GD2 抗體達(dá)妥昔單抗β 治療神經(jīng)母細(xì)胞瘤的臨床應(yīng)用專家共識（2021 年版）

GD2 單抗治療神經(jīng)母細(xì)胞瘤臨床應(yīng)用協(xié)作組

神經(jīng)母細(xì)胞瘤（neuroblastoma,NB）是兒童最常見的顱外實(shí)體腫瘤，臨床表現(xiàn)及預(yù)后具有高度異質(zhì)性。低?；純侯A(yù)后較好，高?；純杭词菇邮芑?、放療、手術(shù)、造血干細(xì)胞移植等多種方法的綜合治療，長期存活率仍不足50%。探索潛在的治療靶點(diǎn)對于提高高?；颊叩纳媛示哂兄匾饬x。雙唾液酸神經(jīng)節(jié)苷脂抗原GD 2 在NB 細(xì)胞高表達(dá)，達(dá)妥昔單抗β可與NB細(xì)胞膜表面過表達(dá)的GD2特定靶點(diǎn)結(jié)合，觸發(fā)抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用和補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒性效應(yīng)，通過雙重免疫機(jī)制而發(fā)揮抗腫瘤作用。通過總結(jié)國外多項(xiàng)關(guān)鍵臨床研究，并結(jié)合在海南和天津醫(yī)療先行區(qū)的上市前初步應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)，我們對達(dá)妥昔單抗β 的安全性、有效性、適用人群及使用方法進(jìn)行總結(jié)和推薦，提出本共識，旨在為臨床醫(yī)師提供指導(dǎo)與幫助。

1 NB概況

1.1 流行病學(xué)

NB起源于未分化的交感神經(jīng)節(jié)細(xì)胞[1]，好發(fā)于1～4歲，發(fā)病率約占兒童惡性腫瘤的8%～10%[2-4]，但病死率占兒童期腫瘤相關(guān)性死亡的15%[5]，中國兒童NB的發(fā)病率約為10.1/100萬[6]。根據(jù)NB的發(fā)病年齡、組織學(xué)類型、INRG分期、MYCN擴(kuò)增狀態(tài)、11 q 變異、染色體倍性等多個(gè)預(yù)后影響因素，國際NB 危險(xiǎn)度協(xié)作組將NB 患者分為極低危、低危、中危和高危4 組。危險(xiǎn)度分組不僅反映了疾病臨床表現(xiàn)的異質(zhì)性，也是治療方案選擇的依據(jù)[7]。

1.2 治療現(xiàn)狀

NB 患者的5 年總體生存率已從1990 年的44%提升到2014年的61%[8]，低、中危NB患者在接受以手術(shù)和/或化療藥物為主的標(biāo)準(zhǔn)方案治療后，通常預(yù)后良好，低危組患者5 年總體生存率可達(dá)到85%以上[9]，部分Ⅳs期患者的腫瘤甚至可發(fā)生自發(fā)性消退。但高危患者的治療仍面臨諸多挑戰(zhàn)，由于微小殘留病灶的存在，即使那些對誘導(dǎo)和鞏固治療反應(yīng)良好的高?；颊咭廊挥泻艽蟮膹?fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，長期存活率仍不足50%[10]。約有60%的高?；颊邥霈F(xiàn)復(fù)發(fā)，20%的患者進(jìn)展為難治性疾病[11]，復(fù)發(fā)和難治性NB患者的中位總生存期分別僅為11.0個(gè)月和27.9個(gè)月[12]。

為優(yōu)化治療方案，開發(fā)更為有效的藥物，（歐洲）國際兒童腫瘤神經(jīng)母細(xì)胞瘤協(xié)作組(International Society of Paediatric Oncology Europe Neuroblostoma,SIOPEN)及北美兒童腫瘤協(xié)作組(Children’s Oncology Group，COG)開展了針對高危NB患者的系列研究，其主要治療階段可分為：誘導(dǎo)治療（包括3～4 個(gè)月的誘導(dǎo)化療和手術(shù)切除）、鞏固治療（清髓性化療后的自體造血干細(xì)胞移植和局部放療）和維持治療（基于深度清除微小殘留病變?yōu)槟康牡腉D 2 免疫治療和誘導(dǎo)分化為目的的順式維甲酸的維持治療）。

