低頻振幅聯合功能連接對原發(fā)性失眠的研究＊

譚 志 駱俊佳 羅樹存 陳曉東 羅旭東 羅澤斌,*

1.廣東醫(yī)科大學附屬醫(yī)院放射科(廣東 湛江 524001)

2.廣東醫(yī)科大學附屬醫(yī)院精神心理科(廣東 湛江 524001)

原發(fā)性失眠(primary insomnia，PI)是1個月以上的入睡或維持睡眠困難或睡眠后精力未恢復，需排除其它精神及軀體疾病、酒精或藥物等所致[1]。失眠影響人類身心健康、生活質量和工作效率[2-3]。近年來靜息態(tài)功能磁共振成像技術為研究PI提供了重要的手段[4-5]。目前PI的功能磁共振研究結論普遍支持過度覺醒假說，但大多數文獻報道主要單獨針對腦功能或網絡進行研究且結果一致性較差[6-8]。因此，本研究將以低頻振幅(amplitude of low-frequency fluctuation，ALLF)技術分析找出PI的功能異常腦區(qū)，然后聯合功能連接技術分析功能異常腦區(qū)的功能網絡的改變情況，以期揭示PI患者的神經發(fā)病機制。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集PI患者64人(男性35例，女性29例)，平均年齡(27.00±7.95)歲，平均受教育年限(10.88±2.85)年。PI患者納入標準：達到“原發(fā)性失眠”在《精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊》(DSM-V)中的診斷標準；主訴難以入睡和維持睡眠困難，起病至少1個月；睡眠紊亂產生苦惱或社會、職業(yè)等方面的障礙；無嚴重的軀體疾?。粺o內分泌、免疫以及神經系統(tǒng)疾病，無急慢性感染；半年以上未用過免疫抑制劑及免疫增強劑、電抽畜治療；右利手；無吸煙、酗酒者；無神經及精神疾病史，無藥物濫用史；無磁共振檢查禁忌證。收集正常對照者59人(男性27例，女性32例)，平均年齡(29.66±8.81)歲，平均受教育年限(11.68±2.77)年，右利手，無失眠癥狀，無精神類疾病、高血壓、頭部受傷史，無吸煙、藥物或者酒精濫用史。所有參與者均進行知情同意交流，同時簽署知情同意書。

兩獨立樣本t檢驗顯示PI組與正常對照組的年齡、受教育年限無統(tǒng)計學意義(t=1.76，P=0.08；t=1.58，P=0.12)；χ2檢驗顯示兩組在性別的構成比差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.98，P=0.32)。

1.2 檢查方法本研究采用3.0T GE Discovery MR750磁共振分別對PI患者和正常對照者進行頭部靜息態(tài)功能磁共振掃描，在正中矢狀位上取平行前后聯合的連線為定位線，具體參數如下：TR/TE時間2000ms/30ms，翻轉角90°，層厚/層距3.6mm/0.6mm，視野230mm×230mm，矩陣64×64，掃描約為8min共240個動態(tài)的38層圖像。

1.3 ALFF值與功能連接的數據處理和分析ALFF值與功能連接均基于Matlab R2014a平臺，采用REST_V1.8、SPM8、DPARSFA_V2.3等對數據預處理。采用ALFF方法對圖像進行分析，提取頻率在0.01～0.08MHz的信號，計算ALFF值并進行ALFF值的分析。以上述PI組與正常對照組的ALFF值有差異腦區(qū)的峰值點半徑6mm的球體為感興趣區(qū)(regions of interest ROI)，分別對每個ROI與全腦進行功能連接分析。

1.4 統(tǒng)計學分析利用REST_V1.8軟件包運用兩獨立樣本t檢驗對PI組和對照組ALFF腦圖、每個ALFF值差異腦區(qū)全腦功能連接行統(tǒng)計學分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 PI組與對照組的ALFF值分析結果與對照組相比，PI組ALFF增高有統(tǒng)計學意義的腦區(qū)為右側顳中回、右側補充運動區(qū)、右側額上回內側、左側額下回三角部；ALFF值降低有統(tǒng)計學意義的腦區(qū)為雙側額中回、左側后扣帶回，見表1和圖1。

圖1 與正常對照組比較，PI組ALFF增高的腦區(qū)為右側顳中回、右側補充運動區(qū)、右側額上回內側、左側額下回三角部；ALFF值降低的腦區(qū)為雙側額中回、左側后扣帶回。圖2 以右側顳中回為ROI,PI組右側顳中回與左側枕中回功能連接降低。圖3～8 分別以右側補充運動區(qū)、右側額上回內側、左側額下回三角部、雙側額中回、左側后扣帶回為ROI,PI組功能連接均增高包括右側補充運動區(qū)與右側額上回內側、右側緣上回；右側額上回內側與左側補充運動區(qū)延伸至雙側額葉；左側額下回三角部與左側背外側額上回、右側楔前葉、左側枕中回、右側頂下緣角回；左側額中回與左側小腦腳I區(qū)、右側三角部額下回、右側緣上回；右側額中回與左側額下回三角部；左側后扣帶回與右側額中回、左側額下回眶部、左側頂下緣角回。

表1 PI組與正常對照組ALLF值組間比較結果

2.2 PI組與對照組的ALFF值差異腦區(qū)功能連接分析結果與對照組相比，PI組右側顳中回與左側枕中回功能連接降低，而功能連接增高者包括右側補充運動區(qū)與右側額上回內側、右側緣上回，右側額上回內側與左側補充運動區(qū)延伸至雙側額葉，左側額下回三角部與左側背外側額上回、右側楔前葉、左側枕中回、右側頂下緣角回，左側額中回與左側小腦腳Ⅰ區(qū)、右側三角部額下回、右側緣上回，右側額中回與左側額下回三角部，左側后扣帶回與右側額中回、左側額下回眶部、左側頂下緣角回，見表2、圖2～圖8。

