多次手術(shù)后復(fù)發(fā)的Xp11.2易位/TFE3基因融合相關(guān)性腎癌1例報告

龔仕德 陳從波 李昊 黃力 姚啟盛

Xp11.2易位/TFE3基因融合相關(guān)性腎癌(renal carcinomas associated with Xp11.2 translocations/TFE3 gene fusions, Xp11.2 RCC)在成人中罕見，多次手術(shù)后再復(fù)發(fā)的病例更罕見，其具有高侵襲性、進展快、易發(fā)生轉(zhuǎn)移及預(yù)后差等特點。免疫組化TFE3陽性可明確該病診斷，根治性腎切除術(shù)是其主要治療手段。針對這種多次復(fù)發(fā)的病例，如何提高患者生存期值得進一步探討及深入研究?，F(xiàn)將我院收治的1例Xp11.2 RCC患者的診治情況報告如下。

患者，女，17歲，因“左側(cè)腰部間斷性疼痛2個月”入院?；颊?018年1月前無明顯誘因出現(xiàn)左側(cè)腰部疼痛，呈慢性鈍痛，于當?shù)蒯t(yī)院行泌尿系彩超提示左腎上極實性占位性病變，未行特殊處理，后就診于我院。既往無特殊病史。查體：左腎區(qū)叩痛陽性?；颊呷朐合嚓P(guān)檢驗未見鏡下血尿，生化指標無明顯異常，腫瘤相關(guān)檢驗因子未見明顯增高。泌尿系CT+CTU提示左腎癌并腎門淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可能性大(圖1)。于2018年1月6日行腹腔鏡左腎癌根治性切除術(shù)。臨床分期：T1bN1M0。術(shù)后病理結(jié)果：腎臟MiT家族易位性腎細胞癌，考慮為Xp11.2 RCC。腫瘤大小6 cm×6 cm×4 cm，伴出血、壞死。未見明確脈管內(nèi)癌栓及神經(jīng)侵犯，腎周脂肪組織及腎竇部脂肪組織未見累及。輸尿管切緣、血管切緣及輸尿管未見累及，同側(cè)腎上腺未見累及，左腎門淋巴結(jié)均陰性(0/6)。免疫組化：瘤細胞CD10(+)，CK7(-)，PAX8(+)，RCC(-)，SDHB(+)，TFE3(+)，Vimentin(-)，SOX2(-)，CKP(-)，EMA(-)，HMB45(-)，SOX10(-)，Ki-67(20%+)，Melan-A(-)。

A：CT平掃，箭頭所指為腫瘤；B：CTU，箭頭所指為腫瘤圖1 術(shù)前泌尿系CT及CTU

患者術(shù)后未行任何輔助性治療。術(shù)后9個月于當?shù)蒯t(yī)院復(fù)查泌尿系彩超提示左腎窩處低回聲包塊，遂再次來我院就診。入院后查體無陽性體征。相關(guān)檢驗、生化指標及腫瘤相關(guān)檢驗因子仍無明顯意義異常。上腹部CT示左腎細胞癌術(shù)后改變，左側(cè)腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可能；增強CT示左腎細胞癌術(shù)后改變，左側(cè)腹膜后腫塊(3.5 cm×4.8 cm)(圖2)。于2018年10月10日行左腹膜后腫瘤切除術(shù)。術(shù)后病理考慮為轉(zhuǎn)移性腎細胞癌。免疫組化：CK7(-)，CD10(+)，PAX8(+)，RCC(-)，TFE3(+)。

圖2 術(shù)后9個月復(fù)查泌尿系CTU(箭頭所示為左腎窩處低密度腫塊)

本次手術(shù)后，患者行靶向治療(口服舒尼替尼)，4個月后于外院復(fù)查彩超示左腎已切除，原左腎區(qū)實性病灶(6.8 cm×2.2 cm)；建議繼續(xù)靶向治療。12個月后外院復(fù)查彩超示左腎已切除，原左腎區(qū)實性病灶(10.7 cm×5.9 cm)；建議行TKI抑制劑+免疫調(diào)節(jié)點抑制劑治療后再手術(shù)?；颊吣壳叭栽诶^續(xù)免疫治療，至今仍在隨訪中。

討論Xp11.2 RCC是腎癌的一種亞型，2016年，WHO新分類腎癌中將其歸類為MiT家族易位性腎癌。該病臨床罕見，惡性程度較高，主要發(fā)生于兒童和青少年，約占兒童及青少年腎癌的1/3，占成人腎癌的0.5%～1.5%，女性多于男性[1]。其特點是存在Xp11.2染色體易位，導(dǎo)致TFE3基因與多種不同的基因融合[2]。Xp11.2 RCC易出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，以淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移多見，預(yù)后較差。

