扶金化積濃縮丸的提取工藝研究

白兆琴 夏小軍 戴曉雁 王勇 雷旭東

甘肅省腫瘤醫(yī)院，甘肅 蘭州 730050

肺癌是起源于氣管、支氣管黏膜或腺體的原發(fā)性惡性腫瘤。肺癌患者素體肺氣不足、正氣虧虛，病情屬本虛標(biāo)實、虛實夾雜之證。肺癌的中醫(yī)治療應(yīng)始終堅持“扶正不戀邪，祛邪不傷正”的原則，根據(jù)具體病情，或補中有瀉，或攻中寓補，或攻補兼施，強調(diào)扶正與祛邪的有機結(jié)合。

扶金化積方為我院臨床常用方，由西洋參、山萸肉、百合、川芎、莪術(shù)、浙貝母、黃芪、當(dāng)歸、薏苡仁、焦山楂、五味子、麥門冬、雞血藤、女貞子、旱蓮草、龍葵、生牡蠣、玄參18 味藥材組成［11］。該方中黃芪補氣升陽、益衛(wèi)固表，兼以養(yǎng)血生津；西洋參益氣養(yǎng)陰、清熱生津；當(dāng)歸、雞血藤補血活血、調(diào)經(jīng)止痛；山茱萸補益肝腎、益精助陽、平調(diào)陰陽。諸藥配伍，寒熱并用，攻補兼施，以補為主，補而不峻，寓補氣、養(yǎng)血、抗癌等，共達益氣養(yǎng)血、扶正祛邪之效。該方目前在臨床上主要以膏方的形式服用，具有制備時間長、不易保存、易酸敗變質(zhì)、服用不便等缺點。因此，為更好地結(jié)合醫(yī)院實際開發(fā)利用該處方，故擬將其開發(fā)成服用方便、療效穩(wěn)定的中藥濃縮丸劑并對其提取工藝進行系統(tǒng)研究。

1 儀器和材料

1.1 儀器水提取罐（1000L；上海遠(yuǎn)躍制藥機械有限公司）；提取液儲罐（1000L；上海遠(yuǎn)躍制藥機械有限公司）；雙動力快出料混合機（HCS-350；天水華圓制藥設(shè)備科技有限責(zé)任公司）；雙層煉藥機（GHL-2-18.5；天水華圓制藥設(shè)備科技有限責(zé)任公司）；隧道式微波干燥滅菌機（GWM-80B-5；天水華圓制藥設(shè)備科技有限責(zé)任公司）；高速理瓶機（LPJ-200；上海派可瑞包裝設(shè)備有限公司）；全自動速控中藥制丸機（YUJ；天水華圓制藥設(shè)備科技有限責(zé)任公司）；藥丸拋光機（BY-1000；吉首市中誠制藥機械廠）；包衣機（BC-400；上海天九機械制造廠）。

1.2 材料處方中18 味藥材購自甘肅康樂藥業(yè)有限公司，經(jīng)戴曉雁副主任中藥師鑒定均符合2020 年版《中華人民共和國藥典》標(biāo)準(zhǔn)［1］。

2 方法和結(jié)果

2.1 處方中粉碎部分及提取部分的確定［2-3］根據(jù)飲片與劑型固有的特點，經(jīng)過試制將處方中黃芪、當(dāng)歸、麥門冬、雞血藤、女貞子、旱蓮草、龍葵、生牡蠣、玄參共九味藥提取，將西洋參、山茱萸、百合、川芎、莪術(shù)、浙貝母、薏苡仁、焦山楂、五味子九味藥進行粉碎。根據(jù)工業(yè)生產(chǎn)需要將標(biāo)準(zhǔn)處方量換算成中試處方量，換算結(jié)果見表1，表2。

表1 提取處方量及中試量

表2 粉碎處方量及中試量

2.2 粉碎細(xì)度考察為了保證丸劑的療效與外觀性狀，需要將飲片粉碎成適當(dāng)細(xì)度。比較了中粉、細(xì)粉、最細(xì)粉分別制得的藥丸外觀性狀，細(xì)粉、最細(xì)粉的明顯優(yōu)于中粉的，而細(xì)粉與最細(xì)粉的差異不明顯，考慮節(jié)約能耗降低成本，粉碎細(xì)度確定為細(xì)粉。

