兒童急性淋巴細(xì)胞白血病伴白質(zhì)腦病臨床及影像學(xué)特點(diǎn)

褚思嘉 湯繼宏 張兵兵 肖 瀟 王曼麗

蘇州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科（江蘇蘇州 215025）

近年來，白血病已成為兒童最常見的惡性腫瘤之一，發(fā)病率有逐年上升的趨勢(shì)。根據(jù)2020年中國兒童白血病現(xiàn)狀新聞發(fā)布會(huì)上公布的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，我國2016—2018年平均年新發(fā)白血病登記率為4.29/100萬，其中急性淋巴細(xì)胞白血?。╝cute lymphoblastic leukemia，ALL）占72.4%[1]。隨著治療方案的更新完善，白血病的治療緩解率逐年上升，以2015版治療方案為例，其誘導(dǎo)緩解率達(dá)97.4%，4 年無病生存率為81.7%。ALL 預(yù)后得到很大改善的同時(shí)，也明顯增加了其相關(guān)并發(fā)癥。白質(zhì)腦?。╨eukoencephalopathy）是ALL中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的一種，可影響患兒大腦結(jié)構(gòu)和功能的發(fā)育，也嚴(yán)重影響患兒預(yù)后。本研究分析近10年在蘇州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院就診的ALL后發(fā)生白質(zhì)腦病患兒的病史資料，總結(jié)ALL伴白質(zhì)腦病的臨床特點(diǎn)和影像學(xué)特征，以提高對(duì)該疾病的認(rèn)識(shí)，為其早期診斷提供依據(jù)。

1 臨床資料

選擇2011年5月至2021年4月在蘇州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院血液腫瘤科、重癥醫(yī)學(xué)科、神經(jīng)內(nèi)科明確診斷的發(fā)生白質(zhì)腦病的ALL患兒28例。收集患兒的基本信息、合并癥、臨床癥狀及體征、血常規(guī)、血生化、凝血常規(guī)、腦脊液常規(guī)、腦背液生化、神經(jīng)影像學(xué)檢查結(jié)果等。

ALL 伴白質(zhì)腦病的診斷標(biāo)準(zhǔn)參考文獻(xiàn)[2-4]，具體如下：①經(jīng)臨床表現(xiàn)和輔助檢查確診為ALL；②ALL臨床表現(xiàn)出現(xiàn)在白質(zhì)腦病臨床表現(xiàn)之前；③具有急性腦功能障礙的表現(xiàn)，如癲癇發(fā)作、頭痛、惡心、嘔吐、肢體或面部癱瘓、感覺異常、失語、共濟(jì)失調(diào)和意識(shí)改變等；④頭顱MRI符合白質(zhì)腦病的病灶特點(diǎn)，顯示雙側(cè)大腦半球腦葉、側(cè)腦室周圍及半卵圓中心、小腦、腦干等部位白質(zhì)區(qū)異常信號(hào)，也可累及灰質(zhì)或灰質(zhì)核團(tuán)，T1WI序列呈等或稍低信號(hào)，T2WI序列或液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)（FLAIR）序列呈高信號(hào)；⑤排除中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病、顱內(nèi)感染、腦血管病（如腦出血或腦梗死）、顱內(nèi)占位等腦損傷情況。入組患兒需同時(shí)滿足以上5條標(biāo)準(zhǔn)。

28例患兒中男18例、女10例。ALL中位發(fā)病年齡為6.63（1.37～12.87）歲，在0.75（0.02～5.31）年之后并發(fā)白質(zhì)腦病，白質(zhì)腦病的中位發(fā)病年齡為7.81（1.45～14.01）歲。24例為B淋巴細(xì)胞白血病，4例為T淋巴細(xì)胞白血病，均曾接受或白質(zhì)腦病發(fā)生時(shí)正處于化療過程，以CCCG-ALL 2015化療方案為主，有8例因ALL控制不佳而于發(fā)病前1年內(nèi)行1次或多次造血干細(xì)胞移植術(shù)，其余未接受其他治療。

