基于Meta分析的復(fù)方丹參注射液輔助治療腎病綜合征的系統(tǒng)評(píng)價(jià)*

胡曉磊，郭慶寅，張桂芬

1.河南中醫(yī)藥大學(xué)，河南 鄭州 450046；2.河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450002；3.銀川市第一人民醫(yī)院，寧夏 銀川 750001

腎病綜合征（nephroticv syndrome，NS）是一種臨床綜合征，其特征是大量蛋白尿?qū)е碌偷鞍籽Y，并導(dǎo)致高脂血癥、水腫和各種并發(fā)癥。其原因是腎小球內(nèi)受損的基底膜通透性增加，可能為腎臟自身的疾病，也可能為感染、糖尿病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、腫瘤或使用某些藥物所致。對(duì)于特發(fā)性激素敏感型腎病綜合征的首次發(fā)作和復(fù)發(fā)，類固醇（強(qiáng)的松龍）仍為一線治療藥物；對(duì)于頻繁復(fù)發(fā)和激素依賴型腎病綜合征，則建議使用免疫抑制劑（如環(huán)孢素、環(huán)磷酰胺）或聯(lián)合其他藥物治療（如利妥昔單抗、霉酚酸酯、他克莫司等）。此外，尚有利尿消腫、降壓、降血脂等對(duì)癥支持治療。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，腎病綜合征病機(jī)以脾腎虧虛為本，以風(fēng)邪、寒濕、濕熱、瘀血為標(biāo)。依據(jù)中醫(yī)辨證治療可取得滿意療效，而且，根據(jù)激素治療的不同階段配合中醫(yī)藥治療，可達(dá)到減毒增效的目的。復(fù)方丹參注射液主要成分為丹參、降香，具有改善全血黏度、血漿黏度、抗凝的作用，臨床應(yīng)用廣泛，但目前尚缺乏此藥應(yīng)用于NS的可靠循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。因此，本研究基于Meta分析，對(duì)復(fù)方丹參注射液輔助治療腎病綜合征進(jìn)行系統(tǒng)性評(píng)價(jià)。

1 資料與方法

1.1 一般資料所有數(shù)據(jù)庫及圖書館等公開發(fā)表的關(guān)于復(fù)方丹參注射液輔助治療腎病綜合征且包含隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）的研究，符合腎病綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)，治療組為復(fù)方丹參注射液，對(duì)照組為對(duì)癥治療、空白對(duì)照、其他藥物或常規(guī)治療，設(shè)計(jì)方法中盲法不作特殊要求。

1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)①符合2014年日本腎臟病學(xué)會(huì)發(fā)布的原發(fā)性腎病綜合征（nephrotic syndrome，NS）最新臨床實(shí)踐指南的診斷標(biāo)準(zhǔn)：同時(shí)有大量蛋白尿（≥3.5 g·d-1）及低白蛋白血癥（血清白蛋白≤3.0 g·dL-1），通常伴有水腫、血脂異常、凝血／纖溶系統(tǒng)異常、腎功能下降及免疫紊亂。治療效果通常以治療后尿蛋白水平來判定。②研究設(shè)計(jì)為RCT。③干預(yù)措施：治療組主要為復(fù)方丹參注射液，對(duì)照組為其他藥物或常規(guī)治療，但不能含丹參制劑的其他中成藥。④結(jié)局指標(biāo)：主要包括白蛋白、24小時(shí)尿蛋白定量、血清膽固醇及肌酐變化程度以及有效率及尿蛋白轉(zhuǎn)陰率。⑤檢索語種為中英文。

1.3 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)①繼發(fā)性腎病綜合征。②合并有其他系統(tǒng)嚴(yán)重并發(fā)癥。③文獻(xiàn)原始數(shù)據(jù)缺失或存在明顯錯(cuò)誤。④統(tǒng)計(jì)方法使用錯(cuò)誤導(dǎo)致數(shù)據(jù)不可信。

1.4 文獻(xiàn)檢索策略

1.4.1 檢索數(shù)據(jù)庫計(jì)算機(jī)檢索中文數(shù)據(jù)庫有：萬方數(shù)據(jù)庫、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（VIP）、中國知網(wǎng)（CNKI）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）以及百度學(xué)術(shù)；英文數(shù)據(jù)庫有：PubMed、The Cochrane Library、EMbase。檢索時(shí)間自建庫至2020年5月。

1.4.2 檢索詞中文檢索詞：“復(fù)方丹參注射液”“腎病綜合征”“丹參”“隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)”；英文檢索詞：＂nephrotic syndrome＂＂nephrotic＂“Compound Salvia miltiorrhiza injection”“Compound fu-fang injection”＂salvia miltiorrhiza＂“RCT”“randomised controlled trial”。

1.5 文獻(xiàn)篩選由2人依據(jù)最初制定的研究目的、需要提取的結(jié)局指標(biāo)等原則分別進(jìn)行篩選及提取，若遇到意見不一致時(shí)，請(qǐng)教相關(guān)專業(yè)人士。初步篩查：通過閱讀文獻(xiàn)摘要和標(biāo)題，剔除綜述、指南、治療建議及非RCT的病例報(bào)道等文獻(xiàn)；復(fù)篩：排除數(shù)據(jù)不完整，結(jié)局指標(biāo)無統(tǒng)計(jì)意義的文獻(xiàn)。

