衰老對(duì)2種獼猴血液基因表達(dá)的影響及與人類的對(duì)比

王鑫頎， 嚴(yán)超超， 王嬌， 蘭月, 3， 范振鑫*(. 四川大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院， 生物資源與生態(tài)環(huán)境教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室， 成都60065； . 中國(guó)科學(xué)院成都生物研究所， 中國(guó)科學(xué)院山地生態(tài)恢復(fù)與生物資源利用重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室， 生態(tài)恢復(fù)與生物多樣性保護(hù)四川省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室， 成都6004； 3. 四川大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院， 四川省瀕危野生動(dòng)物保護(hù)生物學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室， 成都60065)

衰老是一個(gè)系統(tǒng)的過程，表現(xiàn)為逐漸減慢的新陳代謝和細(xì)胞器官水平的衰老，并伴隨著許多生理指標(biāo)的變化(Lópezotín.，2013)。年齡是心臟病、癌癥和中風(fēng)等高死亡率疾病的主要風(fēng)險(xiǎn)因素，也是許多慢性病最重要的風(fēng)險(xiǎn)因素(van den Akker.，2014；Peters.，2015)。衰老主要受遺傳和環(huán)境因素的影響。目前對(duì)衰老遺傳機(jī)制的研究主要來自模式物種和長(zhǎng)壽人群，例如和基因的突變被認(rèn)為與中國(guó)漢族人的壽命有關(guān)(Li.，2009)。遺傳可能只在人類壽命中發(fā)揮15%～30%的決定作用，其余的影響則來自環(huán)境因素(Ruby.，2018b)。

獼猴屬是分布最廣的非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物，也是人類疾病研究和臨床藥物開發(fā)領(lǐng)域中最重要的動(dòng)物模型之一(Lan.，2020；Yan.，2020)。老年的獼猴屬動(dòng)物會(huì)患上多種人類老年疾病，如心臟病和癌癥等(Justice.，2016)；普通獼猴(CR)和人類在衰老過程中有許多相似之處，如毛發(fā)顏色變淺變薄、身體脂肪重新分布、皮膚和肌肉張力降低以及活力喪失等(Mattison.，2017)。此外，隨著年齡增長(zhǎng)，CR還會(huì)出現(xiàn)糖尿病、腫瘤、肌肉萎縮、骨質(zhì)流失、免疫功能改變和認(rèn)知能力下降等癥狀(Ngwenya.，2015)。對(duì)CR的研究還發(fā)現(xiàn)，營(yíng)養(yǎng)限制對(duì)延緩衰老的機(jī)制在靈長(zhǎng)類動(dòng)物中保守(Mattison.，2012)，這種機(jī)制可能對(duì)人類也同樣適用(Colman.，2014；Mattison.，2017；Simpson.，2017)。藏酋猴(TM)是中國(guó)特有種，是個(gè)體最大的獼猴屬物種，也是亞洲最大的猴科Cercopithecidae動(dòng)物之一(Smith.，2010)，是潛在的良好的醫(yī)學(xué)模式動(dòng)物，其肥胖個(gè)體易出現(xiàn)高脂血癥等疾病(楊鋒等，2010)。

轉(zhuǎn)錄組研究發(fā)現(xiàn)，基因調(diào)控和表達(dá)模式的變化在物種進(jìn)化中起重要作用，而高通量測(cè)序技術(shù)為研究衰老機(jī)制提供了一種新的有效方法(Lan.，2020)。在不同的轉(zhuǎn)錄組衰老研究中，只有小部分涉及了與年齡相關(guān)的基因集的交叉比較，這無疑增加了構(gòu)建統(tǒng)一的與年齡相關(guān)標(biāo)記基因的難度。與年齡相關(guān)的基因集在不同組織和物種的功能水平上的表達(dá)有許多相似之處，這表明通過功能分類研究年齡相關(guān)的基因集比分析單個(gè)基因更有可能揭示衰老過程的基因表達(dá)變化(Zahn.，2006；Passtoors.，2008)。目前獼猴屬轉(zhuǎn)錄組比較研究沒有涉及2個(gè)不同的物種年齡相關(guān)轉(zhuǎn)錄組的對(duì)比，而是對(duì)比了不同組織間的差異，如Chaves等(2020)對(duì)食蟹猴的腦微血管系統(tǒng)、內(nèi)皮連接介質(zhì)轉(zhuǎn)錄組進(jìn)行了比較。

