孟魯司特鈉聯(lián)合布地奈德治療小兒肺炎支原體感染致慢性咳嗽的療效研究

袁穎志，張立超

（1.容城縣人民醫(yī)院兒科；2.容城縣人民醫(yī)院內(nèi)科，河北保定 071700）

肺炎支原體（MP）感染是兒科的常見呼吸系統(tǒng)感染疾病，近年來的發(fā)病率有所提高，而其中約有10%～30%患兒的感染時間長，病程長，病情遷延，易引發(fā)慢性咳嗽，這給患兒的日常生活帶來嚴(yán)重不良影響[1]。目前關(guān)于慢性咳嗽發(fā)生的機制尚未完全闡明，也缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。藥物治療是主要的治療方法，布地奈德作為常用藥物，其具有良好的抗炎、免疫抑制等作用，能促進(jìn)平滑肌收縮，促進(jìn)呼吸道炎癥反應(yīng)控制，促進(jìn)患兒咳嗽癥狀緩解。但是單純布地奈德治療的效果欠佳。近年來不少文獻(xiàn)報道指出某些炎性介質(zhì)、細(xì)胞因子可能參與到慢性咳嗽的發(fā)生發(fā)展中，如C反應(yīng)蛋白（CRP）可能參與MP感染所致的慢性咳嗽進(jìn)程中，可作為慢性咳嗽治療效果的衡量指標(biāo)之一[2]。白三烯在肺炎支原體感染慢性咳嗽患兒的呼吸道炎癥反應(yīng)中發(fā)揮著重要作用，參與到呼吸道炎癥病變的發(fā)生、進(jìn)展全過程中。孟魯司特鈉是常用的白三烯受體拮抗劑，在慢性咳嗽治療中能顯著抑制氣道高反應(yīng)性，促進(jìn)病情控制。本研究對MP感染后的慢性咳嗽患兒應(yīng)用布地奈德聯(lián)合孟魯司特鈉進(jìn)行治療，現(xiàn)結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取容城縣人民醫(yī)院兒科于2019年9月至2020年8月收治的152例肺炎支原體（MP）感染后慢性咳嗽患兒為研究對象，根據(jù)隨機數(shù)字表法分為觀察組（給予孟魯司特鈉聯(lián)合布地奈德治療）和對照組（給予布地奈德治療），各76例。觀察組男患兒38例，女患兒38例；年齡3.5～12歲，平均年齡（6.7±1.5）歲；病程4.5～11周，平均病程（7.2±2.3）周。對照組男患兒40例，女患兒36例；年齡3～10歲，平均年齡（6.5±1.3）歲；病程4～10周，平均病程（7.4±2.4）周。兩組患兒的一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），有可比性。本研究經(jīng)容城縣人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患兒法定監(jiān)護(hù)人知情并簽署知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國兒童慢性咳嗽診斷與治療指南（2013年修訂）》[3]的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)并經(jīng)臨床診斷為肺炎支原體感染后慢性咳嗽；②血清MP抗體為陽性。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并哮喘、胃食管反流、變應(yīng)性鼻炎等其他呼吸系統(tǒng)疾病者；②合并心肝腎功能障礙者；③由病毒、細(xì)菌或其他病原體感染所致的慢性咳嗽；④對本研究藥物無過敏史者。

1.2 治療方法 兩組患兒入院后均接受常規(guī)對癥支持治療，包括化痰止咳、抗感染治療。在此基礎(chǔ)上，給予對照組患兒布地奈德混懸液(AstraZeneca Pty Ltd,批準(zhǔn)文號：H20140475,規(guī)格：1 mg∶2 mL)，應(yīng)用氧氣驅(qū)動霧化器霧化吸入治療，0.25～0.50 mg布地奈德混懸液與1 mL生理鹽水加入霧化器中，設(shè)定氧氣流量為4～6 L/min，10 min/次，1～2次/d。觀察組患兒在對照組的治療措施基礎(chǔ)上給予孟魯司特鈉咀嚼片[Merck Sharp & Dohme Ltd.(U.K.),國藥準(zhǔn)字J20130053,規(guī)格：4 mg/s]，于睡前嚼服，4 mg/d，1次/d。兩組患兒療程均為2個月，均在病情有明顯好轉(zhuǎn)后出院，霧化吸入治療改為門診治療或家庭霧化治療。

