基于數(shù)據(jù)挖掘的治療尿崩癥中藥專利用藥規(guī)律分析

吳春興，盧辛瑜，武亭宇，劉志強，王博龍*

尿崩癥（Diabetes Insipidus，DI）在臨床上以多尿、多飲、煩渴、低比重尿為主要表現(xiàn)，并且青少年的發(fā)病率要明顯高于成年人［1］.西醫(yī)認為，其發(fā)病可能是由于下丘腦-垂體后葉病變使精氨酸加壓素（Arginine Vasopressin，AVP）嚴重或相對缺乏，腎臟對AVP的敏感性下降，或因腎臟喪失濃縮原尿功能所致［2-5］.《金匱要略》載：“男子消瘦，小便反多，以飲一斗，小便一斗”，另有《丹溪心法》云“人惟淫欲恣情……于是炎火上熏，臟腑生熱，燥熾盛，焦渴引水漿而不能自禁”.因此，中醫(yī)按照其臨床特點把尿崩癥歸為“消渴”“腎消”等癥屬［6］.西醫(yī)目前治療此病多采用抗利尿激素、氯磺丙脲、噻嗪類利尿劑等［7］，但效果不理想且副作用較多.中醫(yī)認為本病的病機為本虛標(biāo)實，本虛以腎虛為主，標(biāo)實以燥熱為篤；且在該病形成初期多是陰虛燥熱，后期則偏向于脾腎兩虛，特點為津液失固，如呂宏生教授［8］認為本病實證鮮見，虛證最多，治療時應(yīng)當(dāng)注意平衡陰陽.

目前中醫(yī)多從“消渴”以及“下消”（腎消）等癥候論述中認識和治療此?。?］，在治療DI方面已積累一定的臨床經(jīng)驗.亦有資料顯示［10-11］，中藥治療尿崩癥未發(fā)生西藥所致的腦垂體功能抑制、肝損害等不良反應(yīng)，提示中醫(yī)藥在治療尿崩癥方面具有獨特的優(yōu)勢.本研究通過數(shù)據(jù)挖掘以及關(guān)聯(lián)規(guī)則分析探索治療尿崩癥中藥專利復(fù)方的用藥規(guī)律，以期為該病遣方用藥提供更好的借鑒和參考.

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

在中國知網(wǎng)以“尿崩癥”和“中藥”為關(guān)鍵詞檢索其收錄的所有治療DI的專利文獻.

1.2 方法

（1）文獻甄選.首先確定是治療DI的中藥專利，且要有明確組成的中藥復(fù)方.排除聯(lián)合應(yīng)用西藥以及單味中藥的專利復(fù)方，重復(fù)復(fù)方只計算一次.

（2）數(shù)據(jù)錄入與規(guī)范.按照甄選要求和排除標(biāo)準統(tǒng)計所涉及的專利復(fù)方，將符合要求的專利復(fù)方中所有中藥錄入Microsoft Office Excel表格.錄入時，一個專利一行，建立數(shù)據(jù)庫.數(shù)據(jù)錄入完成后，由另一人再行審核，確保數(shù)據(jù)準確無誤.參照《中藥學(xué)》［12］和2020版《中國藥典》［13］對藥物名稱、藥味、歸經(jīng)等進行規(guī)范化處理，如仙靈脾統(tǒng)一為淫羊藿，麥門冬統(tǒng)一為麥冬，若同一味中藥有多個藥味歸經(jīng)，則分別統(tǒng)計在內(nèi).

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

利用Microsoft Office Excel表格對涉及中藥的用藥頻數(shù)、頻率、歸經(jīng)和藥味等進行統(tǒng)計分析；高頻中藥聚類分析采用IBM SPSS Statistics 23.0軟件，聚類方法為組間連接.利用IBM SPSS Modeler 18.0軟件的Apriori建模算法分析高頻中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則，并利用Cytoscape 3.7.2軟件構(gòu)建關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)展示圖.支持度表示前項和后項藥物同時出現(xiàn)的概率；置信度表示在前項藥物出現(xiàn)的前提下后項藥物出現(xiàn)的概率；提升度是用來表示規(guī)則的可靠程度，只有提升度＞1時才表明兩項藥物有關(guān)聯(lián).因此，可通過這些數(shù)據(jù)來分析和揭示復(fù)方規(guī)律.

