良性前列腺梗阻評(píng)估方法的探討

宋芳 陳忠

由于前列腺組織學(xué)增生導(dǎo)致前列腺體積(prostate volume, PV)和形態(tài)發(fā)生改變，繼而造成膀胱出口梗阻(bladder outlet obstruction, BOO)，稱之為良性前列腺梗阻(benign prostatic obstruction, BPO)。BPO導(dǎo)致夜尿增多、尿頻及排尿困難等一系列下尿路癥狀(lower urinary tract symptoms, LUTS)，形成臨床上常見的良性前列腺增生癥(benign prostatic hyperplasia, BPH)。BPH是一種進(jìn)展性疾病，若不能及時(shí)有效解除BPO，可能會(huì)誘發(fā)感染、結(jié)石、血尿和尿潴留等并發(fā)癥，甚至導(dǎo)致膀胱功能不可逆的損傷，進(jìn)而影響腎功能。傳統(tǒng)上，前列腺大小被認(rèn)為是影響前列腺肥大(benign prostatic enlargement, BPE)患者排尿癥狀和手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)的重要因素之一。然而，BPE并不總是與LUTS及BPO的嚴(yán)重程度相關(guān)。尿動(dòng)力學(xué)檢查可以有效評(píng)價(jià)BPO的程度以及膀胱功能狀態(tài)，但作為一種侵入性的有創(chuàng)檢查，限制了其廣泛使用。臨床上亟需一種簡(jiǎn)單可行的非侵入性檢查方法，準(zhǔn)確判斷BPO及其嚴(yán)重程度，以指導(dǎo)治療。

一、前列腺組織形態(tài)學(xué)特征對(duì)BPO的影響

PV與尿路梗阻有一定的正相關(guān)性，但大體積前列腺不一定會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重梗阻，有一些研究旨在確定LUTS的程度是否與其他前列腺解剖因素如移行區(qū)體積(transitional zone volume， TZV)、膀胱內(nèi)前列腺突出度(intravesical prostate protrusion, IPP)的存在和程度以及前列腺尿道角(prostatic urethral angle, PUA)有關(guān)[1]。近來，也有研究認(rèn)為前列腺尿道長(zhǎng)度(prostatic urethral length, PUL)與LUTS的程度有關(guān)[2]。雖然研究表明這些解剖因素與LUTS的程度有顯著的相關(guān)性，但其相關(guān)程度尚未達(dá)成共識(shí)。

1.假定圓面積之比(presumed circle area ratio, PCAR)：Watanabe[3]于1998年首次提出了PCAR的概念，PCAR即為前列腺最大軸向切面面積與切面周長(zhǎng)相等的假定圓面積的比值，其反映出BPH對(duì)尿道的壓迫程度(圖1)。PCAR的概念不包括前列腺的大小(體積)因素，這個(gè)理論認(rèn)為BPH對(duì)下尿路功能的影響并不取決于大小，而是取決于形狀。在前列腺實(shí)質(zhì)表面包裹著薄而堅(jiān)韌的固有膜，與前列腺鞘之間有靜脈叢、動(dòng)脈和神經(jīng)的分支[4]，前列腺鞘即為包裹前列腺的盆臟筋膜，它向下與盆膈上筋膜相移行，向上與包裹膀胱的膀胱筋膜相移行。

S：最大軸向MRI前列腺切面面積；L：最大軸向MRI前列腺切面周長(zhǎng)；S′：周長(zhǎng)等于S的周長(zhǎng)的假定圓的面積圖1 PCAR圖

