醫(yī)用多孔鈦制備研究進(jìn)展

李晴宇，汪 欣，溫琪凡，楊 濤，嚴(yán) 鵬，王少鵬

(西北有色金屬研究院，陜西 西安 710016)

鈦及鈦合金具有良好的耐腐蝕性、耐磨性，且密度低、比強(qiáng)度高、生物相容好，已成為快速發(fā)展的新一代醫(yī)用金屬材料之一[1]?？紫督Y(jié)構(gòu)的引入，不僅便于將鈦的力學(xué)性能調(diào)整至與被替換的人體組織相匹配，還有利于成骨細(xì)胞的增殖、分化，加快組織愈合[2，3]。

多孔鈦用于人體硬組織替換材料，須具備以下4個(gè)條件[4，5]。其一，與待替換組織相近的力學(xué)性能。需要在多孔鈦的強(qiáng)度與彈性模量之間找到最佳平衡，使其達(dá)到與人體硬組織匹配的力學(xué)性能。其二，良好的耐蝕性和耐磨性。多孔鈦在復(fù)雜的體液環(huán)境中會(huì)受到腐蝕，高比表面積更是增加了腐蝕的機(jī)率，因此耐蝕性尤為重要。其三，良好的生物相容性和生物活性。多孔鈦的生物相容性和生物活性直接影響骨細(xì)胞的粘附、增殖和生長(zhǎng)，是多孔鈦與人骨實(shí)現(xiàn)生物固定和生物結(jié)合的關(guān)鍵因素，因此亦是植入成功的關(guān)鍵。其四，一定的孔隙率和孔隙貫通性。恰當(dāng)?shù)目紫斗植己涂紫缎螒B(tài)將會(huì)為細(xì)胞的向內(nèi)生長(zhǎng)和體液的流動(dòng)創(chuàng)造有利條件，促進(jìn)植入體與人骨的生物結(jié)合。

植入材料析出的金屬離子向周圍組織擴(kuò)散以及自身性質(zhì)的改變，或是植入部件與人體組織間不匹配，均會(huì)導(dǎo)致植入失敗[6]。因此，對(duì)醫(yī)用多孔鈦的孔隙結(jié)構(gòu)、表面性能、力學(xué)性能等都有著較高的要求，醫(yī)用多孔鈦制備方法的發(fā)展還面臨巨大的挑戰(zhàn)。

21世紀(jì)初期，多孔鈦工業(yè)化制備多采用金屬纖維燒結(jié)法、冷凍鑄造法、粉末冶金法等“減材制造”類傳統(tǒng)工藝[7，8]。近10年來，增材制造(additive manufacturing, AM)技術(shù)逐漸流行。這種工藝通常以逐層累加的方式，只在需要的位置精準(zhǔn)地添加或連結(jié)材料，便可成形復(fù)雜形狀的工件。大部分傳統(tǒng)制備工藝已經(jīng)在大量綜述文獻(xiàn)中得到了較好的總結(jié)。因此，本文將著重介紹2種改良后的粉末冶金法和3種新興的增材制造法。

1 醫(yī)用多孔鈦的制備方法

1.1 粉末冶金法

1.1.1 放電等離子燒結(jié)法

放電等離子燒結(jié)技術(shù)(spark plasma sintering, SPS)以脈沖電流為熱源，將鈦粉壓坯加熱到低于其熔點(diǎn)的溫度，鈦粉顆粒之間發(fā)生粘結(jié)，經(jīng)冷卻后制得多孔鈦產(chǎn)品。利用該方法制備的多孔鈦穩(wěn)定性好，可有效防止材料組織產(chǎn)生不必要的變化。此外，由于燒結(jié)在低溫和低壓條件下完成，故具有高效節(jié)能的優(yōu)點(diǎn)。Makena等人[9]采用該技術(shù)，在650 ℃、50 MPa下，對(duì)鈦粉進(jìn)行了8 min放電等離子燒結(jié)，之后在1200 ℃真空燒結(jié)60 min，最終制備出孔隙分布均勻、貫通性良好的多孔鈦(Cp-Ti)，其抗壓強(qiáng)度高達(dá)123 MPa。

1.1.2 帶有空間支架的粉末冶金法

帶有空間支架的粉末冶金法是一種特殊的粉末冶金工藝，可獲得自定義孔隙形狀、大小和分布的多孔鈦。該工藝先將鈦粉與空間支架材料粉末充分混合，壓制成預(yù)制坯，然后對(duì)預(yù)制坯進(jìn)行燒結(jié)處理，再將空間支架移除，最終得到多孔鈦[10]。