表2 PI組與正常對照組ALLF值異常腦區(qū)與全腦功能連接比較結果

3 討 論

本研究結果顯示，與正常對照組相比，PI患者組多個腦區(qū)腦功能及其腦網絡有異常改變。

3.1 PI患者顳葉腦功能及網絡的改變顳葉及枕葉屬于視聽覺網絡。其中顳葉不但參與睡眠各期意識和認知，而且與人類的情緒和精神活動也有很大關系，正常人的顳葉在入睡過程中的活性是逐漸降低[9]。本研究發(fā)現PI患者的右側顳中回 ALFF值增高、右側顳中回與左側枕中回功能連接減低，反映了PI患者處于高度覺醒狀態(tài)，并且大量的心理活動使視聽覺功能網絡異常敏感而阻礙了睡眠的起始或維持。

3.2 PI患者補充運動區(qū)腦功能及網絡的改變補充運動區(qū)參與運動學習、準備、啟動等多個階段[10]。本研究發(fā)現右側補充運動區(qū)功能活動異?？赡芘cPI患者輾轉難眠的運動性不安狀態(tài)相關。另外，右側緣上回與軀體感覺功能網絡相關，因此右側補充運動區(qū)與右側緣上回功能連接增高可能反映了PI患者腦運動網絡與感覺網絡協調異常。有研究發(fā)現組成感覺運動網絡如補充運動皮質之間的功能連接增強，提示PI患者對外界刺激的反應時間延長，從而導致睡眠潛伏期延長[11]。右側額上回內側屬于前額葉的一部分，在高級認知活動中前額葉屬于關鍵性調節(jié)腦區(qū)，它與睡眠的各期意識和認知水平存在著相關性。右側補充運動區(qū)與右側額上回內側功能連接增高，可能提示PI患者的補充運動區(qū)功能活動異常，從而使前額葉對其認知調節(jié)代償性增強。

3.3 PI患者前額葉腦功能及網絡的改變前額葉是高級認知活動調節(jié)腦區(qū)，與睡眠過程中各期意識和認知水平的變化相關，包括Brodmann 8、9、10、11、12、13、44、45、46和47區(qū)。Joo等[12]發(fā)現PI患者前額葉皮層灰質體積、灰質密度的減少，并且前額葉灰質密度與失眠嚴重程度和入睡后覺醒時間均呈負相關，提示前額葉功能受損。多項研究提示PI患者的記憶能力、執(zhí)行能力等認知功能異常[13-14]。本研究結果顯示，PI患者大部分功能活動異常腦區(qū)位于前額葉，提示PI患者的認知障礙。

在功能連接方面涉及的腦網絡較多，PI患者這些前額葉腦區(qū)與補充運動區(qū)、前額葉腦區(qū)(包括背外側額上回、雙側額下回三角部)、默認網絡(楔前葉)、視覺網絡(枕中回)、記憶相關網絡頂下小葉(頂下緣角回、緣上回)、小腦腳Ⅰ區(qū)功能連接增高。前額葉腦區(qū)與補充運動區(qū)功能網絡的異?？赡芊从沉饲邦~葉對補充運動區(qū)認知調節(jié)代償性增強，此結果更加驗證了上述補充運動區(qū)的推測。此外，PI患者前額葉腦區(qū)不但出現功能活動的異常，而且在前額葉功能異常腦區(qū)中，右側額上回內側、左側額下回三角部激活增高而雙側額中回激活卻降低，并且前額葉內各腦區(qū)間的功能連接亦出現異常，本研究結果可能反映了前額葉不同網絡間的功能活動紊亂。腦的默認網絡負責大腦監(jiān)測內外環(huán)境、自我內省、提取情景記憶、情緒和焦慮、精神不集中等功能，直接影響著人們的心理活動[15]。楔前葉是默認網絡的關鍵節(jié)點，在靜息狀態(tài)下默認網絡可使正常人減少關注甚至屏蔽對外界的刺激，而PI患者卻難以從外界信息中脫離出來，不足以進入入睡的狀態(tài)，從而導致前額葉與默認網絡、視覺網絡功能連接增高，前額葉對其調節(jié)增強。頂下小葉包括頂下緣角回、緣上回，與記憶相關，頂下小葉受損的患者有較明顯的記憶障礙[16]。高質量的睡眠有助于神經系統(tǒng)的休息和損傷功能恢復、鞏固記憶，而PI患者存在不同程度的記憶功能下降[17]。因此，PI患者前額葉與頂下小葉功能連接增高，提示前額葉代償性增強與頂下小葉聯系，調節(jié)PI患者記憶功能。目前PI在小腦方面的研究較少。已有研究發(fā)現人類小腦與大腦皮層間存在廣泛的功能連接，形成了復雜的小腦－大腦閉合回路，小腦與大腦之間的功能耦合參與了人類的認知過程，其中小腦腳是小腦與大腦皮質相互聯系的通路[18]。PI患者的前額葉與小腦腳I區(qū)功能連接增高可能反映的是其認知功能聯系的增強表現。

3.4 PI患者后扣帶回腦功能及網絡的改變后扣帶回、楔前葉屬于腦默認網絡，默認網絡可使正常人在靜息狀態(tài)下減少關注甚至屏蔽外界的刺激，PI患者的后扣帶回功能激活降低提示默認網絡功能受損，導致PI患者難以進入入睡的狀態(tài)。此外，后扣帶回與前額葉腦區(qū)、記憶相關網絡頂下緣角回功能連接增高，反映了前額葉對默認網絡的調節(jié)增強，以及默認網絡與記憶網絡聯系增高。