本研究收集了本團(tuán)隊(duì)之前研究的CRs和TMs隨年齡變化的轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)(Yan.，2020)，系統(tǒng)比較了2種獼猴在年齡增長(zhǎng)過程中基因表達(dá)的共性和異性，同時(shí)比較了這2種獼猴和人類年齡變化相關(guān)的血液轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)，分析了它們和人類在衰老過程中基因表達(dá)的異同，為認(rèn)識(shí)靈長(zhǎng)類物種在衰老過程中的基因表達(dá)變化特征提供數(shù)據(jù)。

2 材料和方法

2.1 數(shù)據(jù)采集與預(yù)處理

CRs和TMs血液組織轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)共52個(gè)樣本(7雌21雄CRs和12雌12雄TMs)：CRs年齡為1.5～20歲：1.5～5歲7個(gè)、6～10歲10個(gè)、11～15歲6個(gè)、16～20歲5個(gè)；TMs年齡為3～18歲：3歲6個(gè)、5歲6個(gè)、8歲3個(gè)、10歲2個(gè)、11歲 1個(gè)、15歲4個(gè)、17歲1個(gè)、18歲1個(gè)。

下載與CR和TM的年齡相關(guān)差異表達(dá)基因(differential expressed genes，DEGs)，其中，CR 2 138個(gè)(閾值：<0.05；933個(gè)上調(diào)和1 205個(gè)下調(diào))，TM 2 523個(gè)[假發(fā)現(xiàn)率(false positive rate,FDR)<0.05；1 358個(gè)上調(diào)和1 165個(gè)下調(diào)]。此外，從人類血液組織轉(zhuǎn)錄組研究(Peters.，2015)(共14 983個(gè)樣本)中下載得到了1 497個(gè)(600個(gè)上調(diào)和897個(gè)下調(diào))與人類年齡相關(guān)的DEGs(閾值：<2.2E-5)。在上述3項(xiàng)研究的差異表達(dá)分析中，年齡均被視為連續(xù)變量。

2.2 年齡相關(guān)DEGs的種間比較

使用VennDiagram包對(duì)基因集進(jìn)行比較并繪制Venn圖(Chen，2018)。由于同源基因在各物種中擁有的基因名不同引起了誤差的產(chǎn)生(Durinck.，2005)，所以在對(duì)人類DEGs與2種獼猴進(jìn)行比較時(shí)，將人類基因提交至Ensembl BioMart與獼猴基因進(jìn)行一對(duì)一直系同源基因的同源篩選。

2.3 差異表達(dá)基因的富集分析

使用g:Profiler(Raudvere.，2019)對(duì)DEGs做GO功能和KEGG通路富集分析。在Significance threshold項(xiàng)選擇Benjamini-Hochberg FDR，其他選項(xiàng)為默認(rèn)，并最終選擇FDR<0.05的GO和KEGG富集結(jié)果。使用R包ggplot2(Wickham，2011)繪制GO富集結(jié)果氣泡圖和KEGG富集結(jié)果條形圖。

3 結(jié)果

3.1 衰老對(duì)TMs和CRs基因表達(dá)的影響

341個(gè)共同上調(diào)和389個(gè)共同下調(diào)的DEGs與2種獼猴的年齡相關(guān)(圖1)。而3個(gè)DEGs(、、ENSMMUG00000030508)在TM中下調(diào)，在CR中上調(diào)。

對(duì)2種獼猴年齡相關(guān)DEGs分別做了GO和KEGG富集分析。TMs的上調(diào)DEGs富集在能量代謝途徑、自噬途徑等相關(guān)條目中，如GTPase活性的調(diào)控(GO:0036211)、利用自噬機(jī)制的過程(GO:0061919)(圖2：左)。而TMs的下調(diào)DEGs富集在翻譯和物質(zhì)合成代謝的相關(guān)條目(圖2：右)，如翻譯(GO:0006412)、肽生物合成過程(GO:0043043)、肽代謝過程(GO:0006518)。CRs的上調(diào)DEGs富集在天然免疫途徑和凝血等相關(guān)條目中，如炎癥反應(yīng)(GO:0006954)、凝血(GO:0007596)等(圖3：左)。CRs的下調(diào)DEGs富集在翻譯、體液免疫等相關(guān)條目(圖3:右)，如基因表達(dá)(GO:0010467)、B細(xì)胞活化(GO:0042113)。