2 GD2抗體免疫治療

2.1 GD2單克隆抗體概述

針對神經(jīng)節(jié)苷脂的抗體療法是近年來NB 治療中應(yīng)用最為廣泛、特異性最強(qiáng)的靶向免疫療法。GD2是一種雙唾液酸神經(jīng)節(jié)苷脂抗原，主要在神經(jīng)外胚層腫瘤中表達(dá)。有研究顯示，GD2在NB細(xì)胞100%高表達(dá)[13]，因此其成為高危NB 患者最理想的治療靶點(diǎn)[14]。

GD 2 單抗的研發(fā)經(jīng)歷了三代變遷[15]。第一代為最早研發(fā)并應(yīng)用于臨床的鼠源性抗體3 F 8 和14.G2a，抗腫瘤活性有限，且易引起劇烈疼痛、高血壓、蕁麻疹等不良反應(yīng)及人類抗鼠抗體反應(yīng)。第二代為人鼠嵌合性抗體，是利用基因工程將人IgG1免疫球蛋白的恒定區(qū)結(jié)合鼠14.G 2 a 抗體可變區(qū)形成的融合抗體，其介導(dǎo)抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用（antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity,ADCC）的效力較14.G2a提高了50～100倍[16]。目前已有2種上市藥物，第一種是2015年3月美國食品及藥物管理局（Food and Drug Administration,FDA）批準(zhǔn)上市的達(dá)妥昔單抗(dinutuximab)，即ch14.18/SP 2/0，主要用于高危NB 的一線治療；第二種是2017 年5 月歐洲藥品管理局（European Medicines Agency,EMA）獲批的達(dá)妥昔單抗β，即ch14.18/CHO，由ch 14.18 構(gòu)建體重新克隆到中國倉鼠卵巢（Chinese hamster ovary,CHO）細(xì)胞中得到。2018年，中國國家藥品監(jiān)督管理局（National Medical Products Administration,NMPA）已將達(dá)妥昔單抗β納入境外已上市的臨床急需新藥名單，并于2021年8月12日批準(zhǔn)其在中國上市，用于初治高危和復(fù)發(fā)/難治性NB患者的維持治療。第三代是人源化抗體，其中hu3F8于2020年11月通過美國FDA的快速審批，用于治療復(fù)發(fā)/難治性NB，而hu14.18目前仍處于臨床試驗(yàn)階段。

2.2 達(dá)妥昔單抗β基本信息

2.2.1 作用機(jī)制 達(dá)妥昔單抗β可與NB細(xì)胞上過表達(dá)的GD2特定靶點(diǎn)結(jié)合，觸發(fā)ADCC和補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒性效應(yīng)（complement dependent cytotoxicity,CDC），通過雙重免疫機(jī)制而發(fā)揮抗腫瘤作用。

2.2.2 適應(yīng)證 達(dá)妥昔單抗β 適用于：①治療≥12 月齡的高危NB 患者，這些患者既往接受過誘導(dǎo)化療且至少獲得部分緩解，并且隨后進(jìn)行過清髓性治療和干細(xì)胞移植治療；②治療伴或不伴有殘留病灶的復(fù)發(fā)性或難治性NB。在治療復(fù)發(fā)性NB之前，應(yīng)采取適當(dāng)措施使活動性進(jìn)展性疾病保持穩(wěn)定。難治性NB是指經(jīng)過誘導(dǎo)化療4療程后，未達(dá)到部分緩解但疾病未進(jìn)展；或者誘導(dǎo)治療后達(dá)到部分緩解但經(jīng)間碘芐胍（metaiodoenzylguanidine,MIBG）和活檢證實(shí)為活動性疾病。