年輕男性前列腺呈栗形，隨著年齡的增長(zhǎng)，圍繞尿道周圍的移行區(qū)前列腺組織增生，局部體積增大，形成腺瘤。新生的腺瘤將前列腺外周區(qū)推向外側(cè)的前列腺固有膜。而固有膜彈性有限，不能延展，會(huì)形成將外周區(qū)推向尿道方向的反向力，兩個(gè)相向而行的合力壓迫前列腺外周區(qū)正常的前列腺組織，形成“假囊”，即臨床可見的前列腺外科包膜，與前列腺固有膜、前列腺表層筋膜一起組成前列腺包膜。因受到前列腺包膜的限制，增生的前列腺組織不能向前列腺周圍間隙擴(kuò)展，導(dǎo)致前列腺內(nèi)組織密度增加，靜態(tài)壓升高，壓力均勻地延伸到腺體的周長(zhǎng)，整個(gè)前列腺的形狀逐漸向圓形演變。增生組織造成的靜態(tài)壓力越大，前列腺形狀就越圓，當(dāng)前列腺包膜達(dá)到一個(gè)不能再拉伸的程度時(shí)，前列腺的形狀更接近一個(gè)圓。根據(jù)帕斯卡原理，傳遞到前列腺包膜的壓力同樣會(huì)穿透前列腺組織延伸至尿道周圍，導(dǎo)致尿路梗阻。正常前列腺的PCAR值在0.6左右，而BPH的PCAR值在0.75以上，隨著BPH的進(jìn)展，PCAR值接近1.0。

按照PCAR理論，前列腺組織及包膜的物理特性也參與前列腺對(duì)尿道的壓迫。當(dāng)尿液通過尿道時(shí)，有一定彈性可伸縮前列腺組織及包膜的患者不會(huì)出現(xiàn)尿路梗阻。從前列腺的大體形態(tài)上可以觀察到隨著移行區(qū)的增長(zhǎng)，外周區(qū)變得更薄，前列腺形態(tài)接近于球形的患者梗阻癥狀更重。

2.前列腺移行區(qū)：BPH主要是尿道周圍的移行區(qū)組織學(xué)增生，體積增大。移行區(qū)在前列腺中所占比例往往能體現(xiàn)出前列腺梗阻的存在或嚴(yán)重程度。Tian等[5]評(píng)估了397例BPH患者的臨床特征，發(fā)現(xiàn)PV、TZV與國(guó)際前列腺癥狀評(píng)分(international prostate symptom score, IPSS)、生活質(zhì)量評(píng)分(quality of life, QoL)無相關(guān)性，但移行區(qū)指數(shù)(transitional zone index, TZI)、移行區(qū)厚度(transitional zone thickness, TZT)與最大尿流率(maximum flow rate, Qmax)呈極顯著相關(guān)。該作者基于PCAR理論，首次提出依據(jù)經(jīng)直腸超聲檢測(cè)而來的外周區(qū)至移行區(qū)指數(shù)(peripheral to transitional zone index, PTI)的概念，即外周區(qū)厚度(peripheral zone thickness, PZT)與TZT比值(圖2)，PTI=PZT/TZT。PTI的計(jì)算同時(shí)考慮了移行區(qū)和外周區(qū)，其研究結(jié)果表明，PTI與總IPSS(r=-0.113，P=0.024)、儲(chǔ)尿期IPSS(r=-0.103，P=0.041)和排尿期IPSS(r=-0.123，P=0.014)呈負(fù)相關(guān)，與患者Qmax呈顯著正相關(guān)，表明PTI是一個(gè)潛在優(yōu)于TZV、TZI(僅與Qmax呈負(fù)相關(guān))和PZT(僅與總IPSS呈負(fù)相關(guān))的參數(shù)，能反映出前列腺腺體對(duì)尿道壓迫導(dǎo)致梗阻的趨勢(shì)和程度。Tian等認(rèn)為PTI在評(píng)估和管理男性LUTS/BPH上具有一定價(jià)值，但需要設(shè)計(jì)良好的臨床研究進(jìn)一步驗(yàn)證其臨床效應(yīng)。

PZT(d)定義為PZT穿過外周區(qū)的最大距離(d>d′和d>d″)；TZT(d)定義為PZT反向延伸線穿過移行區(qū)的距離；C：移行區(qū)中心；D同d圖2 PZT和TZT測(cè)量示意圖