1.3 觀察指標(biāo) ①總有效率。痊愈：治療后患兒的咳嗽癥狀完全消失，且聽診無異常呼吸音；好轉(zhuǎn)：患兒的咳嗽癥狀明顯緩解，聽診可聞及異常呼吸音，需繼續(xù)治療；無效：治療2個月后咳嗽癥狀無明顯好轉(zhuǎn)或加重?？傆行?（痊愈+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。②咳嗽評分[4]和慢性咳嗽影響量表（CCIQ）[5]評分。治療前后分別對患兒的咳嗽癥狀嚴(yán)重程度進(jìn)行評估，分值為0～3分，0分為咳嗽癥狀基本消失，1分為咳嗽癥狀偶爾出現(xiàn)，短暫性咳嗽；2分為咳嗽相對嚴(yán)重，發(fā)生較頻繁；3分為咳嗽嚴(yán)重，頻繁發(fā)生。治療前后分別應(yīng)用CCIQ量表評估患兒生活質(zhì)量受影響程度，分成21個項目，包含日常活動、社交活動、心境、睡眠/注意力4個方面，反映近2周咳嗽癥狀對患兒生活的影響程度，總分0～100分，得分越高表示生活質(zhì)量受到慢性咳嗽影響程度越嚴(yán)重。③血清學(xué)指標(biāo)。治療前、治療后2個月后分別采集患兒晨起空腹外周靜脈血3 mL，以2 000 r/min轉(zhuǎn)速離心15 min，取上層清液，置入-70 ℃冰箱中保存待檢。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測免疫球蛋白E(IgE)、嗜酸性粒細(xì)胞陽離子蛋白（ECP），應(yīng)用血球分析儀檢測嗜酸性粒細(xì)胞（EOS）計數(shù)，應(yīng)用免疫比濁法檢測超敏-C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）水平。④不良反應(yīng)發(fā)生情況。包括輕度腹瀉、惡心、嘔吐、疲乏、食欲不振。不良反應(yīng)發(fā)生率=不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 24.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計數(shù)數(shù)據(jù)比較采用χ2檢驗或校正χ2檢驗，用[例（%）]表示；計量數(shù)據(jù)比較采用t檢驗，用（±s）表示。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒總有效率比較 觀察組患兒總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患兒總有效率比較[例（%）]

2.2 兩組患兒咳嗽評分及CCIQ評分比較 治療前，兩組患兒咳嗽評分及CCIQ評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患兒咳嗽評分及CCIQ評分均降低，且觀察組患兒上述評分低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患兒咳嗽評分及CCIQ評分（±s，分）

表2 兩組患兒咳嗽評分及CCIQ評分（±s，分）

注：與治療前比較，＊P＜0.05。CCIQ：慢性咳嗽影響量表。

組別 例數(shù) 咳嗽評分 CCIQ評分治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 76 2.48±0.23 0.56±0.07* 58.4±5.6 26.4±2.6*對照組 76 2.44±0.24 0.95±0.11* 58.0±5.5 37.5±3.1*t值 1.049 -26.076 0.444 -23.917 P值 0.296 0.000 0.657 0.000

2.3 兩組患兒血清學(xué)指標(biāo)比較 治療前，兩組患兒IgE、ECP、EOS計數(shù)和hs-CRP水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患兒IgE、ECP、EOS計數(shù)和hs-CRP水平均降低，且觀察組患兒上述指標(biāo)低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患兒血清學(xué)指標(biāo)值比較（±s）

表3 兩組患兒血清學(xué)指標(biāo)值比較（±s）

注：與治療前比較，＊P＜0.05。IgE：免疫球蛋白E；ECP：嗜酸性粒細(xì)胞陽離子蛋白；EOS：嗜酸性粒細(xì)胞；hs-CRP：超敏-C反應(yīng)蛋白。

組別 例數(shù) IgE(mg/L) ECP（μg/L） EOS計數(shù)（×109/L） hs-CRP(mg/L)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 76 1.08±0.26 0.34±0.07* 18.4±1.3 5.4±0.3* 0.97±0.07 0.43±0.04* 15.4±2.3 4.2±0.4*對照組 76 1.03±0.24 0.65±0.13* 18.1±1.2 8.9±0.5* 0.98±0.08 0.67±0.05* 15.0±2.2 6.5±0.6*t值 1.232 -11.500 1.478 -52.328 -0.820 -32.676 1.096 -27.806 P值 0.220 0.000 0.141 0.000 0.413 0.000 0.275 0.000

2.4 兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生率比較 兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表4。此外，全部患兒在治療期間均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，未影響治療療程。

表4 兩組患兒的不良反應(yīng)發(fā)生率[例（%）]