2.3 扶金化積濃縮丸的提取工藝優(yōu)選［4-7］根據(jù)扶金化積濃縮丸處方量取適量藥材，在單因素實驗的基礎(chǔ)上以提取次數(shù)、料液比、提取時間作為三個考察因素，對三個因素進行優(yōu)化，每個因素設(shè)3 個水平，采用正交表L9（34）安排試驗，加水煎煮、濾過、合并濾液，濾液濃縮至稠膏，放置在恒重的蒸發(fā)器中，水浴蒸干，于105℃烘至恒重，放入干燥器中干燥30 分鐘，精密稱定，計算藥材出膏率，以干膏率為評價指標(biāo)對其最佳提取工藝進行考察。正交設(shè)計因素水平見表3。

表3 提取工藝因素水平表

水提取工藝正交實驗結(jié)果采用綜合評分法進行分析，用L9（34）正交表進行優(yōu)選，對結(jié)果進行直觀分析和方差分析以干膏率為評價指標(biāo)分析結(jié)果。由極差分析可知，各因素對提取工藝的影響順序為A>C>B，即提取次數(shù)>提取時間>加水量；數(shù)值直觀分析表明A3>A2>A1，B3>B2>B1，C3>C2>C1，選取的提取方式為A3B3C。方差分析結(jié)果表明，A 因素對提取工藝具有顯著性影響，故選擇A3。B 因素對提取工藝的影響大于C 因素，從不影響干膏率及有效成分含量方面綜合考察，選擇的最佳工藝為加12 倍量水，提取2 次，每次2h，作為扶金化積濃縮丸的最佳提取工藝［8-10］。見表4、表5。

表4 水提取工藝正交試驗結(jié)果表L9（34）

表5 干膏率方差分析

2.4 扶金化積濃縮丸的提取工藝驗證試驗根據(jù)正交試驗法結(jié)果所確定的提取工藝，將處方中的西洋參、山茱萸、百合、川芎、莪術(shù)、浙貝母、薏苡仁、焦山楂、五味子九味藥粉碎成細(xì)粉；剩余黃芪、當(dāng)歸、女貞子等九味藥加水先浸泡0.5h，煎煮兩次，每次2h，煎液濾過，濾液合并。將合并后的煎煮液濃縮成適宜的稠膏，供制丸使用。將不同相對密度范圍的稠膏與藥粉混合后制丸，發(fā)現(xiàn)相對密度為1.25～1.30（80℃）的稠膏加入適量水易與藥粉混合均勻，制成的軟材軟硬適宜、細(xì)膩潤澤、不黏手、不干裂且丸型圓整。故稠膏相對密度確定為1.25～1.30（80℃）。根據(jù)該濃縮丸的制劑工藝所制成的三批成品的投料、生產(chǎn)、輔料加入量及產(chǎn)量。見表6。

表6 扶金化積濃縮丸制備工藝驗證結(jié)果

3 討論

2020 年版《中國藥典》四部制劑通則規(guī)定，濃縮丸系指飲片或部分飲片提取濃縮后，與適宜的輔料或其余飲片細(xì)粉，以水、煉蜜或煉蜜和水為黏合劑制成的丸劑。根據(jù)所用黏合劑的不同分為濃縮水丸、濃縮蜜丸和濃縮水蜜丸等。

扶金化積濃縮丸組分多且復(fù)雜，不適合將全部藥材粉碎制丸。因此，該方劑型選擇濃縮丸劑，主要基于以下幾個原因：①根據(jù)防治疾病的需要：肺癌是慢性疾病，而丸劑具有“丸者，緩也，不能速去之，其用藥之舒緩而治之意也”。與煎劑、散劑等相比較，傳統(tǒng)的丸劑內(nèi)服后在胃腸道中溶散緩慢，發(fā)揮藥效遲緩，但作用持久，多用于慢性病的治療。②濃縮丸劑相較于傳統(tǒng)水泛丸、大蜜丸、散劑、湯劑，具有易于保存、攜帶方便且服用量較小的特點，患者依從性較好。③濃縮丸制備工藝成熟、設(shè)備完善，便于開展大生產(chǎn)。

因此，考慮到肺癌患者大多肺氣不足、正氣虧虛的特點，扶金化積濃縮丸采用部分飲片提取濃縮、部分飲片粉碎成細(xì)粉，以適量水為為黏合劑，制成濃縮丸。

對水提取工藝及制劑成型工藝進行優(yōu)化，用L9（34）正交表進行試驗優(yōu)選，對所得的結(jié)果進行直觀分析和方差分析，從不影響干膏率及有效成分含量方面綜合考察，最終確定扶金化積濃縮丸的最佳工藝為加12 倍量水，提取2 次，每次2h，所制得丸劑表面完整光滑、色澤均勻且有效成分更能被人體充分吸收。