2.2.3 藥代動力學(xué) 達(dá)妥昔單抗β采用靜脈輸注方式給藥。APN-311-202和APN-311-303研究使用長期輸注方案（10 mg/m2×10 d，每天24小時(shí)持續(xù)滴注），在輸注結(jié)束時(shí)血藥濃度峰值達(dá)到12 μg/mL左右。APN-311-101使用短期輸注（20 mg/m2×5 d，每天滴注8 小時(shí)），血藥濃度在第5 次輸注結(jié)束時(shí)峰值達(dá)到16.5 μg/mL[17]。一項(xiàng)單中心、隨機(jī)、開放標(biāo)簽的研究納入了53例NB患者，采用達(dá)妥昔單抗β長期輸注方案，結(jié)果顯示，長期輸注治療的暴露量與短期輸注治療差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[18]。達(dá)妥昔單抗β可被蛋白水解酶降解為短肽和氨基酸，消除半衰期約為190 小時(shí)，即7.9天[19]?；谌后w藥代動力學(xué)分析，未發(fā)現(xiàn)性別和年齡會影響達(dá)妥昔單抗β的藥代動力學(xué)，但2歲以下患兒的數(shù)據(jù)有限。腎功能（eGFR）和肝功能（膽紅素）與藥物暴露量沒有關(guān)系。

3 達(dá)妥昔單抗β的臨床應(yīng)用及關(guān)鍵性研究

已有6 項(xiàng)臨床應(yīng)用及關(guān)鍵性研究評價(jià)了達(dá)妥昔單抗β治療NB的療效，其中包括1項(xiàng)針對高危NB一線維持治療的Ⅲ期臨床研究和1項(xiàng)歷史對照實(shí)驗(yàn)研究、4項(xiàng)針對復(fù)發(fā)/難治性NB的Ⅰ/Ⅱ期單臂和Ⅲ期研究。

3.1 針對高危NB

APN311-302是一項(xiàng)國際多中心、隨機(jī)、開放標(biāo)簽的Ⅲ期臨床研究，共納入406例高危NB患者。其中200例接受達(dá)妥昔單抗β+異維甲酸治療，206例接受達(dá)妥昔單抗β+白細(xì)胞介素-2（interleukin-2,IL-2）+異維甲酸治療。一線維持治療時(shí)，達(dá)妥昔單抗β 單藥治療顯示了與聯(lián)合IL-2 治療相似的生存結(jié)局，3 年無事件生存（EFS）率分別為55.4%和61.2%，3年總生存（overall survival,OS）率分別為64.1%和69.1%，兩組間未見顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[20]。提示與僅采用包括異維甲酸在內(nèi)的傳統(tǒng)綜合治療手段相比，高危NB 患者接受達(dá)妥昔單抗β 免疫治療后顯示出明顯的生存優(yōu)勢，但該獲益與是否聯(lián)合IL-2給藥無關(guān)。另一項(xiàng)與歷史對照組比較的臨床試驗(yàn)評估了以達(dá)妥昔單抗β為基礎(chǔ)的免疫治療用于高危NB 的療效[21]，與僅接受異維甲酸的標(biāo)準(zhǔn)治療組相比，達(dá)妥昔單抗β 為基礎(chǔ)的免疫治療組5 年EFS率從42%提高至57%（P＜0.001），5年OS率從50%提高至64%（P＜0.001），累計(jì)復(fù)發(fā)/進(jìn)展的發(fā)生率由57%降低至41%（P＜0.001）。提示達(dá)妥昔單抗β為高危NB患者帶來了明顯的生存獲益。

3.2 針對復(fù)發(fā)或難治性NB

APN 311-202 為Ⅰ/Ⅱ期單臂研究，APN 311-303為開放標(biāo)簽、非對照、回顧性、單中心Ⅲ期研究，旨在研究達(dá)妥昔單抗β治療復(fù)發(fā)/難治性NB的療效和安全性，結(jié)果證實(shí)達(dá)妥昔單抗β對提高高危和復(fù)發(fā)/難治性NB患者的客觀緩解率 (40.5%～52%)、無病生存率(3 年EFS為54%～57%)和總體生存率(3年OS為71%)方面表現(xiàn)出良好的臨床獲益[18,22-23]。而在歷史對照組中，2 年OS 率約為20%～30%[24]。上述研究還進(jìn)一步證實(shí)復(fù)發(fā)/難治性NB 患者接受10 mg·m-2·d-1×10d連續(xù)24 h輸注給藥與20 mg·m-2·d-1×5d短期輸注(8 h)相比療效數(shù)據(jù)相當(dāng)，但前者的不良反應(yīng)明顯降低。