28例患兒中24例（85.7%）出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，形式多樣，以癲癇發(fā)作（13例，46.4%）最為多見，其中局灶性發(fā)作6例、全面性發(fā)作6例、局灶性兼全面性發(fā)作1例，發(fā)作時(shí)間為數(shù)十秒至數(shù)十分鐘不等，發(fā)作表現(xiàn)以雙眼凝視（10/13）、肢體抽搐（9/13）、呼之不應(yīng)（8/13）、肢體僵直（3/13）較為常見；其次為癱瘓（8例），包括面部癱瘓與肢體癱瘓各4例，面部癱瘓均為中樞性面癱，而肢體癱瘓者偏癱、截癱分別為3例、1例；肢體麻木6例，4例為四肢麻木，2例為半側(cè)肢體麻木；視力異常6 例，其中2 例失明；其他神經(jīng)系統(tǒng)癥狀包括口齒不清（4例）、惡心或嘔吐（3例）、頭暈或頭痛（2例）、嗜睡（2例）、乏力（2例）、走路異常（1 例）、記憶減退（1 例）。有4 例未出現(xiàn)典型神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，可能與患兒年幼表述受限有關(guān)。

28例患兒均行頭顱MRI檢查。顱內(nèi)病灶多為廣泛性，主要累及白質(zhì)和皮質(zhì)下白質(zhì)區(qū)域，也可累及灰質(zhì)或灰質(zhì)核團(tuán)。頭顱MRI異常信號(hào)在T1WI序列呈等信號(hào)或稍低信號(hào)，在T2 WI序列和FLAIR 序列上呈現(xiàn)高信號(hào)；病灶呈現(xiàn)多發(fā)性、不規(guī)則性小片狀或大片狀分布（圖1）。病灶主要分布在頂葉（10 例）、側(cè)腦室周圍及半卵圓中心白質(zhì)區(qū)（9例）、基底節(jié)區(qū)（6例）等部位，其次依次為額葉（4例）、枕葉（4例）、海馬（2例）、丘腦（2例）等，顳葉、扣帶回、胼胝體、小腦等區(qū)域亦可見異常信號(hào)影。11例患兒伴有輕度或中度腦溝、腦裂增寬。28 例患兒影像學(xué)隨訪結(jié)果：1個(gè)月后16例復(fù)查頭顱MRI，12例影像學(xué)異常信號(hào)明顯改善，其中2例異常信號(hào)完全消失；3個(gè)月后13例復(fù)查頭顱MRI，影像學(xué)改善10例，其中2例異常信號(hào)完全消失；6 個(gè)月后17 例復(fù)查頭顱MRI，14 例明顯改善，其中7例異常信號(hào)完全消失；在1年的隨訪中19例復(fù)查頭顱MRI，16例影像學(xué)較第1次明顯改善，其中11例異常信號(hào)完全消失（圖1）。

圖1 3 例患兒頭顱MRI 軸位FLAIR 像

在影像學(xué)出現(xiàn)異常信號(hào)前1 周內(nèi)患兒進(jìn)行了相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查。紅細(xì)胞、白細(xì)胞或血小板異常26例，25例為2項(xiàng)及以上異常，24例患兒血紅蛋白偏低，輕度貧血13例、中度貧血10例、重度貧血1例；凝血功能異常8 例；肝功能異常19 例；電解質(zhì)紊亂13 例；血壓異常6 例，以收縮壓或/和舒張壓偏高為主；腦脊液常規(guī)或生化異常8例。見表1。

表1 28例ALL患兒確診白質(zhì)腦病前1周實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果

正在化療中的ALL 患兒出現(xiàn)白質(zhì)腦病后均暫停使用化療藥物。22例患兒使用大劑量激素沖擊治療，靜脈滴注甲基潑尼松龍15～20 mg/(kg·d)（最大單次劑量1 000 mg/d），連用3天后減半量，后予潑尼松1～2 mg/(kg·d)序貫口服，并逐漸減停，總療程1～2個(gè)月；靜脈丙種球蛋白支持（總量2 g/kg，分3～5天使用），聯(lián)合神經(jīng)營養(yǎng)藥物，如奧拉西坦、B族維生素、單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉等；并行對(duì)癥處理，如甘露醇或甘油果糖降顱壓、鎮(zhèn)靜止痙等。6例患兒癥狀較輕，僅用靜脈丙種球蛋白和/或神經(jīng)營養(yǎng)藥進(jìn)行治療。

白質(zhì)腦病患兒總體預(yù)后較好，20 例患兒神經(jīng)系統(tǒng)癥狀改善較快，在出院時(shí)完全消失或明顯好轉(zhuǎn)。視力異?；謴?fù)時(shí)間相對(duì)較長，6例視力下降患兒中，2例1個(gè)月恢復(fù)正常，2例2個(gè)月時(shí)視物清楚，與白質(zhì)腦病前一樣，1例3個(gè)月視力恢復(fù)正常，1例患兒因死亡恢復(fù)情況不明。從影像學(xué)角度看，16例患兒在1年后復(fù)診時(shí)影像學(xué)異常信號(hào)明顯改善，甚至消失。本組6例患兒死亡，死亡原因均非白質(zhì)腦病，主要是呼吸衰竭、移植物抗宿主反應(yīng)等。