空間支架材料會(huì)直接影響多孔鈦植入件的生物相容性，因此其選材十分重要。常見的空間支架材料有碳酸氫銨(NH4HCO3)、氯化鈉(NaCl)、鎂粉、尿素(Urea)以及聚甲基丙烯酸酯(Polymethacrylate)等。這些空間支架材料大多很容易在低溫下被蒸發(fā)或被水溶解后去除[11]。

Venezuela等人[12]以尿素顆粒作為空間支架材料，將其與鈦粉混合壓制成預(yù)制坯，然后通過180 ℃/2 h熱處理去除支架顆粒，再在1200 ℃燒結(jié)60 min，最終得到孔隙均勻分布的多孔鈦產(chǎn)品。該多孔鈦的平均孔徑為480 μm, 總孔隙率為36%。

1.2 增材制造法法

近10年來，3D打印快速成形技術(shù)作為一種新興的增材制造工藝被廣泛應(yīng)用。該工藝由計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)(computer-aided design, CAD)軟件生成所需產(chǎn)品的三維模型，在激光/電子束的作用下將金屬粉末薄層熔化，逐層疊加，最終生成成品。3D打印技術(shù)完全顛覆了傳統(tǒng)加工方式，大幅度縮短了制造周期，降低了制造成本。同時(shí)，該工藝對(duì)材料的形狀沒有任何限制，也無需后期加工，能夠直接成形出力學(xué)性能優(yōu)異的多孔鈦植入件，因而在醫(yī)療領(lǐng)域備受關(guān)注。以下重點(diǎn)介紹選擇性激光熔化法、電子束熔融法和激光金屬沉積法3種新興的多孔鈦植入件制備方法。

1.2.1 選擇性激光熔化

1989年，美國(guó)得克薩斯大學(xué)奧斯汀分校的學(xué)者Carl Deckard首次提出了選擇性激光燒結(jié)(selective laser sintering, SLS)技術(shù)，這是一種以激光為能量源燒結(jié)粉末材料從而打印出3D模型實(shí)體的增材制造技術(shù)[13]。后來，德國(guó)亞琛工業(yè)大學(xué)的研究者推出了成形質(zhì)量更加優(yōu)異的選擇性激光熔化(selective laser melting，SLM)技術(shù)，其原理與SLS基本相同，僅技術(shù)細(xì)節(jié)略有不同。在SLM技術(shù)中，首先需要通過計(jì)算機(jī)軟件設(shè)計(jì)出植入件的3D模型，然后在計(jì)算機(jī)的控制下，用大功率激光器(通常為功率達(dá)到1 kW的鐿鐳射管)根據(jù)2D橫截面形狀對(duì)金屬粉末床層進(jìn)行逐層掃描，熔化選區(qū)金屬粉末，最終制備出三維實(shí)體。每層粉末厚度在15～150 μm之間。激光光束的焦點(diǎn)由檢流計(jì)控制，光束的移動(dòng)由平場(chǎng)聚焦透鏡(F-theta lens)控制。整個(gè)過程在惰性氣體環(huán)境中進(jìn)行。

由于SLM成形的多孔鈦植入件晶粒更加細(xì)化、固溶度更高、化學(xué)均勻性更好、相分離更小，故較燒結(jié)制備的植入件具有更好的力學(xué)性能。然而，SLM制造過程中加熱和冷卻十分頻繁，熱毛細(xì)力引發(fā)的馬拉高尼效應(yīng)易使熔解池變得不穩(wěn)定，進(jìn)而導(dǎo)致SLM成形的多孔鈦除了存在常規(guī)α+β等軸組織外，還可能存在一些原始β相及針狀α馬氏體相[14]。因此，為了確保多孔鈦植入件的精度，保證其具備良好的耐腐蝕性、生物相容性以及高的強(qiáng)度，必須嚴(yán)格控制激光能量、掃描速度、掃描間距等直接影響金屬粉末熔化的過程參數(shù)[15，16]。

近年來，SLM在醫(yī)療領(lǐng)域的應(yīng)用不斷擴(kuò)大。Habijian等人[17]采用SLM制備了多孔Ti-Ni樣品，并用于運(yùn)載人體間充質(zhì)干細(xì)胞。研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞在多孔Ti-Ni樣品上生長(zhǎng)8 d后，仍然具有生物活性。