4 達(dá)妥昔單抗β治療NB方案推薦

達(dá)妥昔單抗β的推薦用法為長期輸注方案。治療共計(jì)5個(gè)周期，每個(gè)周期為35天，個(gè)體劑量基于體表面積計(jì)算，每個(gè)療程的總劑量應(yīng)為100 mg/m2。每周期前10 天內(nèi)連續(xù)靜脈輸注給藥(共240 小時(shí))，單日劑量為10 mg/m2。

4.1 用藥前評估

每一療程前臟器功能參數(shù)需滿足下列條件才能接受治療。①不吸氧狀態(tài)下血氧飽和度＞94%；②外周血常規(guī)：中性粒細(xì)胞絕對計(jì)數(shù)≥0.5×109/L（2 周內(nèi)未使用過集落刺激因子類藥物），血小板計(jì)數(shù)≥20×109/L，血紅蛋白＞80 g/L（血小板和血紅蛋白不依賴于輸注）；③肝功能：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶均＜5 倍正常值上限；④腎功能：肌酐清除率或腎小球?yàn)V過率（GFR）＞60 mL/(min·1.73 m2)；⑤超聲心動圖：心功能基本正常（左室射血分?jǐn)?shù)≥50%）；⑥在啟動免疫治療前患者應(yīng)無全身感染跡象，且任何已確定的感染應(yīng)該得到控制。

4.2 方案一

4.2.1 適用對象 高?；颊呓?jīng)過規(guī)范治療（須包含誘導(dǎo)化療、清髓性治療和造血干細(xì)胞移植）達(dá)到完全緩解（complete remission,CR）后的一線維持治療。

4.2.2 具體用藥 采用達(dá)妥昔單抗β 與13-順式維甲酸（13-cis-RA，劑量四舍五入到10 mg的整數(shù)倍，建議與食物同服）聯(lián)合治療。每個(gè)療程35天，共5個(gè)療程（圖1）。

圖1 方案一用藥方法

4.3 方案二

4.3.1 適用對象 ①高?；颊呓?jīng)過規(guī)范治療（須包含誘導(dǎo)化療、清髓性治療和造血干細(xì)胞移植）后達(dá)到非常好的部分緩解（very good partial remission,VGPR）；②復(fù)發(fā)/難治患者經(jīng)過適當(dāng)治療措施后達(dá)到VGPR 或CR。

4.3.2 具體用藥 采用達(dá)妥昔單抗β+粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）+13-cis-RA聯(lián)合治療。每個(gè)療程35天，共5個(gè)療程（圖2）。當(dāng)中性粒細(xì)胞絕對值計(jì)數(shù)＞20×109/L時(shí)應(yīng)停用GM-CSF。

圖2 方案二用藥方法

4.4 方案三

4.4.1 適用對象 ①高危患者經(jīng)過規(guī)范治療（須包含誘導(dǎo)化療、清髓性治療和造血干細(xì)胞移植）后達(dá)到部分緩解（partial remission，PR）且疾病處于穩(wěn)定狀態(tài)；②復(fù)發(fā)/難治性患者采取適當(dāng)治療措施后，進(jìn)展性病灶達(dá)到PR且疾病處于穩(wěn)定狀態(tài)。

4.4.2 具體用藥 采用達(dá)妥昔單抗β+VIT化療+GM-CSF+13-cis-RA聯(lián)合治療。每療程35天，共5個(gè)療程（圖3）。當(dāng)中性粒細(xì)胞絕對值計(jì)數(shù)＞20×109/L時(shí)應(yīng)停用GM-CSF。