圖1 普通獼猴和藏酋猴上、下調(diào)差異表達(dá)基因的Venn圖Fig. 1 Venn diagram of up- and down-regulated differentially expressed genes (DEGs) in Macacca mulatta and M. thibetana

2種獼猴與年齡相關(guān)的DEGs富集結(jié)果顯示出差異性。在凝血方面，CRs的上調(diào)DEGs富集在與凝血相關(guān)的生物過程(GO:BP)中，如凝血(GO:0007596)，而TMs卻沒有富集到與凝血相關(guān)的GO條目，但TMs上調(diào)的DEGs富集到了與凝血相關(guān)的KEGG條目，如血小板活化(ko04611)。在能量代謝方面，CRs和TMs上調(diào)的DEGs都富集到了GTPase相關(guān)途徑，如調(diào)控GTPase活性(GO:0043087)(圖4:右)。但有所區(qū)別的是標(biāo)注了所有CRs和TMs的DEGs的KEGG通路。CRs只在氧化磷酸化(ko00190)的一個(gè)調(diào)控節(jié)點(diǎn)[F-type ATPase (Eukaryotes) c]表現(xiàn)下調(diào)，大部分DEGs隨著年齡增長(zhǎng)而上調(diào)。與CRs相反的是，大部分TMs的DEGs在氧化磷酸化途徑中隨年齡的增長(zhǎng)而下調(diào)。

2種獼猴DEGs的富集結(jié)果也顯示出許多相似之處。比如，2種獼猴的下調(diào)DEGs都富集到了與蛋白質(zhì)翻譯有關(guān)的GO條目，如基因表達(dá)(GO:0010467)(圖4:右)。這些富集到與蛋白質(zhì)翻譯有關(guān)的條目中下調(diào)的DEGs表達(dá)會(huì)影響核糖體的整體功能，這與TMs中下調(diào)DEGs富集到的核糖體(ko03010)通路及蛋白質(zhì)合成過程一致。

2種獼猴的上調(diào)DEGs均富集到與細(xì)胞自噬相關(guān)的GO通路，如囊泡介導(dǎo)的轉(zhuǎn)運(yùn)(GO:0016192)，這與在衰老過程中的細(xì)胞代謝減弱所導(dǎo)致的細(xì)胞自噬現(xiàn)象一致。此外，CRs上調(diào)DEGs富集到的唯一一條KEGG通路是溶酶體(ko04142)，與抗衰老密切相關(guān)，它同時(shí)出現(xiàn)在TMs的上調(diào)DEGs富集到的KEGG通路中(圖5)。CRs下調(diào)基因富集到 2條KEGG通路，分別是原發(fā)性免疫缺陷(ko05340)和B細(xì)胞受體信號(hào)通路(ko04662)，其中B細(xì)胞受體信號(hào)通路也出現(xiàn)在TMs的下調(diào)DEGs富集到的KEGG通路中。

在衰老過程中，2種獼猴都經(jīng)歷了免疫上的變化，但也有一些差異。CRs的1 205個(gè)下調(diào)的DEGs富集在體液免疫相關(guān)的GO條目中，并且富集到了B細(xì)胞受體信號(hào)(ko04662)的KEGG通路。在TMs的B細(xì)胞受體信號(hào)通路中，則是富集了更多的上調(diào)DEGs。通過KEGG富集圖(圖6)可以發(fā)現(xiàn)， 2種獼猴在B細(xì)胞受體信號(hào)通路中基因表達(dá)水平的巨大分歧。大多數(shù)CRs的年齡相關(guān)DEGs隨年齡的增長(zhǎng)而表達(dá)下調(diào)，只在5個(gè)節(jié)點(diǎn)(PIR-β、SOS、PI3K、CaN、IKKγ)表現(xiàn)為上調(diào)。而在TMs中，雖然B細(xì)胞信號(hào)受體通路的起始階段(CD72、Igα、Igβ、CD81、CD19等)的基因表達(dá)隨著年齡增長(zhǎng)而有所下降，但由于復(fù)雜的原因，通路的中間節(jié)點(diǎn)(SOS、PKCβ等)和近末尾節(jié)點(diǎn)(CaN、ErK等)的基因表達(dá)量總體升高。