3.前列腺尿道特征：Ko等[2]認(rèn)為BPO是由于BPH造成的前列腺尿道結(jié)構(gòu)變化所致，并非因?yàn)镻V增大。其分析了293例患者的7項(xiàng)B超特征，如TV、TZV、TZI、IPP、PUA、PUL和PUL與PV比值(PUL-to-volume ratio, rPUL)，發(fā)現(xiàn)僅有rPUL與IPSS評(píng)分相關(guān)。Kim等[6]分析了679例40歲以上有LUTS和BPH的男性，使用Logistic回歸分析來確定與手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的因素，結(jié)果發(fā)現(xiàn)PUL、移行區(qū)尿道長(zhǎng)度(transitional zone urethral length, TZUL)與手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)獨(dú)立相關(guān)，年齡、PSA、Qmax、殘余尿(post-voiding residual, PVR)及測(cè)得的其他解剖學(xué)指標(biāo)均與手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)無關(guān)。在所有調(diào)查對(duì)象中，手術(shù)組和非手術(shù)組的PUL和TZUL差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，PUL和TZUL的最佳臨界值分別為4.53 cm(靈敏度：83.3%，特異性：61.6%)和3.35 cm(靈敏度：83.3%，特異性：77.9%)。

PUA為前列腺尿道近端與前列腺尿道遠(yuǎn)端所形成的角度(圖3)。Hou等[7]報(bào)道男性LUTS患者PUA與Qmax、IPSS的相關(guān)性，并發(fā)現(xiàn)PUA與坦索羅辛療效呈負(fù)相關(guān)，提示PUA是α受體阻滯劑療效的一個(gè)預(yù)測(cè)因子。

圖3 測(cè)量前列腺PUA的超聲圖像

4.IPP：IPP為膀胱腔內(nèi)前列腺突起尖端到膀胱頸部的距離(圖4)。IPP反映的是前列腺側(cè)葉和中葉增生導(dǎo)致的形態(tài)學(xué)改變，很容易通過經(jīng)直腸前列腺超聲(transrectal ultrasonography, TRUS)或MRI測(cè)定。自Chia等[8]和Tan等[9]于2003年提出IPP作為對(duì)BOO的預(yù)測(cè)參數(shù)以來，許多學(xué)者研究了IPP在BPH患者中的意義。IPP值高的患者，排尿時(shí)球狀的前列腺中葉有可能像“球閥”一樣，堵塞尿道內(nèi)口。Yoshida等[10]報(bào)道經(jīng)度他雄胺治療的BPH患者，其較高的IPP值與治療效果差、急性尿潴留或需要接受前列腺手術(shù)的高風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)，提示度他雄胺治療并不能減少IPP值。

圖4 測(cè)量前列腺IPP的MRI圖像

二、膀胱的形態(tài)

BPH會(huì)導(dǎo)致BOO，為克服梗阻，早期膀胱處于代償狀態(tài)，導(dǎo)致膀胱血供、厚度或形態(tài)發(fā)生一定改變；如梗阻長(zhǎng)期不解決，會(huì)造成膀胱形態(tài)永久性改變，需要重視和及時(shí)處理。

1.膀胱壁厚度(bladder wall thickness, BWT)：長(zhǎng)期的膀胱代償、強(qiáng)化收縮，會(huì)導(dǎo)致膀胱逼尿肌層及膀胱壁增厚。Reddy等[11]將超聲導(dǎo)出來的參數(shù)如PV、BWT、PVR和IPP以及尿流率等，以尿動(dòng)力學(xué)檢查壓力-流率測(cè)定結(jié)果為參照，結(jié)果發(fā)現(xiàn)PV、BWT和PVR聯(lián)合IPP是BPH引起的臨床顯著性BOO的良好預(yù)測(cè)因子。Park等[12]也認(rèn)為BWT和逼尿肌厚度與70歲或70歲以上男性的BOO相關(guān)，BWT和逼尿肌厚度是決定老年男性癥狀性BPH治療策略的無創(chuàng)性參數(shù)。