3 討論

目前關(guān)于MP感染后慢性咳嗽的發(fā)病機制尚未完全闡明，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，除與MP直接侵犯呼吸道產(chǎn)生毒素有關(guān)外，還與免疫反應(yīng)有關(guān)。MP感染后可引起多種炎癥細(xì)胞浸潤，促進(jìn)多種細(xì)胞因子、炎癥介質(zhì)的釋放，而MP的反復(fù)感染或遷延不愈會引起氣道高反應(yīng)性和慢性炎癥，最終引發(fā)慢性咳嗽。因此慢性咳嗽的治療的關(guān)鍵在于降低氣道高反應(yīng)性和炎癥反應(yīng)。

目前，臨床上多采用抗感染、吸入型糖皮質(zhì)激素等治療。布地奈德是新一代的糖皮質(zhì)激素，通過霧化吸入方式給藥，使得藥物快速沉積在呼吸道，直達(dá)病灶，快速發(fā)揮其強效氣道抗炎作用，松解氣道平滑肌，緩解支氣管痙攣癥狀。在安全性方面，布地奈德的不良反應(yīng)較少，安全性較高[6]。但是布地奈德對于遲發(fā)階段的炎癥反應(yīng)控制效果不佳，往往需聯(lián)用其他抗炎藥以增強治療效果。孟魯司特鈉是白三烯受體拮抗劑，白三烯是參與呼吸道炎癥反應(yīng)的重要介質(zhì)，孟魯司特鈉則能通過抑制氣道平滑肌上的白三烯受體活性，從而阻斷白三烯多肽與受體的結(jié)合，阻斷白三烯介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，促進(jìn)氣道高反應(yīng)性和炎癥反應(yīng)的緩解[7-8]。本研究結(jié)果顯示，觀察組患兒治療總有效率高于對照組，治療后的咳嗽評分和CCIQ評分均低于對照組（均P＜0.05），說明孟魯司特鈉配合布地奈德霧化吸入治療利于促進(jìn)患兒咳嗽癥狀的緩解，能夠提高患兒生活質(zhì)量。

研究表明，細(xì)胞因子、炎性介質(zhì)與肺炎后慢性咳嗽的發(fā)生具有密切關(guān)系[9]。IgE能引起呼吸道變態(tài)反應(yīng)，誘發(fā)肥大細(xì)胞等釋放化學(xué)介質(zhì)，是評估機體應(yīng)激狀態(tài)的重要指標(biāo)。ECP是強堿性蛋白，能誘導(dǎo)氣道痙攣等炎癥反應(yīng)，并損傷呼吸道上皮細(xì)胞。EOS在肥大細(xì)胞釋放的白三烯作用下聚集，引起大量ECP分泌，造成氣道平滑肌收縮，增加氣道分泌物，進(jìn)一步加速EOS的聚集，加重氣道炎癥反應(yīng)，加重氣道通氣障礙，形成惡性循環(huán)[10]。肺炎后慢性咳嗽表現(xiàn)表現(xiàn)為IgE、ECP、EOS的高表達(dá)。C反應(yīng)蛋白（CRP）是由肝臟合成的急性時相蛋白，其能與受損組織或某些病原微生物結(jié)合，在天然免疫系統(tǒng)中發(fā)揮著重要作用，是反映機體創(chuàng)傷和炎癥反應(yīng)的敏感性指標(biāo)之一。兒童發(fā)生肺炎支原體感染后，CRP會在短時間內(nèi)迅速升高，隨著病情的好轉(zhuǎn)，CRP水平又快速下降。近年來發(fā)現(xiàn)CRP可能參與到肺炎支原體感染所致的慢性咳嗽進(jìn)展中[1]。本研究結(jié)果顯示，觀察組患兒的血清IgE、ECP、hs-CRP水平和EOS計數(shù)均低于對照組（P＜0.05），表明孟魯司特鈉與布地奈德聯(lián)合應(yīng)用能起到協(xié)同作用，減少炎性因子和炎癥介質(zhì)的分泌，緩解支氣管痙攣癥狀，降低氣道高反應(yīng)性，改善通氣功能。此外，兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），證明聯(lián)合用藥安全性較高。

綜上，孟魯司特鈉聯(lián)合布地奈德在小兒MP感染后慢性咳嗽治療中應(yīng)用有利于緩解患兒咳嗽癥狀，其可能是通過降低氣道高反應(yīng)性和炎癥反應(yīng)來達(dá)到治療效果，值得效果肯定。