兒童先天性心臟病術后醫(yī)院感染風險因素分析

羅潤嬌 杜欣為 龔霄雷 陳一瑋 郝澤東 王 偉

上海交通大學醫(yī)學院附屬上海兒童醫(yī)學中心心胸外科(上海 200127)

先天性心臟病（congenital heart disease，CHD）是臨床常見的先天性畸形，手術為其主要治療方式[1]。與其他外科治療一樣，醫(yī)院感染是最常見的并發(fā)癥和致死原因之一[2]。CHD 患兒由于原發(fā)疾病嚴重、免疫力低、身體狀況及營養(yǎng)狀態(tài)差，更容易發(fā)生醫(yī)院感染。術后醫(yī)院感染會導致住院時間延長，康復延遲，并增加疾病痛苦和醫(yī)療費用，嚴重時甚至危及生命。不同臨床研究中CHD患兒醫(yī)院感染的發(fā)生率差異較大，約為16.4%～30.8%；發(fā)生醫(yī)院感染兒童的死亡率為11.0%，而非感染兒童的死亡率僅為2.0%[3-5]。因此，探索患兒術后醫(yī)院感染的風險因素有助于制定預防感染措施，減少術后并發(fā)癥。目前，臨床診斷醫(yī)院感染的標志物主要包括外周血白細胞計數（WBC）、C反應蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）、白細胞介素6（IL-6）、紅細胞沉降率（ESR）等。近年來認為中性粒細胞淋巴細胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）是一種比單個血細胞計數絕對值更穩(wěn)定的炎癥性生物標志物，簡單易獲取，且與多種心血管疾病的預后密切相關[6-7]。還有報道顯示較高的NLR與童年晚期較差的心血管狀況有關[8]。但目前關于NLR的研究大多來自成人，在兒童尤其是CHD患兒中較少。本研究旨在探討接受心臟手術的CHD 患兒術前NLR 及其他因素與醫(yī)院感染之間的關系。

1 對象與方法

1.1 研究對象

本研究為回顧性隊列研究，研究納入2006 年1月1 日至2017 年12 月31 日在上海兒童醫(yī)學中心接受心臟手術的CHD患兒。納入標準：①年齡<18歲，且確診為CHD者；②符合CHD手術指征，且均在體外循環(huán)（cardiopulmonary bypass，CPB）下行心內直視手術；③有可獲取的NLR數據。排除標準：川崎病、風濕病等后天因素所致心臟病者。

根據NLR 隨年齡增長分布的變化拐點將所有患兒分為兩組（＜224天和≥224天）[9]；并參照2003年衛(wèi)生部的醫(yī)院感染診斷標準[10]，再將＜224 天以及≥224 天患兒分別分為感染組和未感染組。感染判定標準：有感染的癥狀體征或影像學表現以及微生物學感染的證據，血或其他送檢標本培養(yǎng)陽性。

本研究獲醫(yī)院倫理委員會批準（編號：SCMCIRB-K2016047）。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集 采用回顧性調查方法，從臨床數據庫提取醫(yī)院感染風險因素，包括年齡、性別、CPB持續(xù)時間、早產、心臟手術史、美國胸外科醫(yī)師學會（society of thoracic surgeons，STS）風險評級[11]、體質指數（body mass index，BMI）Z評分[12]、是否延遲關胸和存在術前感染[13]及術前實驗室檢查等臨床資料，比較患兒的基線特征，分析CHD 患兒心臟手術后醫(yī)院感染率及風險因素。對于30天內有多次手術記錄的患兒，僅納入最后1次心臟手術，既往手術記錄記為手術史。

1.2.2 實驗室檢查 患兒均于初次入院時空腹采集靜脈血2 mL，EDTA-K 2 抗凝，于標本采集4小時內使用全自動血液分析儀（日本希森美康，XS 500 i）、全自動生化分析儀（美國貝克曼庫爾特，DxC 600）和配套試劑進行血常規(guī)和生化檢測。收集所有患兒相關血液檢查結果，包括丙氨酸氨基轉移酶（ALT，正常值范圍0～40 U/L）、天門冬氨酸氨基轉移酶（AST，正常值范圍0～40 U/L）、堿性磷酸酶（ALP，正常值范圍45～125 U/L）、血清肌酐（Scr，正常值范圍24.9～69.7 μmol/L）、白細胞計數[WBC，正常值范圍（5.0～12.0）×109/L]、淋巴細胞計數[正常值范圍（0.8～4.0）×109/L]、中性粒細胞計數[正常值范圍（2.5～7.5）×109/L]等。以中性粒細胞計數除以淋巴細胞計數計算NLR；以淋巴細胞計數除以WBC計算淋巴細胞白細胞比值（LWR，正常值范圍0.2～0.4）；以中性粒細胞計數除以WBC 計算中性粒細胞白細胞比值（NWR，正常值范圍0.5～0.7）。上述指標結果不在正常值范圍則定義為異常。