圖2 藏酋猴的差異表達(dá)基因富集到的生物過程GO功能條目(取校正后P值前20)Fig. 2 Top 20 enrichment of biological process-related GO terms of differentially expressed genes (DEGs) in Macacca thibetana

左. 上調(diào)DEGs， 右. 下調(diào)DEGs

Left. up-regulated DEGs, right. down-regulated DEGs

圖3 普通獼猴的差異表達(dá)基因富集到的生物過程GO功能條目(取校正后P值前20)Fig. 3 Top 20 enrichment of biological process-related GO terms of differentially expressed genes (DEGs) in Macacca mulatta

左. 上調(diào)DEGs, 右. 下調(diào)DEGs

Left. up-regulated DEGs, right. down-regulated DEGs

圖4 普通獼猴和藏酋猴的差異表達(dá)基因共同富集到的GO條目(取校正后P值前15)Fig. 4 Top 15 enrichment of GO terms by the common differentially expressed genes (DEGs) in Macacca mulattaand M. thibetana

左. 上調(diào)DEGs, 右. 下調(diào)DEGs; 灰色為普通獼猴, 黑色為藏酋猴

Left. up-regulated DEGs, right. down-regulated DEGs; gray presents, black represents

圖5 藏酋猴的上調(diào)差異表達(dá)基因富集到的KEGG通路Fig. 5 Enrichment of KEGG terms by the up-regulated differentially expressed genes of Macacca thibetana

3.2 TMs、CRs與人類年齡相關(guān)的DEGs的比較分析

3個(gè)物種的年齡相關(guān)DEGs一起比較發(fā)現(xiàn)，在1 497個(gè)人類年齡相關(guān)的DEGs中，有309個(gè)同時(shí)也與TMs的年齡相關(guān)，其中133個(gè)上調(diào)，150個(gè)下調(diào)。CRs與人類年齡相關(guān)的共有DEGs 310個(gè)，其中118個(gè)上調(diào)，174個(gè)下調(diào)(表1)。三者共有DEGs 127個(gè)，如、等，其中23個(gè)上調(diào)，38個(gè)下調(diào)。

衰老過程對(duì)保守基因表達(dá)的影響在不同物種間存在差異。在TMs中，與人類年齡相關(guān)DEGs表達(dá)方向相反的DEGs包括16個(gè)上調(diào)(在人類中下調(diào))和10個(gè)下調(diào)(在人類中上調(diào))。TMs與人類表達(dá)方向相反的26個(gè)DEGs富集在Th17細(xì)胞的分化(ko04659)中，該通路富集了3個(gè)與年齡相關(guān)的DEGs(、和)，其中和的表達(dá)隨年齡增長(zhǎng)而上調(diào)。起到抑制通路效果的則是隨著年齡增長(zhǎng)而下調(diào)。在CRs和人類中具有相反趨勢(shì)的18個(gè)年齡相關(guān)DEGs并未富集到功能條目，但這些相反的基因也參與到了代謝和延緩衰老等過程，如凋亡調(diào)節(jié)因子1()、RNA結(jié)合基序蛋白11()、真核翻譯起始因子2亞基3()。

表1 人類、藏酋猴和普通獼猴的差異表達(dá)基因交集統(tǒng)計(jì)表Table 1 Intersection statistics of differentially expressed genes (DEGs) in human, Macacca thibetana and M. mulatta