2 結(jié)果

2.1 頻數(shù)統(tǒng)計

甄選出治療DI的中藥專利文獻40篇，經(jīng)中藥名稱標(biāo)準化統(tǒng)一后，共涉及中藥145味.利用Microsoft Office Excel表格的數(shù)據(jù)透視表功能統(tǒng)計所有中藥的使用頻數(shù).由表1可知，使用頻數(shù)≥10的中藥共有15味，其中使用頻率大于30%的前六位中藥依次為：山藥（17次）、麥冬（17次）、枸杞子（14次）、五味子（14次）、黨參（13次）和黃芪（13次）.

2.2 高頻中藥的五味、歸經(jīng)分析

根據(jù)《中藥學(xué)》和2020版《中國藥典》，對表1中出現(xiàn)頻次較高的15味中藥進行藥味、歸經(jīng)統(tǒng)計，同一中藥的不同藥味和歸經(jīng)均統(tǒng)計在內(nèi)，利用Cytoscape 3.7.2軟件構(gòu)建中藥藥味歸經(jīng)功效展示圖，結(jié)果如圖1所示.從圖中可以看出：治療DI的中藥主要為補虛藥、清熱藥，藥味以甘味（226次）最多，苦味（78次）、辛味（40次）次之；且這些中藥以入肺經(jīng)、腎經(jīng)最多，分別為160次和158次；其次為脾經(jīng)（96次）以及肝經(jīng)（94次）.由此可知，治療DI專利的復(fù)方中藥以補虛類、清熱類為主，藥味以甘為主，歸經(jīng)中以肺經(jīng)和腎經(jīng)最為多見.

表1 涉及中藥的使用頻數(shù)

圖1 中藥藥味歸經(jīng)功效展示圖

2.3 高頻藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則

利用建立起的數(shù)據(jù)庫，在IBM SPSS Modeler 18.0軟件中進行Apriori算法數(shù)據(jù)挖掘和關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，設(shè)置條件為支持度≥10%、置信度≥50%.在得到的藥物組合中，關(guān)聯(lián)規(guī)則按照支持度下降排序，見表2.分析可知，在藥對關(guān)聯(lián)規(guī)則中，山藥-黨參、黃芪-黨參、山藥-黃芪等中藥組合的支持度較高，且它們的提升度均大于1，在統(tǒng)計學(xué)上均有意義.中藥網(wǎng)絡(luò)關(guān)系可視圖見圖2，節(jié)點大小用degree值表示，連線粗細代表關(guān)聯(lián)程度的強弱，即連線越粗說明它們之間的關(guān)聯(lián)性愈強.由此可知，山藥、黃芪和枸杞子等與其他中藥之間有著較強的關(guān)聯(lián).對表2中出現(xiàn)的中藥組合進行可視化展示，如圖3所示，節(jié)點大小用degree值表示，連線粗細表示中藥組合的支持度.由此可見，山藥、黃芪等是各中藥組合聯(lián)系的樞紐，是治療尿崩癥的核心中藥.

圖2 中藥網(wǎng)絡(luò)關(guān)系可視圖

圖3 中藥組合網(wǎng)絡(luò)關(guān)系圖

表2 專利中藥組合關(guān)聯(lián)規(guī)則

2.4 高頻中藥聚類分析

聚類分析可根據(jù)中藥的特點將性質(zhì)相似的中藥聚為一類，以便梳理總結(jié)客觀存在的用藥規(guī)律.利用IBM SPSS Modeler 18.0軟件對高頻中藥（頻數(shù)≥10）進行系統(tǒng)聚類分析，分析方法采用組間連接，度值標(biāo)準區(qū)間采用平方歐氏距離為相似系數(shù)，聚類分析結(jié)果見圖4.根據(jù)中醫(yī)藥基本理論，有潛在聚類配伍關(guān)系的中藥可分為6類，即類1：蘆根、知母；類2：黃芪、天花粉、枸杞子；類3：山藥、黨參；類4：麥冬、甘草；類5：菟絲子、茯苓；類6：熟地黃、益智仁、山茱萸和五味子.

