，健康狀況越好[9]。WPAI-GH評分百分比越高表明工作能力障礙越明顯[12]。BASDAI≥4提示高疾病活動狀態(tài), BASDAI≤2.6為疾病緩解[13]。

1.4 統(tǒng)計學方法

所有數(shù)據(jù)采用SPSS 23.0軟件進行統(tǒng)計分析。連續(xù)變量資料采用均數(shù)±標準差或中位數(shù)和四分位數(shù)間距[M(P25,P75)]表示，采用Mann-WhitneyU檢驗進行分析。分類變量采取率表示，并用Fisher精確檢驗進行分析。采用Wilcoxon秩和檢驗計算與基線變化差值的P值,P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 患者一般資料和基線特征

206例患者中排除使用非益賽普生物制劑、不規(guī)范用藥和數(shù)據(jù)不完整的患者，最后145例晚期AS患者納入本研究，其中43例(29.7%)患者使用益賽普治療, 102例(70.3%)患者使用非生物制劑治療。為減少潛在混雜因素對選擇引起的偏倚，以基線時年齡、性別、年齡、BMI、家族史、吸煙史、HLA-B27、病程為協(xié)變量，采用Logistic回歸方法進行傾向評分計算，采用鄰近匹配方法，以0.05的容差進行1∶1 PSM分析。PSM后，對比分析37對患者使用益賽普和非生物制劑治療后的PROs。PSM前后2組患者基線臨床特征比較見表1。

表1 PSM匹配前后患者基線臨床特征比較[n(%)][M(P25, P75)]

BASDAI: Bath強直性脊柱炎疾病活動指數(shù); BASFI: Bath強直性脊柱炎功能指數(shù); ASQoL: 強直性脊柱炎生活質(zhì)量問卷;

HAQ-DI: 健康狀況問卷-殘疾指數(shù); FACIT-F: 慢性病治療功能評估-疲勞量表; ; EQ-VAS: 視覺模擬尺度評估。

2.2 2組治療后PROs變化情況分析

治療第4和12周時Bg組BASDAI評分改善程度(與基線差值)優(yōu)于nBg組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05 或P<0.01)。治療第12周時Bg組的ASQoL評分與基線時相比改善程度優(yōu)于nBg組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。第4周和12周時Bg組中HAQ-DI、FACIT-F和WPAI-GH中的總工作生產(chǎn)力損失評分改善程度優(yōu)于nBg組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。第12周時, WPAI-GH中日常活動效率損失改善程度優(yōu)于nBg組。但2組BASFI評分、WPAI-GH中因病缺勤總工作生產(chǎn)力損失、健康相關工作生產(chǎn)力損失評分改善程度(與基線差值)比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05), 見表2。

表2 4周和12周時PROs與基線時的變化[M(P25, P75)]

治療12周時, Bg組HAQ-DI、ASQoL評分改善≥MCID的患者占比為91.89%、97.30%, 高于nBg組的59.46%、67.57%, 差異有統(tǒng)計學意義(P<0.001或P<0.05)。此外，治療4周和12周時, Bg組FACIT-F評分改善≥MCID的患者占比為75.68%、91.89%, 高于nBg組的43.24%、51.35%, 差異有統(tǒng)計學意義(P<0.001), 見圖1。

A: 治療第4周和第12周時2組HAQ-DI評分改善≥MCID的患者占比; B: 治療第4周和第12周時2組ASQoL評分改善≥MCID的患者占比; C: 治療第4周和第12周時2組FACIT-F評分改善≥MCID的患者占比。圖1 PRO較基線時改善達MCID的患者占比柱狀圖

2.3 高疾病活動狀態(tài)患者治療后PROs變化情況分析

基線時, Bg組處于高疾病活動狀態(tài)(BASDAI評分≥4分)33例, nBg組32例。治療第12周時, Bg組處于低疾病活動狀態(tài)(BASDAI評分< 4分)患者占比高于nBg組，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.002), 見表3。治療第4周和第12周時, Bg組HAQ-DI評分改善≥MCID患者的占比高于nBg組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。治療第12周時, Bg組FACIT-F改善≥MCID患者的占比高于nBg組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。

表3 基線時處于高疾病活動狀態(tài)患者治療第4周和12周時PROs變化情況[n(%)]

第12周時, Bg組ASQoL評分變化值為-4.0(-6.0, -4.0), WPAI-GH相關日?；顒有蕮p失評分變化值為-30%(-30%, -20%), 均高于nBg組的變化值[-3.0(-4.75, -0.25)、-17.5%(-27%, -10%),P<0.001], 但2組EQ-VAS評分變化值比較，差異無統(tǒng)計學意義(P=0.564), 見表4。

表4 基線時處于高疾病活動狀態(tài)患者治療4周和12周時PROs變化[M(P25, P75)]