3個(gè)物種共同的38個(gè)下調(diào)DEGs富集到了細(xì)胞免疫相關(guān)GO通路，比如髓系白細(xì)胞介導(dǎo)的免疫(GO:0002444)。3個(gè)物種共同的23個(gè)上調(diào)DEGs富集在與體液免疫密切相關(guān)的B細(xì)胞受體信號(hào)通路(ko04662)。為了更全面地了解3個(gè)物種衰老過程中的免疫差別，將所有年齡相關(guān)DEGs標(biāo)注在與體液免疫密切相關(guān)的B細(xì)胞受體信號(hào)通路上。在B細(xì)胞受體信號(hào)通路中，3個(gè)物種在起始階段(Igα、Igβ、CD72、CD19)的基因表達(dá)隨著年齡增長(zhǎng)下調(diào)，人類和TMs在中間節(jié)點(diǎn)和近末尾節(jié)點(diǎn)(人類：VAV、SHIP、Erk等；TMs：SOS、PI3K、PKCβ、BCL-10等)的基因表達(dá)總體上調(diào)，而CRs則是下調(diào)。從整個(gè)通路來說，CRs富集了更多下調(diào)DEGs。

4 討論

4.1 衰老對(duì)2種獼猴新陳代謝和免疫力的不同影響

在衰老過程中，CRs和TMs的基因表達(dá)的改變有很多相似的地方。2種獼猴的蛋白質(zhì)翻譯功能相關(guān)基因表達(dá)均顯著下調(diào)，核糖體的形成過程如核糖體生物發(fā)生(GO:0042254)的基因也出現(xiàn)表達(dá)下調(diào)。這2個(gè)過程聯(lián)系緊密，并造成一系列連鎖反應(yīng)。在核糖體的形成過程中，rRNA不足影響核糖體的合成量；核糖體合成量不足又反過來阻礙蛋白質(zhì)的翻譯過程。翻譯是蛋白質(zhì)代謝的環(huán)節(jié)，不足的蛋白質(zhì)代謝影響嘌呤和嘧啶代謝(Rudolph，1994)，從而阻礙DNA合成，進(jìn)而減緩 mRNA 的表達(dá)和蛋白質(zhì)自身產(chǎn)量，并最終表現(xiàn)為機(jī)體的代謝率減慢。

圖6 人類、藏酋猴和普通獼猴年齡相關(guān)差異表達(dá)基因富集的KEGG比較通路(B細(xì)胞受體信號(hào)通路)Fig. 6 Comparison of the B cell receptor signaling pathway enriched by the age-related differentially expressed genes (DEGs) in human, Macacca thibetana and M. mulatta

不同的顏色代表DEGs表達(dá)方向的不同； 左邊代表人類基因表達(dá)水平， 中間代表藏酋猴基因表達(dá)水平， 右邊代表普通獼猴基因表達(dá)水平， 紅色表示與年齡正相關(guān)DEGs的KEGG同源基因單元， 綠色表示與年齡負(fù)相關(guān)DEGs的KEGG同源基因單元

Different colors represent different expression directions of DEGs; left part represents the gene expression of human, middle part represents the gene expression of, and right part represents the gene expression of; red represents the KOs including positively age-associated DEGs, green represents the KOs including negatively age-associated DEGs

在2種獼猴隨著年齡增長(zhǎng)而整體代謝逐漸衰減時(shí)，也有部分生物過程被強(qiáng)化，如凝血和自噬相關(guān)通路等。個(gè)體衰老過程往往伴隨著心血管相關(guān)疾病(如動(dòng)脈粥樣硬化)的發(fā)生(Wilkerson & Sane. 2002)。巨噬細(xì)胞是動(dòng)脈粥樣硬化的主要效應(yīng)細(xì)胞(Moore.，2013)，2種獼猴的上調(diào)DEGs富集到一些巨噬細(xì)胞相關(guān)的條目：巨噬細(xì)胞活化的調(diào)控(GO:0043030)、巨噬細(xì)胞自噬(GO:0016236，F(xiàn)DR<0.01)。而血栓通常發(fā)生在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的侵蝕或破裂之后，故巨噬細(xì)胞的活躍會(huì)影響血栓的形成(Prandoni.，2003)。同時(shí)血小板活化通路(ko04611)中增強(qiáng)的凝血功能是血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)因子之一，這個(gè)通路的功能在TMs中隨年齡的增長(zhǎng)而增強(qiáng)。推測(cè)2種獼猴在衰老過程中血栓的發(fā)生率隨年齡的增長(zhǎng)而增加，這與本團(tuán)隊(duì)之前在CRs中的研究一致(Yan.，2020)。