2.膀胱小梁：膀胱小梁的形成是逼尿肌不均勻增厚的一種形態(tài)學(xué)表現(xiàn)，表現(xiàn)為膀胱出口長(zhǎng)期梗阻引起逼尿肌退行性變，是膠原纖維增生的結(jié)果，也是膀胱代償性增生的信號(hào)。el Din等[13]通過膀胱鏡觀察膀胱小梁，并與尿流動(dòng)力學(xué)檢查結(jié)果進(jìn)行比較，按膀胱鏡下膀胱小梁的特點(diǎn)將小梁嚴(yán)重程度分為5級(jí)，認(rèn)為BPH患者膀胱小梁化程度預(yù)示著最終治療結(jié)果的好壞，前列腺梗阻程度越嚴(yán)重，小梁改變?cè)矫黠@；隨著小梁程度的加重，Qmax時(shí)逼尿肌壓力、線性被動(dòng)尿道阻力關(guān)系梗阻程度增加。陳山等[14]探討B(tài)超檢測(cè)BPH患者的膀胱小梁在判斷BOO程度及膀胱功能狀態(tài)中的作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)膀胱小梁形成提示存在BOO，且上尿路積水風(fēng)險(xiǎn)亦增大；對(duì)于沒有尿潴留的患者，膀胱小梁形成提示膀胱功能尚處于代償期，此時(shí)及時(shí)解除梗阻，有利于膀胱功能恢復(fù)，減少并發(fā)癥的發(fā)生。繼發(fā)于BPO的膀胱小梁是否為不可逆的改變，梗阻解除后小梁化的程度是否會(huì)減輕甚至消失，還需要更多更系統(tǒng)的臨床研究方有結(jié)論。

3.膀胱壁血紅蛋白的變化：近紅外光譜(near infrared spectroscopy, NIRS)是介于可見光和中紅外光之間的電磁輻射波，可以利用生物體中不同組織對(duì)近紅外光具有不同的散射和吸收特性，以區(qū)分不同的軟組織和變化的組織特性。NIRS可以通過檢測(cè)膀胱壁血液中氧血紅蛋白和脫氧血紅蛋白濃度變化，監(jiān)測(cè)膀胱組織血供氧情況及血液動(dòng)力學(xué)改變。Farag等[15]采用NIRS方法，測(cè)定排尿時(shí)膀胱壁血液中氧血紅蛋白、脫氧血紅蛋白和總血紅蛋白的振幅以判斷是否存在BOO，發(fā)現(xiàn)BOO患者NIRS參數(shù)脫氧血紅蛋白明顯高于非BOO患者，并認(rèn)為是由于有BOO的存在，排尿期需要更有力的逼尿肌收縮以克服BOO，引起膀胱對(duì)氧攝取增加所致。其采用遞歸分區(qū)分析法分析NIRS結(jié)合其他的非侵入性參數(shù)，如PV、IPSS、PVR、Qmax能明顯增加預(yù)測(cè)BOO的概率。

三、尿液神經(jīng)生長(zhǎng)因子表達(dá)