Xp11.2 RCC的臨床表現(xiàn)和普通腎細胞癌相似，不易區(qū)分。部分患者在體檢時通過B超偶然發(fā)現(xiàn)。該病在影像學(xué)檢查時主要表現(xiàn)為腎臟占位性腫塊，單純根據(jù)影像學(xué)表現(xiàn)診斷Xp11.2 RCC十分困難，但影像學(xué)檢查可以為該腫瘤的診斷與鑒別診斷提供一定的指導(dǎo)作用。CT平掃可呈低密度、等密度影或高密度影，少數(shù)患者可見鈣化。增強不均勻強化，強化程度較腎透明細胞癌弱[3]。

Xp11.2 RCC沒有很特殊的大體外觀，與透明細胞性腎癌類似，多為孤立性腫瘤，呈膨脹性生長，有厚的纖維包膜，切面常顯示灰黃色，也可呈灰紅灰褐色，可有出血、壞死、囊性變等[4]。其組織形態(tài)及免疫組化染色均具有獨特的病理學(xué)特點。其病理特征是透明的腫瘤細胞呈巢狀、腺泡狀、乳頭狀排列，有時可伴沙礫體形成[5]。由于該腫瘤Xp11.2易位導(dǎo)致TFE3蛋白過度表達，Choo等[6]對腎臟腫瘤及腎臟以外的各系統(tǒng)腫瘤研究后發(fā)現(xiàn)，TFE3蛋白診斷該病的敏感度和特異性分別達到97.5%和99.6%，被認為是Xp11.2 RCC的特征性標志物。本例患者TFE3蛋白呈強陽性表達。通過免疫組化檢測TFE3蛋白表達是目前臨床中診斷Xp11.2 RCC最常用的輔助診斷技術(shù)，但有報道指出其具有較高的假陽性率和假陰性率，分別為7.0%和4.5%[2]。通過遺傳方法鑒定TFE3基因重排能為Xp11.2 RCC 的診斷提供確診性證據(jù)，如核型分析、RT-PCR和FISH技術(shù)，由于核型分析及RT-PCR在臨床中的應(yīng)用限制，使得FISH在臨床診斷具有特定基因易位腫瘤中具有較大的實用性。有研究認為TFE3 FISH檢測被認為是診斷該類腎癌的最準確的方法，特別是對于病理或臨床懷疑但TFE3免疫染色陰性的患者[7]。TFE3免疫組化染色與FISH檢測組合，可以提高診斷準確率，消除免疫組化的假陽性[8]。但目前有很多醫(yī)院不能進行FISH檢測，只能根據(jù)形態(tài)學(xué)及免疫組化特點，對Xp11.2 RCC做出基本診斷。本例患者腫瘤細胞核的TFE3呈強陽性表達，結(jié)合該類腫瘤的形態(tài)學(xué)特征及其他免疫組化染色結(jié)果，符合WHO及國外文獻的診斷標準，但因各種原因未進行FISH檢測。由于該病罕見，病例數(shù)較少，尚需積累更多結(jié)果及經(jīng)驗，以提高診斷的準確率。

Xp11.2 RCC對放化療、免疫治療等不敏感[9]，其最主要的治療方式仍然是手術(shù)治療。手術(shù)方法包括腎癌根治性切除術(shù)和腎部分切除術(shù)，根治性腎切除術(shù)仍為首選手術(shù)方式。靶向治療在Xp11.2 RCC中的應(yīng)用報道較少，目前仍處在探索階段。有研究顯示該病使MET酪氨酸激酶受體上調(diào)，激活下游信號通路，導(dǎo)致細胞增殖，從而誘發(fā)腫瘤的形成。因此，推測MET酪氨酸激酶可能是該病的治療靶點[10]。對于轉(zhuǎn)移性Xp11.2 RCC，一項薈萃分析結(jié)果顯示，對于轉(zhuǎn)移性非透明細胞腎細胞癌的全身治療，在延長無進展生存期和總生存期方面盡管沒有達到統(tǒng)計學(xué)意義，但結(jié)果趨勢表明血管內(nèi)皮生長因子靶向治療比mTOR抑制劑更有優(yōu)勢[11]。本例患者為根治性腎切除后復(fù)發(fā)再次手術(shù)后又復(fù)發(fā)的患者，接受靶向治療期間腫瘤復(fù)發(fā)并進行性增大，已改為TKI抑制劑+免疫調(diào)節(jié)點抑制劑治療，擬再次行手術(shù)治療。

Xp11.2 RCC預(yù)后與病理分型、腫瘤分級及分期、是否有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、是否有遠處轉(zhuǎn)移、患者年齡、不同融合基因類型等因素有關(guān)[12]。Xp11.2 RCC患者的存活率與透明細胞性腎細胞癌患者相似，預(yù)后較好，但均比透明細胞乳頭狀腎細胞癌患者預(yù)后差。

綜上，Xp11.2 RCC是一種特殊類型的腎細胞癌，在成人中罕見，具有高侵襲性、進展快、易發(fā)生轉(zhuǎn)移及預(yù)后差等特點。免疫組化TFE3陽性可明確其診斷，根治性腎切除術(shù)是其主要的治療手段。本例患者隨訪時間短，其遠期預(yù)后情況尚需繼續(xù)隨訪觀察。