圖3 方案三用藥方法

4.5 評估節(jié)點(diǎn)及隨訪

接受達(dá)妥昔單抗β 治療前2～4 周內(nèi)完成血神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、乳酸脫氫酶（LDH）和免疫功能、24 h 尿香草扁桃酸（VMA）和高香草酸（HVA）、影像學(xué)及骨髓穿刺涂片和骨髓活檢作為患者的基線數(shù)據(jù)。每個(gè)療程復(fù)查血NSE 和LDH，每2個(gè)療程復(fù)查24 h 尿VMA 和HVA。至少在第3 療程開始前1周內(nèi)和第5療程完成后1周內(nèi)復(fù)查影像學(xué)評估，第5療程完成后4周復(fù)查免疫功能，治療前骨髓檢查陽性者需同步復(fù)查骨髓穿刺活檢。

完成達(dá)妥昔單抗β治療后的隨訪評估時(shí)間點(diǎn)及內(nèi)容與其他NB患者的常規(guī)隨訪相同。

5 安全性管理建議

5.1 安全性

治療相關(guān)性疼痛是達(dá)妥昔單抗β 最顯著的不良反應(yīng)，主要因其與神經(jīng)細(xì)胞表面的GD2結(jié)合可產(chǎn)生神經(jīng)病理性疼痛，通常在第一個(gè)療程中比較明顯。APN311-303和APN311-202研究表明，隨著治療周期延長，達(dá)妥昔單抗β治療相關(guān)性疼痛逐步減輕，嗎啡使用量逐漸減少并可停用[22-23]。其他常見不良反應(yīng)包括發(fā)熱、超敏反應(yīng)、嘔吐、腹瀉、毛細(xì)血管滲漏綜合征、低血壓等。大多數(shù)不良事件為輕至中度，隨著治療療程的延長，其發(fā)生率及嚴(yán)重程度均逐步降低[25]。

5.2 預(yù)處理用藥

為預(yù)防輸液過程中可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)，在每次輸注達(dá)妥昔單抗β前應(yīng)首先進(jìn)行預(yù)處理用藥。

5.2.1 鎮(zhèn)痛 通常使用三聯(lián)療法，包括非阿片類鎮(zhèn)痛藥、加巴噴丁和阿片類藥物進(jìn)行疼痛治療。①建議在達(dá)妥昔單抗β 給藥的第1 個(gè)周期內(nèi)，使用非阿片類鎮(zhèn)痛藥（如對乙酰氨基酚或布洛芬），劑量推薦參照說明書。在后續(xù)周期，若患兒未感覺明顯疼痛，可考慮不用。②加巴噴?。簭倪_(dá)妥昔單抗β輸注前3天開始，第1天口服10 mg·kg-1·d-1，第2天增加至2×10 mg·kg-1·d-1，輸注的前1天及輸注期間，增加至每日3×10 mg·kg-1·d-1，最大單次劑量為300 mg，維持時(shí)間根據(jù)患者需求決定。停止靜脈嗎啡輸注后，可以逐漸減少加巴噴丁的劑量。③阿片類藥物：在達(dá)妥昔單抗β 輸注前2 小時(shí)，開始推注0.02至0.05 mg·kg-1·h-1的嗎啡。繼而在開始輸注達(dá)妥昔單抗β 時(shí)，同時(shí)輸注0.03 mg·kg-1·h-1的嗎啡。連續(xù)輸注過程中，可根據(jù)患者的疼痛感覺逐漸降低嗎啡劑量。如果需要連續(xù)輸注嗎啡超過5 天，則應(yīng)在輸注達(dá)妥昔單抗β的最后一天后，每天逐漸減少20%的劑量。如停止靜脈嗎啡輸注后，出現(xiàn)嚴(yán)重的神經(jīng)性疼痛，可以按需口服嗎啡硫酸鹽。對于中度神經(jīng)性疼痛，可以口服曲馬多。若患兒出現(xiàn)腹痛，可給予抗膽堿能解痙藥。

5.2.2 抗過敏 達(dá)妥昔單抗β可能引起輸注相關(guān)的嚴(yán)重反應(yīng)，包括細(xì)胞因子釋放綜合征和超敏反應(yīng)?？菇M胺藥（如苯海拉明、氯雷他定或西替利嗪）應(yīng)在每次輸注單抗前約20 分鐘開始靜脈給藥或者提前1天口服給藥，在單抗輸注期間持續(xù)給予抗組胺藥。劑量推薦參照說明書。