2 討論

近年來，隨著化學(xué)藥物開發(fā)，ALL 療效明顯改善，但也明顯增加了化學(xué)藥物不良事件的發(fā)生概率及程度，如添加鞘內(nèi)甲氨蝶呤注射方案明顯增加ALL 患兒生存率，但也導(dǎo)致中樞神經(jīng)毒性損害，尤其是白質(zhì)腦病并發(fā)癥，嚴(yán)重影響ALL 患兒的預(yù)后和生活質(zhì)量。本研究中，男性患兒要明顯多于女性（18:10），B淋巴細(xì)胞白血病患兒占85.71%；并發(fā)白質(zhì)腦病的時(shí)間有早有晚，中位發(fā)病時(shí)間為確診ALL后0.8年，最長為5.31年。確診白質(zhì)腦病時(shí)，71.4%的患兒正接受化療，28.6%的患兒處于造血干細(xì)胞移植術(shù)后及使用抗宿主排異藥物過程中。

從臨床表現(xiàn)看，85.7%的ALL伴白質(zhì)腦病患兒均存在神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)癥狀，以癲癇發(fā)作、癱瘓、肢體麻木、視力下降、口齒不清最為多見。經(jīng)積極治療，多數(shù)癥狀能較快好轉(zhuǎn)乃至消失。除較容易被關(guān)注的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀外，與正常人群相比，白血病患兒的認(rèn)知和執(zhí)行功能、空間模式記憶、視覺識(shí)別記憶、注意力等均可能存在缺陷[4-6]。相關(guān)研究表明，白質(zhì)腦病與神經(jīng)認(rèn)知功能障礙間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)性[3]。白血病患兒頂葉、額葉、海馬、杏仁核、丘腦和枕葉區(qū)域存在普遍性的聚集性連接改變，這種改變可以影響局部信息加工效率、中樞連接重組和認(rèn)知儲(chǔ)備，從而對(duì)患者的認(rèn)知功能產(chǎn)生一定的影響[7]。本研究中，受患兒病情及家長態(tài)度的影響，僅4 例患兒做了中國韋氏幼兒智力量表（C-WYCSI）或韋氏兒童智力量表第四版（WISC-IV）評(píng)價(jià)認(rèn)知情況，在認(rèn)知功能、言語理解、知覺推理、工作記憶、加工速度及總智商方面均較正常同齡兒差，但因樣本量少未行進(jìn)一步分析。

從影像學(xué)檢查結(jié)果來看，病灶主要集中在頂葉、側(cè)腦室周圍及半卵圓中心白質(zhì)區(qū)、基底節(jié)區(qū)、額葉、枕葉、海馬、丘腦等部位。根據(jù)隨訪觀察，75.0%的患兒在1個(gè)月后的頭顱MRI復(fù)查中可見異常信號(hào)顯著好轉(zhuǎn)；84.2%的患兒在1 年后神經(jīng)影像學(xué)異常信號(hào)明顯改善?；純簩?shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果顯示，85.7%的患兒有貧血，以輕中度為主；46.4%有電解質(zhì)紊亂，血清鉀偏低者較多，血清鈉偏低者次之；凝血功能異常者占28.6%；血壓異常發(fā)生率達(dá)21.4%，多為收縮壓或/和舒張壓偏高；另外67.9%的患兒肝功能異常。

白質(zhì)腦病患兒的總體預(yù)后情況較好，其臨床癥狀和影像學(xué)異常大多能得到明顯改善，甚至完全消失。本研究的死亡病例死亡原因均非白質(zhì)腦病，其中4 例為T 淋巴細(xì)胞白血病。根據(jù)既往病例報(bào)道，T淋巴細(xì)胞白血病約占兒童ALL的15%，是ALL的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，歸為中高危組[8]。本研究中T淋巴細(xì)胞白血病患兒占14.29%，與既往報(bào)道較接近。故而，此類患兒的預(yù)后不佳或許與本身的表型及既往有限的醫(yī)療支持有關(guān)。另外，還需警惕患兒大腦的不典型發(fā)育和功能異常。在一項(xiàng)長達(dá)25 年的隨訪中，研究者發(fā)現(xiàn)白血病幸存者有大腦加速衰老的傾向[9]。相關(guān)研究在長期隨訪過程中發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)認(rèn)知功能障礙的發(fā)生與白質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)完整性的破壞有關(guān)[10]。從病因?qū)W角度分析，ALL伴白質(zhì)腦病病因復(fù)雜，年齡、T 淋巴細(xì)胞白血病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累、化療藥物、高血壓等是伴發(fā)白質(zhì)腦病的危險(xiǎn)因素[11-14]。本研究28 例中，11 例患兒頭顱MRI 提示腦溝、腦裂輕度或中度增寬，這種腦萎縮改變也會(huì)影響該病患兒的認(rèn)知功能。