1.2.2 電子束熔融

目前，全球范圍內(nèi)大規(guī)模應(yīng)用電子束熔融(electron beam melting, EBM)技術(shù)打印金屬材料的企業(yè)有瑞典的Arcam AB公司(該公司擁有生產(chǎn)EBM打印機(jī)的專利)、美國(guó)的Sciaky公司、中國(guó)的賽隆金屬材料有限責(zé)任公司和天津清研智束科技有限公司等。與SLM技術(shù)相似，EBM技術(shù)同樣以金屬粉末作為打印物料，以計(jì)算機(jī)軟件設(shè)計(jì)的3D模型為藍(lán)圖，以層為單位，逐層打印金屬部件[18]。不同的是，EBM通過計(jì)算機(jī)控制電子的撞擊方向，用高速電子撞擊產(chǎn)生的熱量作為熱源，以熔化、粘結(jié)金屬顆粒。即首先用散焦電子束預(yù)熱并燒結(jié)金屬粉末，賦予金屬粉層一定的力學(xué)穩(wěn)定性和導(dǎo)電性，之后再用聚焦的電子束集中熔化預(yù)燒結(jié)的金屬粉末，從而得到成形件。每一層粉末的厚度在50～200 μm之間。由于電子在空氣中可能發(fā)生電離，故EBM的電子束熔融必須在高溫、高真空(壓強(qiáng)約10-3Pa)環(huán)境中進(jìn)行。Al-Bermani等人[15]研究表明，EBM制備的多孔鈦植入件性能良好，內(nèi)應(yīng)力低，且微觀組織中不存在馬氏體相。

1.2.3 激光金屬沉積

激光金屬沉積(laser metal deposition, LMD)的工作原理是將金屬粉末注射到高能激光的聚焦光束中，然后聚焦激光熔化粉末，產(chǎn)生一個(gè)小的熔融池，之后在計(jì)算機(jī)控制的動(dòng)力系統(tǒng)作用下，原材料在光束/粉末作用區(qū)內(nèi)沿X、Y方向移動(dòng)，逐層沉積金屬[19]。該工藝既可以用來成形植入件，也可以用來修復(fù)已有的植入件[20，21]。利用LMD技術(shù)可以在多孔鈦表面制備磷酸鈣陶瓷涂層，從而提高骨細(xì)胞與植入材料的交互作用。例如，Roy等人[22]通過體外試驗(yàn)，觀察了人體成骨細(xì)胞與覆蓋有磷酸鈣陶瓷涂層的多孔鈦的反應(yīng)情況。研究表明，有磷酸鈣涂層的多孔鈦表面附著的成骨細(xì)胞數(shù)量顯著多于無涂層多孔鈦，并且成骨細(xì)胞的增殖大多發(fā)生在磷酸鈣涂層表面。磷酸鈣涂層可促進(jìn)細(xì)胞的增殖、細(xì)胞外基質(zhì)的生成以及生物礦化。

LMD成形過程相對(duì)復(fù)雜，激光能量、掃描速度、粉末流動(dòng)速率和防護(hù)氣體流動(dòng)速率等變量都會(huì)對(duì)成形件的尺寸精度和力學(xué)性能產(chǎn)生顯著影響。Naveed Ahsan等人[23]研究了激光類型對(duì)LMD成形件的影響。通過比較連續(xù)激光和脈沖激光所獲得的Ti-6Al-4V合金植入件，發(fā)現(xiàn)2種多孔件的孔隙結(jié)構(gòu)截然不同，脈沖激光更容易控制材料的密度和內(nèi)部構(gòu)造。LMD成形的單層厚度通常在0.3～1 mm之間，遠(yuǎn)大于SLM和EBM。

利用LMD技術(shù)制備植入件過程中，可加入多種生物材料，進(jìn)而形成梯度植入件[24-26]。不同層可以使用化學(xué)成分不同的材料，得到諸如主體延展性好而表面強(qiáng)度高的復(fù)合材料，這是SLM和EBM技術(shù)所不能做到的。Balla等人[27]在多孔鈦表面涂覆純鋯層，然后利用LMD使鋯層氧化，形成一種特殊的氧化鋯涂層。研究發(fā)現(xiàn)，未經(jīng)氧化的鋯層表面細(xì)胞數(shù)量較少，而經(jīng)過氧化后的鋯層表面細(xì)胞數(shù)量顯著增加。這也解釋了為什么成骨細(xì)胞在具有氧化鋯涂層的多孔鈦上生長(zhǎng)情況更好。表面有氧化鋯涂層的多孔鈦，摩擦系數(shù)較小且耐磨性好，是理想的大腿骨及膝蓋骨植入材料。

2 醫(yī)用多孔鈦性能的比較與分析

2.1 表面特性

骨細(xì)胞的黏附、增殖和分化對(duì)植入件的表面粗糙度有著一定的要求[28-30]。改變植入件表面粗糙度的方法有噴砂、等離子噴涂、酸蝕處理等[31，32]。而通過SLM、EBM和LMD 3種增材制造方法制得的多孔鈦植入件，則有望跳過后期加工，直接為骨結(jié)合提供合適的表面粗糙度。