5.2.3 止吐 對于達(dá)妥昔單抗β 可能引起的致吐風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)給予止吐藥物預(yù)防，如5-羥色胺受體拮抗劑。

5.3 一般不良反應(yīng)的監(jiān)測及處理

5.3.1 監(jiān)測時(shí)間 用藥期間出現(xiàn)的任何不良事件均進(jìn)行監(jiān)測和隨訪，直到末次用藥后7天。

5.3.2 疼痛 疼痛是最常見的不良反應(yīng)之一，可表現(xiàn)為腹痛、肢端疼痛、背痛、胸痛或關(guān)節(jié)痛等。通常發(fā)生在首次輸注達(dá)妥昔單抗β期間，且發(fā)生頻率在整個(gè)治療過程中逐漸減少。因此在每次輸注達(dá)妥昔單抗β前需要使用鎮(zhèn)痛劑進(jìn)行預(yù)處理用藥。

5.3.3 發(fā)熱 通常出現(xiàn)在達(dá)妥昔單抗β輸注的前幾天，可予以對乙酰氨基酚、布洛芬等藥物，必要時(shí)進(jìn)行血培養(yǎng)以排除感染。僅發(fā)熱患者不推薦經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療，即使是輕度CRP 升高，但除外伴發(fā)中性粒細(xì)胞減少或臨床高度懷疑感染。發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥應(yīng)根據(jù)相應(yīng)指南[26]予以治療。

5.3.4 消化道癥狀 腹瀉是達(dá)妥昔單抗β常見的不良反應(yīng)，常出現(xiàn)在輸注晚期或輸注結(jié)束后，主要由毛細(xì)血管滲漏綜合征或嗎啡停藥引起，嚴(yán)重腹瀉可給予洛哌丁胺（2 歲以下禁用）或消旋卡多曲。若出現(xiàn)非甾體類抗炎藥引起的消化道不良反應(yīng)，可給與H2受體拮抗劑或質(zhì)子泵抑制劑。

5.3.5 血液學(xué)毒性 達(dá)妥昔單抗β用藥期間可發(fā)生血小板減少、中性粒細(xì)胞減少和貧血。如果在下一個(gè)療程開始前，4級血液學(xué)毒性已改善至1～2級，可予以50%輸注速度給藥；如恢復(fù)到基線值，可按照初始速度輸注。

5.3.6 全身感染 患者因既往治療可導(dǎo)致免疫功能低下，且由于NB患者通常留置中心靜脈導(dǎo)管，因此發(fā)生全身感染的風(fēng)險(xiǎn)較大。在啟動免疫治療前患者應(yīng)無全身感染跡象，且任何已確定的感染應(yīng)該得到控制。在免疫治療過程中，一旦臨床高度懷疑或有明確感染依據(jù)，應(yīng)盡早同步予以抗感染治療。

5.4 需特別關(guān)注的不良反應(yīng)及處理

5.4.1 超敏反應(yīng) 最常見的超敏反應(yīng)包括低血壓（39%）、細(xì)胞因子釋放綜合征（32%）、蕁麻疹（18%）、支氣管痙攣（4%）和嚴(yán)重速發(fā)過敏反應(yīng)（3.5%）[25]。

如果發(fā)生重度輸液相關(guān)反應(yīng)（包括細(xì)胞因子釋放綜合征），需要立即停止達(dá)妥昔單抗β治療，且可能需要急救治療。速發(fā)過敏反應(yīng)最早可出現(xiàn)在首次輸注達(dá)妥昔單抗β后幾分鐘內(nèi)，通常與支氣管痙攣和蕁麻疹相關(guān)。細(xì)胞因子釋放綜合征常在首次輸注后幾分鐘至幾小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)，多伴有發(fā)熱、低血壓和蕁麻疹等全身癥狀。因此應(yīng)密切監(jiān)測患者的速發(fā)過敏反應(yīng)和超敏反應(yīng)，尤其在前2個(gè)療程內(nèi)。