1.2.3 致病菌培養(yǎng) 血培養(yǎng)采用全自動血液培養(yǎng)儀（BD，BACTEC FX），局部分泌物（如痰、尿等）采用全自動微生物分析儀（法國梅里埃，VITEK 2 COMPAC），由專業(yè)技術人員按照美國臨床實驗室標準化研究所（CLSI）頒布的標準[14]進行操作和鑒定。所有實驗室數據均來自醫(yī)院的電子病歷，所有檢測均在上海兒童醫(yī)學中心完成。

1.3 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計軟件進行數據分析。由于中性粒細胞和淋巴細胞比例隨年齡增長存在兩次交叉現象[9]，所以NLR 隨年齡增長呈現先下降后上升的趨勢。本研究以年齡作為因子，NLR作為結局，利用多項式線性回歸進行擬合得到擬合函數：NLR=0.56649-0.00025981×年齡+0.0000005801263×年齡2，根據得到的一元二次函數求得最優(yōu)解，即NLR 的變化拐點在224 天。非正態(tài)分布計量資料以中位數（P25～P75）表示，組間比較采用秩和檢驗。計數資料以例數（百分比）表示，組間比較采用χ2檢驗。采用二分類logistic 回歸分析CHD患兒術后發(fā)生醫(yī)院感染的風險因素，以向前逐步回歸法納入變量。通過受試者工作特征（ROC）曲線分析NLR 對于患兒術后發(fā)生醫(yī)院感染的預測價值。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 一般情況

共納入11 937 例CHD 患兒，男6 746 例、女5 191例，中位年齡316.0（175.0～838.0）天。其中＜224天患兒4 335例，男2 492例、女1 843例，中位年齡139.0（98.0～184.0）天；≥224 天患兒7 602例，男4 254例、女3 348例，中位年齡602.0（339.0～1 205.8）天。共1 325 例（11.1%）患兒發(fā)生醫(yī)院感染，其中＜224天患兒830例（19.15%），≥224天患兒495 例（6.51%），＜224 天患兒的醫(yī)院感染率高于≥224 天患兒，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=446.63，P＜0.001）。

2.2 感染組與未感染組臨床特征比較

與未感染組相比，＜224 天患兒感染組NLR 偏高，年齡較小，CPB持續(xù)時間較長，BMI-Z評分較低，STS風險評級≥3、有術前感染的比例較高，淋巴細胞計數、LWR、NWR 異常的比例較低，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

與未感染組相比，≥224 天患兒感染組年齡較小，CPB持續(xù)時間較長，BMI-Z評分較低，STS風險評級≥3，有心臟手術史，延遲關胸，術前感染以及ALT、AST、WBC、中性粒細胞計數異常的比例較高，淋巴細胞計數、LWR 異常的比例較低，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表1、2。

表1 患兒感染組與未感染組＜224天基線特征比較

表2 患兒感染組與未感染組≥224天基線特征比較

2.3 醫(yī)院感染風險因素分析

將單因素分析中P＜0.05變量以向前逐步回歸納入二分類logistic 回歸分析，結果發(fā)現，NLR 水平高、CPB持續(xù)時間長、術前有感染、STS風險評級≥3是＜224 天患兒術后發(fā)生醫(yī)院感染的獨立風險因素（P＜0.05）；而年齡大、LWR異常是＜224天患兒術后發(fā)生醫(yī)院感染的獨立保護因素（P＜0.05）。見表3。心臟手術史、術前有感染、STS 風險評級≥3、ALT異常、AST 異常是≥224 天患兒術后發(fā)生醫(yī)院感染的獨立風險因素（P＜0.05）；而年齡大、BMI-Z評分高以及LWR異常是≥224天患兒術后發(fā)生醫(yī)院感染的獨立保護因素（P＜0.05）。見表4。

表3 Logistic逐步回歸分析<224天患兒醫(yī)院感染發(fā)生風險因素

表4 Logistic逐步回歸分析≥224天患兒醫(yī)院感染發(fā)生風險因素

2.4 NLR對于＜224天患兒術后發(fā)生醫(yī)院感染預測價值

NLR對于＜224天患兒術后發(fā)生醫(yī)院感染的曲線下面積（AUC）為0.594（95%CI：0.572～0.617），當NLR>0.542 時，其診斷醫(yī)院感染的靈敏度為41.8%，特異度為73.6%。

3 討論

CHD 是常見的致死性先天性畸形，醫(yī)院感染是CHD 患兒心臟手術后發(fā)病和死亡的主要原因之一[2]。本研究中CHD 患兒術后總體醫(yī)院感染率為11.1%，低于既往研究結果（16.4%～30.8%）[3-4,15]，這可能與現今醫(yī)院整體防感染措施更為合理，包括監(jiān)護室的設計、凈化設備的進步以及對醫(yī)護人員預防感染的教育更為有效有關。但即使如此，醫(yī)院感染率也超過10%，其中＜224 天的感染率更是接近20%，因此，醫(yī)院感染依然是術后值得關注的熱點。了解CHD患兒術后醫(yī)院感染的相關風險因素，有助于早期干預以改善預后。既往關于CHD患兒術后醫(yī)院感染風險的研究較少，且多為小規(guī)模研究，因此本研究通過大樣本分析來尋找CHD 術后感染的相關風險因素。