在衰老過程中，2種獼猴的天然免疫能力都顯著增強(qiáng)，促進(jìn)體內(nèi)形成活躍的炎癥環(huán)境(Shaw.，2010)。天然免疫系統(tǒng)通過激烈的細(xì)胞自噬、吞噬作用等迅速吞噬老舊細(xì)胞、病菌等有害物質(zhì)，是個(gè)體對(duì)抗衰老、維護(hù)健康的手段(Huynh.，2007)。CRs和TMs免疫能力改變的差異表現(xiàn)在以B細(xì)胞為主體的體液免疫上。B細(xì)胞受體信號(hào)通路會(huì)隨著年齡增長(zhǎng)而功能減弱，最終導(dǎo)致B細(xì)胞合成減少，表現(xiàn)出免疫老化(Niiro & Clark,2002)。KEGG富集圖發(fā)現(xiàn)，TMs的B細(xì)胞受體信號(hào)通路隨著年齡的增長(zhǎng)而變得更加活躍，表明體液免疫隨著年齡的增長(zhǎng)而增強(qiáng)(Murphy & Weaver，2012)，CRs的情況則相反。以上暗示TMs特異性免疫力下降可能沒有CRs明顯，CRs的免疫老化現(xiàn)象隨著年齡的增長(zhǎng)可能更加突出(Asquith.，2012)。

2種獼猴在衰老過程中的基因表達(dá)總體相似，但也表現(xiàn)出一些差別，如TMs年齡相關(guān)的DEGs更多富集在減弱的代謝活動(dòng)中，而CRs更顯著地表現(xiàn)出免疫老化。

4.2 獼猴與人類在衰老過程中的差異

機(jī)體代謝水平和疾病易感性的改變是衰老的重要特征之一(Kenyon，2010；Ruby.，2018a)，這些改變也反映在3個(gè)物種的血液轉(zhuǎn)錄組中。3種靈長(zhǎng)類動(dòng)物共同的38個(gè)下調(diào)DEGs富集到了B細(xì)胞受體信號(hào)通路(ko04662)，該通路通過激活B細(xì)胞來啟動(dòng)下游的體液免疫。在標(biāo)注了3個(gè)物種所有DEGs的B細(xì)胞受體信號(hào)通路富集圖中，3個(gè)物種存在4個(gè)相同下調(diào)的環(huán)節(jié)(CD72、CD19、Igα、Igβ)。CD72和CD19是免疫球蛋白基因超家族的成員，Igα和Igβ與表面免疫球蛋白共同構(gòu)成B細(xì)胞抗原受體復(fù)合物，CD72、CD19、Igα和Igβ都是B細(xì)胞抗原受體表達(dá)和功能所必需的分子。衰老對(duì)3個(gè)物種的共同影響體現(xiàn)在B細(xì)胞受體信號(hào)通路的起始節(jié)點(diǎn)，衰老下調(diào)起始物質(zhì)的表達(dá)，從而影響B(tài)細(xì)胞免疫。另外與人類相比，CRs富集了更多的下調(diào)基因，TMs富集了更多的上調(diào)基因。由此推斷年齡增長(zhǎng)過程中，TMs整體的B細(xì)胞免疫可能比人類的更活躍，即擁有更強(qiáng)的體液免疫能力。在衰老過程中,CRs的B細(xì)胞數(shù)量顯著下降，導(dǎo)致其衰弱的體液免疫(Didier.，2012)。推斷在衰老過程中，體液免疫能力由強(qiáng)到弱依次是TMs、人類、CRs。這種能力的不同可能反映了3個(gè)物種免疫系統(tǒng)的差異。但這一推測(cè)還需要采用其他研究手段加以驗(yàn)證。

另一個(gè)相似的現(xiàn)象是蛋白質(zhì)的翻譯功能、核糖體的形成過程，這些過程的相關(guān)基因在這3種靈長(zhǎng)類動(dòng)物中都是隨著年齡增長(zhǎng)而下調(diào)。人類衰老過程中參與蛋白質(zhì)翻譯的基因顯著下調(diào)(Jung.，2015)。蛋白質(zhì)合成速率降低是衰老過程中的一個(gè)重要環(huán)節(jié)，會(huì)導(dǎo)致代謝衰減。但代謝衰減是衰老的原因，還是衰老過程產(chǎn)生的結(jié)果尚不明確(Anisimova.，2018)。