干預(yù)措施：在達(dá)妥昔單抗β 給藥期間，抗組胺藥、腎上腺素和靜脈糖皮質(zhì)激素應(yīng)處于立即可用狀態(tài)。對于較輕的超敏反應(yīng)，如僅出現(xiàn)蕁麻疹，可給予抗組胺藥并減慢滴速到50%繼續(xù)觀察，若皮疹未消退，可繼續(xù)減慢滴速至停藥。如僅出現(xiàn)血管神經(jīng)性水腫，應(yīng)先停藥，給予抗組胺藥觀察，若癥狀緩解可以25%滴速重新給藥并密切觀察[27]。一旦發(fā)生危及生命的超敏反應(yīng)，應(yīng)立即進(jìn)行治療，包括根據(jù)臨床反應(yīng)按需每3至5分鐘使用腎上腺素靜脈推注，按需靜脈推注地塞米松。如果發(fā)生支氣管和/或肺部超敏反應(yīng)，建議吸入腎上腺素，并應(yīng)根據(jù)臨床反應(yīng)每2小時(shí)重復(fù)給藥。糖皮質(zhì)激素應(yīng)僅用于治療危及生命的嚴(yán)重超敏反應(yīng)。

建議在可立即提供全面復(fù)蘇服務(wù)的醫(yī)療單位予以達(dá)妥昔單抗β輸注。

5.4.2 毛細(xì)血管滲漏綜合征（CLS）CLS 的特征為血管張力喪失，血漿蛋白和液體外滲到血管外間隙。CLS通常發(fā)生在開始輸注后數(shù)小時(shí)內(nèi)，可先于低血壓、心動過速等臨床癥狀出現(xiàn)，因此應(yīng)密切監(jiān)測患者的體質(zhì)量、血壓等循環(huán)及呼吸功能?！?級的CLS出現(xiàn)后應(yīng)該立即中斷達(dá)妥昔單抗β輸注并給予支持性措施，如果不良反應(yīng)消退或改善至1、2級，可采用50%的速率重新開始輸注。

干預(yù)措施：出現(xiàn)輕度CLS時(shí)，如血壓尚穩(wěn)定，可予以利尿劑和白蛋白靜脈注射（對利尿劑頑固性急性腎損傷患者，需要腎臟替代治療）；出現(xiàn)重度CLS時(shí)，如患者血壓不穩(wěn)定，可予以晶體液、血管升壓藥、白蛋白靜脈注射治療，若病情嚴(yán)重，必要時(shí)予以有創(chuàng)/無創(chuàng)通氣及腎臟替代治療[27-28]。

5.4.3 眼部問題 達(dá)妥昔單抗β可導(dǎo)致眼部相關(guān)疾病的發(fā)生，包括瞳孔散大、瞳孔緊張癥、眼肌麻痹、視神經(jīng)乳頭水腫、視物模糊、畏光等。如果視力受損可通過眼鏡矯正調(diào)節(jié)，只要眼睛可耐受，則無需調(diào)整劑量。但出現(xiàn)3級眼毒性的患者必須永久中斷治療。如果出現(xiàn)任何眼部問題，患者應(yīng)立即轉(zhuǎn)診至眼科就診。

5.4.4 周圍神經(jīng)病變 達(dá)妥昔單抗β用藥期間偶發(fā)周圍神經(jīng)病變。但如果患者出現(xiàn)因輸注達(dá)妥昔單抗β導(dǎo)致的任何客觀性長期疲乏，應(yīng)永久終止治療。對于2級神經(jīng)病變患者，應(yīng)暫時(shí)中斷治療，可在神經(jīng)癥狀消退后恢復(fù)治療。出現(xiàn)3 級周圍神經(jīng)病變或持續(xù)的2級周圍神經(jīng)病變，則必須永久中斷治療。

5.5 輸注速度及劑量的調(diào)整原則

發(fā)生1、2 級不良事件時(shí)，應(yīng)將達(dá)妥昔單抗β 的輸注速度降低至50%，待癥狀完全緩解后，以初始速度恢復(fù)輸注。發(fā)生3、4 級不良事件時(shí)，應(yīng)暫時(shí)中斷輸注并給予支持性干預(yù)措施，如不良反應(yīng)部分緩解或改善至1、2級，以50%的初始速率重新開始輸注；完全緩解后，加快到原輸注速度；若復(fù)發(fā)，則停止輸注，如果不良反應(yīng)完全緩解，則于次日恢復(fù)輸注。