患者的癥狀和膀胱、前列腺的形態(tài)學(xué)特征能提示梗阻的可能，但不能肯定梗阻的存在，臨床上還需要尋找一些特異性指標(biāo)加以判斷。BOO早期會(huì)導(dǎo)致膀胱代償性收縮，膀胱內(nèi)壓升高，膀胱壁血管受壓閉塞造成膀胱壁組織缺血、缺氧，導(dǎo)致膀胱代謝異常，一些蛋白分子分泌入尿液中，對(duì)尿液進(jìn)行液體活檢有可能為我們?cè)缙谠\斷BOO提供一定線索。神經(jīng)生長(zhǎng)因子(nerve growth factor, NGF)在保持許多器官的自主神經(jīng)支配中起到重要作用，是人類發(fā)現(xiàn)的第一個(gè)多肽生長(zhǎng)因子。膀胱內(nèi)壓升高加重了膀胱壁間神經(jīng)節(jié)的缺血性損害，導(dǎo)致膀胱壁的去神經(jīng)病變，NGF分泌增多。Kudo等[16]報(bào)道了鼠部分尿道梗阻后膀胱NGF在梗阻后1 d上升水平是正常的5倍，梗阻后2周逐漸降低，但不能恢復(fù)到正常水平，解除梗阻后，NGF在1～6周逐漸恢復(fù)正常。Shi等[17]報(bào)道鼠BOO模型在BOO達(dá)到6周后，尿液中轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1明顯升高，并伴有膀胱收縮力減弱。有關(guān)尿液蛋白組學(xué)與BPO的關(guān)系研究多為動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究，臨床應(yīng)用還需要更多的臨床試驗(yàn)方有結(jié)論。Hu等[18]報(bào)道了尿液中NGF與尿肌酐(Cr)的比值(NGF/Cr)在尿動(dòng)力學(xué)檢查提示Ⅲ/Ⅳ度Ⅴ/Ⅵ BOO的患者中表達(dá)無差異，但伴有膀胱過度活動(dòng)癥(over active bladder，OAB)的患者NGF/Cr明顯增高，并與OAB的程度呈正相關(guān)，經(jīng)尿道前列腺電切術(shù)術(shù)后1年，NGF/Cr明顯下降。Wang等[19]報(bào)道具有中、重度LUTS癥狀的BPH患者，尿液中腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor, BDNF)與Cr比值明顯升高，重度癥狀的患者該值又比中度癥狀患者高，經(jīng)尿動(dòng)力學(xué)檢查伴有逼尿肌過度活動(dòng)(detrusor overactivity, DO)的BPH患者尿液中BDNF值更高，因此認(rèn)為尿液中BDNF水平能夠評(píng)價(jià)BPH患者癥狀的嚴(yán)重程度，并可以作為BPH患者伴有DO的生物標(biāo)志物。

四、綜合性指標(biāo)的評(píng)判

尿動(dòng)力學(xué)檢查是一項(xiàng)有創(chuàng)檢查，并有一定的并發(fā)癥發(fā)生，有學(xué)者嘗試將一些關(guān)鍵臨床指標(biāo)按統(tǒng)計(jì)學(xué)分析繪制成預(yù)測(cè)男性LUTS/BPH患者BOO的列線圖模型，用于判斷BPO存在的幾率。王斌等[20]通過回顧性分析LUTS/BPH患者的壓力-流率測(cè)定相關(guān)參數(shù)及Qmax、PV、TZV、TZI、PSA、PVR等指標(biāo)，選定Qmax、PV、PSA作為BOO的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，制作預(yù)測(cè)男性LUTS/BPH患者BOO的列線圖模型，其準(zhǔn)確性達(dá)85.4%。

雖然相當(dāng)多的中老年男性會(huì)表現(xiàn)為前列腺組織增生和體積增大，但PV增大不一定會(huì)造成BPO并導(dǎo)致LUTS，LUTS也并非都是由BPO所致。通過分析上述前列腺和膀胱形態(tài)學(xué)特征，檢測(cè)患者尿液中蛋白組份，可以采用無創(chuàng)的技術(shù)手段，反復(fù)多次檢測(cè)，結(jié)合病史判斷患者是否存在BPO，以及保守治療BPO的療效，幫助患者選擇合理的治療方式及時(shí)機(jī)。對(duì)保守治療效果不好，或存在能預(yù)測(cè)保守治療療效差的前列腺解剖特征的患者，及早采取外科干預(yù)措施，有效解除梗阻，更能改善患者LUTS癥狀，保護(hù)膀胱功能。