1.6 信息提取由2人背對(duì)背進(jìn)行，包括基本信息（作者、年代、樣本量等）；對(duì)照組及干預(yù)的藥物名稱、劑量、給藥途徑、療程等；方法學(xué)質(zhì)量信息：研究設(shè)計(jì)方法、隨機(jī)單位、隨機(jī)方法、盲法、隱蔽分組、失訪情況等；結(jié)局指標(biāo)：主要包括白蛋白、24小時(shí)尿蛋白、膽固醇及血肌酐的變化程度以及有效率及尿蛋白轉(zhuǎn)陰率等。若出現(xiàn)不一致時(shí)，由相關(guān)權(quán)威專家進(jìn)行指導(dǎo)。

1.7 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)采用Review Manager 5.3的Cochrance ROB偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，主要包括隨機(jī)序列的生成方法、分配隱藏、盲法、數(shù)據(jù)的完整性、報(bào)告偏倚及其他偏倚。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Me-ta分析。計(jì)量資料主要采用加權(quán)均數(shù)差（weighted mean differences，WMD）或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（standardized mean differences，SMD）為效應(yīng)指標(biāo)；計(jì)數(shù)資料采用比值比（odds ratio，OR）或相對(duì)危險(xiǎn)度（relative risk，RR）為效應(yīng)指標(biāo)；各效應(yīng)值均給出點(diǎn)估計(jì)值和95%可信區(qū)間（credibility interval，CI）。為判斷聯(lián)合各試驗(yàn)進(jìn)行分析的合理性，采用χ2檢驗(yàn)結(jié)合I2判斷各研究結(jié)果間的異質(zhì)性檢驗(yàn)（檢驗(yàn)水準(zhǔn)α＝0.1），若不存在異質(zhì)性（P＞0.10，I2≤50%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；若存在異質(zhì)性（P≤0.10，I2＞50%），首先進(jìn)行異質(zhì)性來源分析，然后確定是否能采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，如果研究間存在明顯的臨床異質(zhì)性，采用亞組分析或敏感性分析等方法處理，或只進(jìn)行描述性分析。Meta分析檢驗(yàn)水準(zhǔn)設(shè)為α＝0.05。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果經(jīng)過初步檢索共獲得相關(guān)文獻(xiàn)74篇（中文73篇，英文1篇），經(jīng)初篩和復(fù)篩最終納入文獻(xiàn)10篇［1-10］，均為中文文獻(xiàn)，共包括642例患者，其中治療組333例，對(duì)照組309例，文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征本研究最終納入10篇文獻(xiàn)，均為國內(nèi)研究，設(shè)計(jì)方法均為分治療組及對(duì)照組的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)，入院時(shí)所有患者均符合腎病綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)照組采用常規(guī)治療，治療組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用復(fù)方丹參注射液，療程多為28 d。主要結(jié)局指標(biāo)多采用治療前后連續(xù)性變量均值±標(biāo)準(zhǔn)差來比較，見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

2.3 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)所有納入文獻(xiàn)均未提及隨機(jī)方法、隱蔽分組、盲法，無脫落患者，未提及隨訪，Cochrance ROB偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估圖及方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)表見圖2、表2。

圖2 Cochrance ROB偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估圖

表2 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)表

2.4 M eta分析結(jié)果

2.4.1 血清白蛋白對(duì)所納入研究的7篇文獻(xiàn)［2-5，7，8，10］進(jìn)行血清白蛋白變化程度比較，異質(zhì)性檢驗(yàn)P＜0.000 1，I2＝82%，表明各研究結(jié)果間存在異質(zhì)性，選擇隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，WMD＝6.57，95%CI（4.35，8.78），治療效應(yīng)Z＝5.81，P＝0.000 01，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明治療組療效優(yōu)于對(duì)照組，見圖3。

圖3 血清白蛋白M eta分析圖

2.4.2 24 小時(shí)尿蛋白定量對(duì)所納入研究的7篇文獻(xiàn)［2-5，7-8，10］進(jìn)行24小時(shí)尿蛋白定量變化程度比較，異質(zhì)性檢驗(yàn)P＜0.000 01，I2＝99%，表明各研究結(jié)果間存在異質(zhì)性，選擇隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，WMD＝-1.52，95%CI（-3.61，0.57），治療效應(yīng)Z＝1.43，P＝0.15，P＞0.05，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，表明治療組與對(duì)照組在改善腎病綜合征患者24小時(shí)尿蛋白定量效果方面無差別，見圖4。

圖4 24小時(shí)尿蛋白定量M eta分析圖

2.4.3 血肌酐對(duì)所納入研究的5篇文獻(xiàn)［4-6，2，10］進(jìn)行血肌酐變化程度比較，異質(zhì)性檢驗(yàn)P＜0.000 01，I2＝89%，表明各研究結(jié)果間存在異質(zhì)性，選擇隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，WMD＝-21.65，95%CI（-46.35，3.05），治療效應(yīng)Z＝1.72，P＝0.09，P＞0.05，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，表明治療組與對(duì)照組在改善腎病綜合征患者血肌酐水平方面無差別，見圖5。