本研究中＜224 天患兒醫(yī)院感染率顯著高于≥224 天患兒，年齡可能是造成這種差異的主要原因之一。本研究logistic 回歸分析發(fā)現年齡越小，患兒術后發(fā)生醫(yī)院感染的風險越大，與既往研究結果一致[5,15]?；純耗挲g越小、免疫功能越低，以及術中抗生素的常規(guī)使用都可能會增加術后醫(yī)院感染的概率[3]。此外，患兒年齡越小，術后恢復時間更長（包括機械通氣持續(xù)時間、ICU 住院時間等），感染并發(fā)癥的發(fā)生率也更高[16]。一項多中心研究表明，年齡小是兒童心臟移植后細菌感染的獨立風險因素[17]。另一項病例對照研究也發(fā)現，年齡＜1歲與兒童心臟手術后手術部位感染有相關性[4]。

本研究發(fā)現，BMI-Z評分低是CHD患兒術后醫(yī)院感染的風險因素。營養(yǎng)不良在CHD患兒中的發(fā)生率很高，其原因主要包括高代謝狀態(tài)、能量攝入不足、胃腸道吸收不良和循環(huán)血流減少等[18]。充足的營養(yǎng)對患兒生長、傷口愈合和免疫功能至關重要，術

前營養(yǎng)不良對CHD患兒術后結果有重大影響。研究表明，術前營養(yǎng)不良與接受CHD手術的新生兒呼吸衰竭和晚期死亡率有關[19]。另有研究報道，CHD患兒術前營養(yǎng)不良與較長的ICU停留時間、住院時間、機械通氣時間和較高的30天死亡率有關[20]，本研究與其結果一致。由于BMI-Z評分是一個潛在可變的風險因素，適當的圍術期營養(yǎng)干預可能有助于預防兒童心臟手術后的醫(yī)院感染。術前感染患兒的術后機械通氣、ICU 病房住院時間更長，術后感染發(fā)生率也更高[3]。回顧性研究證實，手術復雜、既往心胸手術史與小兒心臟手術后的嚴重感染有關[4]。另有研究發(fā)現，手術時間超過閾值時間（手術時間的第75 百分位數）是手術部位感染的風險因素[21]。其可能原因是，復雜的手術與長時間的手術室停留增加了細菌入侵的機會[22]。延遲關胸與手術部位和血液感染風險增加有關[23]。在心臟手術過程中，CBP可能啟動全身炎癥反應，導致免疫紊亂和嚴重的肺功能障礙，是術后感染的獨立風險因素[24]。本研究中，有術前感染、既往心臟手術史、STS風險評分高、CPB持續(xù)時間長、延遲關胸的患兒術后感染率高，與文獻報道相吻合[4,21-24]。

NLR 是近年來提出的一個新指標，可反映機體的炎性反應程度[6-7]，因該指標的易獲得性受到廣泛關注，但至今未見評估NLR與CHD患兒術后醫(yī)院感染關系的研究報道。本研究將NLR作為相關風險因素納入分析，結果顯示，NLR是CHD患兒術后發(fā)生醫(yī)院感染的獨立風險因素。NLR 對于＜224 天CHD患兒術后發(fā)生醫(yī)院感染的AUC 為0.594（95%CI：0.572～0.617），診斷價值較低。當NLR＞0.542時，其診斷醫(yī)院感染的靈敏度為41.8%，特異度為73.6%。這可能是因為兒童期間NLR 比值不穩(wěn)定，因此其對炎癥反應的預示效應不如成人。本研究發(fā)現LWR升高是CHD患兒術后發(fā)生醫(yī)院感染的獨立保護因素。淋巴細胞是適應性免疫系統(tǒng)不可分割的一部分，并參與傷口愈合。術前淋巴細胞減少可能與全身應激狀態(tài)有關，引起促炎癥反應，導致組織修復和原發(fā)性傷口愈合障礙，增加術后感染風險[25]。已證明術前改善免疫系統(tǒng)功能（如使用免疫調節(jié)劑）可以減少術后感染并發(fā)癥[26]。CHD 患兒心肌細胞有不同程度的損傷，免疫力低于正常兒童，炎癥反應和感染的風險增加[27]，這可能解釋了AST、ALT、WBC、中性粒細胞計數以及NWR 異常比例偏高的患兒與術后感染之間的聯(lián)系，但有待進一步研究。

綜上所述，年齡小、BMI-Z 評分低、術前感染、手術復雜、手術時間長以及NLR升高的CHD患兒術后感染風險較高。臨床可通過加強術前營養(yǎng)支持，適當選擇手術時機，優(yōu)化手術程序，改善免疫系統(tǒng)功能以降低CHD患兒術后醫(yī)院感染的風險。