圖4 高頻中藥聚類分析樹狀圖

3 討論與分析

本研究發(fā)現(xiàn)，治療DI專利復(fù)方所涉及的145味中藥中，使用頻率在25%以上的中藥有15味，這說明治療尿崩癥的中藥較為集中.統(tǒng)計顯示，使用頻數(shù)在前六位的中藥依次是山藥、麥冬、枸杞子、五味子、黨參、黃芪.《本草從新》記載，黨參可以“和脾胃，除煩渴；中氣微虛，用之調(diào)補”.現(xiàn)代藥理學(xué)研究［14］證明，黨參的主要有效成分為黨參皂苷和黨參多糖，它們具有補中益氣、健脾益肺的功效，臨床上常用于治療脾肺氣虛、內(nèi)熱消渴等癥.五味子味酸，具有啟腎藏之水精、滋養(yǎng)肝之津液的功效［15］《.本草求真》云：“山藥氣雖溫卻平，可補脾肺之陰，又能益腎強陰”；邸莎［16］認為山藥能滋陰利濕，兼具滑潤收澀，可補肺腎脾，在滋補藥中誠為上品.至于枸杞子，《本草經(jīng)集注》謂其“可補益精氣，強盛腎陰”；藥理研究［17］發(fā)現(xiàn)其主含的枸杞多糖、多酚及類胡蘿卜素類等活性成分具有滋肝補腎、益精明目之功效，用于虛勞精虧、內(nèi)熱消渴等病癥《.珍珠囊補遺藥性賦》中也有“麥門冬，味甘平……止煩躁，陰得其養(yǎng)；補虛勞，熱不能侵”的記載.高頻中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則分析顯示，二聯(lián)用藥組合按照支持度由高到低依次為山藥-黨參、黃芪-黨參、黃芪-山藥等；支持度最高的三聯(lián)藥物組合為黃芪、山藥-黨參.因此，無論從傳統(tǒng)功效還是現(xiàn)代藥理來看，上述6味中藥都能治療尿崩癥，尤以黃芪、山藥、黨參最為關(guān)鍵，是尿崩癥專利復(fù)方的核心藥物.

功效、五味及歸經(jīng)分析顯示，治療尿崩癥的高頻中藥以補虛類為主，五味多屬甘，主要歸于肺經(jīng)、腎經(jīng)，其次是脾經(jīng).中醫(yī)理論認為，歸于腎經(jīng)的藥物可滋補腎陰，固精縮尿，在治療尿崩癥中處于主導(dǎo)地位；歸于肺經(jīng)的藥物可以宣發(fā)肅降，通調(diào)水道；歸于脾經(jīng)的藥物主要作用是健脾益氣、運化水濕《.諸病源候論》中云：“渴利者，隨飲小便故也……下焦生熱，熱則腎燥，燥則渴；腎虛又不得傳制水液，故隨飲隨溲”，即內(nèi)生燥熱會使體內(nèi)津液干枯、真陰虧虛，進而選擇多飲以自救，但腎失固藏，繼而引發(fā)“消渴”.肺主宣降，脾主運化，二者協(xié)調(diào)配合，負責(zé)人體內(nèi)津液的輸布宣泄.此外，肺腎兩臟在病理和生理上也密切相關(guān)，腎上連于肺，如肺氣有失則會導(dǎo)致腎臟攝水功能受損［18］.由此可見，這些高頻中藥的功效、五味及歸經(jīng)與尿崩癥“滋養(yǎng)腎陰、清熱潤肺、健脾補腎”［19］的主要治則相吻合.

高頻中藥聚類分析結(jié)果顯示，中藥治療尿崩癥時尤重視清熱養(yǎng)陰、益氣生津和滋陰收澀.聚類1中蘆根生津止渴，知母泄熱降火，兩者配伍可奏清熱生津、清肺滋陰之效［20］.聚類2到聚類5主要以補虛類中藥為主，其中黃芪大補脾氣，配伍枸杞子更能培土固水［21］；山藥、麥冬為治療熱盛傷津之首選藥對組合，兩者配伍滋而不膩，補而能消；《藥性論》載“菟絲子主消渴、熱中”，其可生津止渴；茯苓功在利水滲濕，《普濟方》中治療消渴?。虮腊Y）的用藥茯苓常為首選［22-23］.聚類6的功效主要以補虛收澀為主，此針對尿崩癥患者多有“溲多”癥狀［24］.聚類結(jié)果表明，補虛藥與其他功效類中藥相互補充，豐富了尿崩癥的治療方法.

本研究對治療尿崩癥的專利復(fù)方進行了初步的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析和聚類分析，得出治療該病的中藥專利復(fù)方主要用藥種類以及它們之間的關(guān)聯(lián)規(guī)律，對以后臨床辨證施治把握關(guān)鍵中藥具有一定的指導(dǎo)意義.