圖5 血肌酐M eta分析圖

2.4.4 膽固醇對(duì)所納入研究的7篇文獻(xiàn)［2-3，5-8，10］進(jìn)行膽固醇變化程度比較，異質(zhì)性檢驗(yàn)P＜0.000 01，I2＝85%，表明各研究結(jié)果間存在異質(zhì)性，選擇隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，WMD＝-0.91，95%CI（-1.38，-0.44），治療效應(yīng)Z＝3.80，P＝0.0001，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明治療組療效優(yōu)于對(duì)照組，見圖6。

圖6 膽固醇M eta分析圖

2.4.5 全血黏度對(duì)所納入研究的3篇文獻(xiàn)［1-2，6］進(jìn)行全血黏度變化程度比較，異質(zhì)性檢驗(yàn)P＝0.96，I2＝0%，表明各研究結(jié)果間存在同質(zhì)性，選擇固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，WMD＝-0.7，95%CI（-0.79，-0.62），治療效應(yīng)Z＝15.55，P＜0.000 01，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，表明治療組療效優(yōu)于對(duì)照組，見圖7。

圖7 全血黏度M eta分析圖

2.4.6 有效率對(duì)所納入研究的2篇文獻(xiàn)［1，9］進(jìn)行有效率比較，異質(zhì)性檢驗(yàn)P＝0.4，I2＝0%，表明各研究結(jié)果間存在同質(zhì)性，選擇固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，OR＝4.21，95%CI（1.62，10.94），治療效應(yīng)Z＝2.95，P＝0.003，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明治療組療效優(yōu)于對(duì)照組，見圖8。

圖8 有效率M eta分析圖

3 討論

本研究以Meta分析的方法對(duì)常規(guī)西醫(yī)治療和復(fù)方丹參注射液輔以常規(guī)治療對(duì)腎病綜合征的療效及安全性進(jìn)行比較，結(jié)果在有效率、血清白蛋白治療前后水平、全血黏度下降程度及降低血漿膽固醇方面均優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；而24小時(shí)尿蛋白定量及血肌酐水平上，二者無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。所有納入的文獻(xiàn)均未提及藥物不良反應(yīng)，安全性良好。

NS發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，由內(nèi)皮細(xì)胞、腎小球基底膜和足細(xì)胞組成的腎小球?yàn)V過屏障功能障礙是腎病綜合征的特征［11-12］。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，腎病綜合征常因氣滯、氣虛而致血瘀，或因脈絡(luò)損傷而致血瘀，或因濕熱郁久不解而致血瘀。瘀血既是病理產(chǎn)物，又是加重病情的致病因素，是在多種致病因素作用下產(chǎn)生的一種高聚、高黏、高凝的病理狀態(tài)，與血管內(nèi)皮損傷密切相關(guān)［13］。中藥丹參是活血化瘀的代表藥物，可減輕腎小管間質(zhì)損傷，減少尿蛋白排泄，改善腎小球硬化，增加腎臟血流量，有利尿、降脂、抗缺氧、清除氧自由基的作用［14-15］?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》謂丹參：“味苦，微寒，主治積聚，破瘕，除瘕?！睆?fù)方丹參注射液是由丹參和降香提取的復(fù)方制劑，丹參入血分，降香入氣分，兩藥共用，具有較強(qiáng)的理氣活血行瘀之功效。研究發(fā)現(xiàn)，丹參注射液可降低阿霉素大鼠腎臟皮質(zhì)Ⅳ型膠原和層黏連蛋白的含量，減輕阿霉素所致腎小球硬化程度［16-23］。

本系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入研究未提及隨機(jī)分組方法、盲法等，且樣本量小，可能存在因隨機(jī)誤差造成的假陰性或假陽性結(jié)果，其結(jié)論可能存在偏倚；研究地點(diǎn)均為國內(nèi)，對(duì)其研究結(jié)果的外推有所限制；納入研究多采用中間指標(biāo)（如24小時(shí)尿蛋白定量、血肌酐、全血黏度等），無文獻(xiàn)采用終點(diǎn)指標(biāo)（如終末期腎病發(fā)生率），難以評(píng)價(jià)遠(yuǎn)期療效。以上問題使本文獻(xiàn)具有一定局限性。此外，所納入文獻(xiàn)也未提及隨訪，使得對(duì)患者遠(yuǎn)期預(yù)后的判斷存在限制。

綜上所述，腎病綜合征致病因素多樣，機(jī)制復(fù)雜，在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上輔以復(fù)方丹參注射液可提高臨床綜合療效，減輕藥物不良反應(yīng)，但由于納入研究本身質(zhì)量較低，以及Meta分析過程中某些不可避免的因素，導(dǎo)致偏倚的客觀存在，影響結(jié)論的真實(shí)性，因此需要更多前瞻性、大規(guī)模的高質(zhì)量臨床隨機(jī)對(duì)照研究加以驗(yàn)證。