3 討 論

晚期AS患者出現(xiàn)脊柱和/或髖關節(jié)強直對患者生活、工作的影響較早期AS患者更加明顯。然而，關于生物制劑對治療晚期AS患者療效的研究較少，且缺乏生物類似物療效的研究報道。本項回顧性研究中，納入的晚期AS患者均以影像學分類標準進行判斷，經(jīng)PSM后，對比分析37對患者使用了益賽普和非生物制劑治療后的PROs, 以評估益賽普對晚期AS患者的療效。結(jié)果顯示，治療12周，與nBg組相比, Bg組在BASDAI、HAQ-DI、FACIT-F和部分WPAI-GH等評分的改善更加明顯。這些結(jié)果表明生物類似物益賽普在改善晚期AS患者的疾病活動、健康相關生活質(zhì)量、疲勞、日?；顒诱系K方面有積極作用。

目前關于生物制劑治療晚期AS患者的隨機對照試驗(RCT)研究有限。2項使用TNF-α拮抗劑治療晚期AS患者的觀察性研究中，接受阿達木單抗治療的晚期活動性AS患者在治療12周時, Ⅳ～Ⅴ級脊柱受累的AS患者的ASAS20、ASAS40和BASDAI 50評分改善程度與Ⅰ～Ⅲ級脊柱受累的AS患者改善程度相似，其療效和安全性可維持2年[14-15]。在一項為期12周的多中心隨機雙盲安慰劑對照研究中, 82例接受依那西普治療的晚期AS患者的總體背痛、CRP、BASDAI、BASFI、強直性脊柱炎衡量指數(shù)(BASMI)與安慰劑組患者相比獲得明顯改善。同時，患者脊柱活動度和肺功能的改善與安慰劑組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)[16]。本研究中，晚期AS患者使用生物類似物益賽普治療，同樣觀察到相似結(jié)果，且多維度PROs分析發(fā)現(xiàn)，處于高疾病活動狀態(tài)的晚期AS患者使用益賽普治療12周，患者健康相關的生活質(zhì)量和工作效率的評分較使用非生物制劑治療患者改善顯著，進一步說明晚期AS患者使用生物制劑類似物益賽普也可獲益。

AS常常隱匿起病，因高發(fā)于青壯年且早期癥狀輕微易出現(xiàn)延遲診斷，導致許多患者初診時即為晚期AS。雖然晚期AS患者可能會隨著時間的推移而達到較低疾病活動狀態(tài)，但仍有晚期AS患者出現(xiàn)較高疾病活動，影響生活及工作[15]。本研究2組AS患者基線BASDAI評分中位數(shù)分別為8.2分和7.2分，根據(jù)BASDAI評分≥4分評為高疾病活動狀態(tài)，較多患者是在高疾病活動狀態(tài)時選擇使用益賽普治療的。當疾病逐漸進展，患者會出現(xiàn)脊柱強直、髖關節(jié)受損導致關節(jié)畸形，大約30%的患者出現(xiàn)嚴重功能受損[17-18]。TNF-α拮抗劑已經(jīng)被證明可以有效減緩骨贅增加，改善脊柱功能和心理狀態(tài)，減少醫(yī)療資源消耗[3, 19]。此外，一項薈萃性分析[20]顯示, TNF-α拮抗劑可有效改善中軸型SpA患者的脊柱MRI炎癥表現(xiàn)。但這些研究報道多未納入晚期AS患者。本研究表明，使用益賽普的患者WPAI-GH中總工作生產(chǎn)力損失和健康原因?qū)е氯粘；顒有蕮p失評分有更大程度改善，但BASFI、WPAI-GH(因病缺勤工作生產(chǎn)力損失、健康相關工作生產(chǎn)力損失)評分的改善程度與使用非生物制劑治療方案的患者比較無顯著差異，說明應在疾病早期積極干預，以延緩脊柱關節(jié)不可逆的結(jié)構(gòu)破壞，否則脊柱及髖關節(jié)永久性強直會出現(xiàn)不可逆轉(zhuǎn)的功能喪失，導致AS患者工作生產(chǎn)率降低并過早退休，從而導致心理障礙及社會功能下降[21]。

本研究存在一定的局限性。首先，這是一項回顧性對照研究，盡管應用傾向性匹配方法減少患者選擇的偏移，但仍然存在未觀察到的混雜因素。其次，研究觀察時間僅為12周，觀察時間相對較短，考慮到脊柱強直呈隱匿性進展，在觀察的12周內(nèi)可能不足以全面評估生物類似物對晚期AS患者長期生活質(zhì)量和脊柱功能的改善作用。因此，關于生物類似物對晚期AS患者脊柱功能的改善及影像學進展的作用可能需要更長時間的連續(xù)治療觀察。最后，研究僅為單中心小樣本資料。晚期AS患者在使用生物類似物益賽普治療12周時，患者多數(shù)PROs改善程度優(yōu)于非生物制劑治療組，提示晚期AS患者仍可從使用生物類似物益賽普中獲益，但關于晚期AS患者治療及管理的研究仍需根據(jù)疾病活動情況分層、多中心、前瞻性、大樣本的研究進一步探索。