如果發(fā)生下述不良反應(yīng)，應(yīng)永久終止達(dá)妥昔單抗β治療：①3或4級速發(fā)過敏反應(yīng)；②持續(xù)的2級周圍運(yùn)動神經(jīng)病變；③3級周圍神經(jīng)病變；④3級眼毒性；⑤經(jīng)液體治療無法緩解的4級低鈉血癥；⑥復(fù)發(fā)性或4級CLS（需呼吸機(jī)支持）。

5.6 用藥注意事項(xiàng)

①除非出現(xiàn)危及生命的情況，在開始達(dá)妥昔單抗β治療前2周、整個(gè)用藥期間、以及最后1個(gè)療程結(jié)束后1 周內(nèi)，不建議使用全身性糖皮質(zhì)激素或其他有免疫抑制作用的藥物，可允許局部使用含有上述成分的乳膏或吸入性藥物。②在達(dá)妥昔單抗β給藥前2 周，至最后1 療程給藥結(jié)束后1 周內(nèi)，強(qiáng)烈建議不使用靜脈注射人丙種免疫球蛋白(IVIG)，因?yàn)镮VIG會干擾達(dá)妥昔單抗β的細(xì)胞毒效應(yīng)。③疫苗有通過達(dá)妥昔單抗β產(chǎn)生免疫刺激和罕見神經(jīng)毒性的潛在風(fēng)險(xiǎn)，因此應(yīng)避免在達(dá)妥昔單抗β給藥期間至最后1個(gè)療程后10周內(nèi)接種疫苗。

6 結(jié)語

國外多項(xiàng)臨床應(yīng)用及關(guān)鍵性研究表明，采用達(dá)妥昔單抗β 治療高危和復(fù)發(fā)/難治NB 患者，具有明確的客觀療效和明顯的生存獲益，獲得全球多個(gè)權(quán)威指南推薦。我國在上市前也初步積累了一定的用藥經(jīng)驗(yàn)。本共識結(jié)合了達(dá)妥昔單抗β治療高危和復(fù)發(fā)/難治NB的 Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ 期臨床研究數(shù)據(jù)以及在中國上市前的海南及天津醫(yī)療先行區(qū)的臨床用藥經(jīng)驗(yàn)，對于如何規(guī)范、安全、有效地應(yīng)用達(dá)妥昔單抗β提出了意見和建議，為臨床醫(yī)師提供用藥參考。由于上市時(shí)間較短，有關(guān)達(dá)妥昔單抗β在中國患者中的最佳給藥方法、劑量強(qiáng)度、用藥終點(diǎn)的探索、不良反應(yīng)的類型和程度以及有關(guān)防治措施等，都需要進(jìn)一步密切觀察和積累證據(jù)，以完善用藥細(xì)節(jié)和注意事項(xiàng)，我們將據(jù)此對本方案及時(shí)進(jìn)行更新和補(bǔ)充。

（袁曉軍 執(zhí)筆）

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

協(xié)作組專家名單(按姓氏漢語拼音排序）：董巋然（復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院）、方擁軍（南京醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院）、高舉（四川大學(xué)華西第二醫(yī)院）、顧碩（海南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院）、黃東生（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院）、蔣馬偉（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院）、李杰（天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院）、呂志寶（上海市兒童醫(yī)院）、馬曉莉（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院）、錢曉文（復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院）、邵靜波（上海市兒童醫(yī)院）、蘇雁（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院）、湯靜燕（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心）、汪?。ㄌK州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院）、王煥民（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院）、王金湖（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院）、王景福（山東省腫瘤醫(yī)院）、王珊（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院）、吳曄明（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院）、袁曉軍（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院）、翟曉文（復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院）、張偉令（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院）、張翼鷟（中山大學(xué)腫瘤防治中心）、趙強(qiáng)（天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院）。

致謝：上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院陳霽暉博士對達(dá)妥昔單抗β 的安全性管理及具體用藥方面給出的專業(yè)指導(dǎo)。