有研究發(fā)現(xiàn)白血病患兒的局部腦結(jié)構(gòu)異常和腦功能障礙與甲氨蝶呤的暴露濃度及患兒的發(fā)病年齡有關(guān)[5,15]，即ALL 患兒年齡越小，甲氨蝶呤血藥濃度越高，其罹患白質(zhì)腦病的風(fēng)險(xiǎn)越高。研究者對(duì)235例ALL患兒的腦脊液樣本進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)：①鞘內(nèi)給藥次數(shù)與神經(jīng)生長因子的升高呈正相關(guān)（r=0.19，P=0.005），即鞘內(nèi)給藥次數(shù)越多，神經(jīng)元損傷越嚴(yán)重；②膠質(zhì)原纖維酸性蛋白（RR=1.23，95%CI：1.09～1.40）、髓鞘堿性蛋白（RR=1.06，95%CI：1.01～1.11）、tau蛋白（RR=1.76，95%CI：1.11～2.78）的升高與ALL確診后5年內(nèi)白質(zhì)腦病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的增加相關(guān)；③tau 蛋白水平上升與ALL 伴白質(zhì)腦病患兒的注意力下降有關(guān)（P=0.04）[16]。另有研究發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞介素-6 介導(dǎo)的炎癥可能導(dǎo)致了甲氨蝶呤誘導(dǎo)的白質(zhì)腦病[17]。除此之外，有研究分析腦電圖發(fā)現(xiàn)，所有經(jīng)甲氨蝶呤治療緩解的患兒均可觀測(cè)到失匹配負(fù)波振幅下降[18]。綜上，發(fā)病年齡與甲氨蝶呤的暴露濃度是ALL患兒罹患白質(zhì)腦病的重要危險(xiǎn)因素。本文ALL 治療以CCCG-ALL 2015 化療方案為主，該方案每個(gè)病例均要用甲氨蝶呤治療，其他化療藥物還有長春新堿、柔紅霉素、左旋門冬酰胺酶、地塞米松、環(huán)磷酰胺、阿糖胞苷、6-巰基嘌呤等，多種化療藥物中，具體哪一種藥物誘發(fā)白質(zhì)腦病很難判斷，化療方案中的靜脈用藥或鞘內(nèi)注射用藥均可能觸發(fā)[19-21]。甲氨蝶呤鞘內(nèi)注射的神經(jīng)毒性作用較大，可能在白質(zhì)腦病的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮了重要的作用。

除了化學(xué)藥物外，其他治療手段同樣可能導(dǎo)致ALL伴白質(zhì)腦病的中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)。相關(guān)研究顯示，以分次全身照射為基礎(chǔ)的造血干細(xì)胞移植術(shù)準(zhǔn)備方案會(huì)造成患兒皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)減少以及認(rèn)知能力下降，且長期后遺癥較只接受預(yù)防性顱內(nèi)放療的患兒更為明顯[21]。而放療是一種危害性極強(qiáng)的治療方式，除了眾所周知的致癌作用外，同樣可造成患兒在數(shù)年后出現(xiàn)較常見放射后遺癥更嚴(yán)重的腦海綿狀血管瘤[22]。此外，白血病細(xì)胞本身也可能是誘發(fā)白質(zhì)腦病的重要因素。白血病細(xì)胞分泌的血管內(nèi)皮生長因子A 等可導(dǎo)致骨髓血管通透性改變，并破壞血腦屏障[23]。內(nèi)皮血-腦屏障、血-軟腦膜屏障、血-腦脊液屏障、血-硬膜淋巴管屏障在此過程中均可能被累及[24]。

綜上所述，ALL 伴白質(zhì)腦病的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，臨床癥狀以癲癇發(fā)作、癱瘓、麻木、視力障礙為主，神經(jīng)影像學(xué)顯示病灶多累及頂葉、側(cè)腦室周圍及半卵圓中心、基底節(jié)等部位。當(dāng)ALL 患兒出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀時(shí)，白質(zhì)腦病可能是ALL治療期間重要并發(fā)癥。早期發(fā)現(xiàn)與及時(shí)治療能使患兒的腦發(fā)育情況得到更好的改善，因此應(yīng)該重視白質(zhì)腦病的發(fā)生，使ALL得到更全面的治療。