Biemond等人[33]分別采用SLM和EBM制備了多孔鈦植入件樣品，并對(duì)SLM和EBM工藝進(jìn)行了對(duì)比。結(jié)果顯示，SLM樣品表面平滑，而EBM樣品相對(duì)粗糙，粉末顆粒清晰可見。Kaur等人[34]研究發(fā)現(xiàn)，SLM成形的多孔鈦孔徑(平均孔徑約40 μm)遠(yuǎn)小于EBM成形的多孔鈦(平均孔徑約200 μm)。

多孔鈦植入件表面是否需要進(jìn)行再處理，取決于其表面粗糙度。Biemond等人[35]采用EBM制備了多孔鈦植入件，并與燒結(jié)后進(jìn)行等離子噴涂制備的多孔鈦植入件的生物學(xué)性能進(jìn)行了對(duì)比。研究表明，EBM制備的多孔鈦更有利于促進(jìn)間充質(zhì)干細(xì)胞的黏附、增殖與分化。從臨床應(yīng)用表現(xiàn)看，SLM成形的多孔鈦植入件不如燒結(jié)后進(jìn)行等離子噴涂制備的樣品[36，37]。故建議對(duì)SLM成形件進(jìn)行表面處理，從而提升其成骨性能和橋接能力。Ponader等人[38]從定量角度研究了EBM植入材料表面粗糙度(Ra)對(duì)成骨細(xì)胞生物學(xué)性能的影響。研究發(fā)現(xiàn)，Ra強(qiáng)烈影響人體成骨細(xì)胞的增殖和分化，Ra值低于24.9 μm時(shí)對(duì)骨形成有促進(jìn)作用；Ra值高于56.9 μm時(shí)則對(duì)骨形成有抑制作用。這一結(jié)果可以用來衡量是否需要對(duì)SLM和EBM成型件進(jìn)行再處理。

2.2 力學(xué)特性

材料的力學(xué)性能取決于其微觀結(jié)構(gòu)，而微觀結(jié)構(gòu)又取決于制造過程中的處理?xiàng)l件。與傳統(tǒng)方法制備的材料相比，增材制造材料的微觀結(jié)構(gòu)更精細(xì)，因此具有更高的靜態(tài)強(qiáng)度[39，40]。

不同增材制造方法獲得的材料的力學(xué)性能也有所差異。表1給出了通過SLM[41]、EBM[42]、LMD[43]以及傳統(tǒng)鍛造工藝(退火態(tài))[44]制備的Ti-6Al-4V合金的拉伸性能。從表1可以看出，LMD成形Ti-6Al-4V合金的延伸率最小，僅有3.8%；與EBM相比，SLM制備的Ti-6Al-4V合金通常具有更高的屈服強(qiáng)度和抗拉強(qiáng)度，但是延伸率相對(duì)較低。

表1 不同方法制備的Ti-6Al-4V合金的拉伸性能Table 1 Tensile properties of Ti-6Al-4V alloy prepared by different methods

2.3 市場(chǎng)分析及產(chǎn)業(yè)化前景

能否實(shí)現(xiàn)規(guī)?；a(chǎn)是評(píng)價(jià)材料制備方法優(yōu)劣的重要指標(biāo)之一。增材制造能夠精確控制多孔鈦的孔徑、形狀和分布，可以在孔壁上留下大量微孔，并且能夠精準(zhǔn)制造個(gè)性化的植入產(chǎn)品，滿足病人的需要，因此在醫(yī)療領(lǐng)域備受青睞，并在醫(yī)療行業(yè)內(nèi)逐漸形成了定制式醫(yī)療器械的概念[45]。巴西坎皮納斯州立大學(xué)的Campos等人[46]運(yùn)用SLM制備出純鈦多孔顱骨板，實(shí)現(xiàn)了顱骨大面積缺損修復(fù)。韓國(guó)中央大學(xué)院的Lee等人用EBM制造出多孔鈦下顎骨，完美解決了整容手術(shù)中因下顎缺陷導(dǎo)致的面部塌陷問題[47]。荷蘭格羅寧根大學(xué)的Schepers等人根據(jù)病人下顎缺損定制的解剖模型，運(yùn)用LMD重建出與缺損匹配的下顎結(jié)構(gòu)[47]。臨床應(yīng)用表明，制備出的定制下顎板能夠滿足缺損部位的結(jié)構(gòu)性和功能性要求。波蘭華沙軍事科技學(xué)院的Kluczyński等人[48]使用SLS和LMD 2種增材制造技術(shù)加工不同參數(shù)的人工腰椎間盤。與傳統(tǒng)制備工藝相比，增材制造雖然對(duì)原料粉末有著更為嚴(yán)格的要求，但是材料浪費(fèi)少，并且加工過程自動(dòng)化程度高，因此通常成本更低、速度更快[49]。Cronsk?r等人[50]在分析了髖關(guān)節(jié)假體的制備過程后發(fā)現(xiàn)，與傳統(tǒng)的粉末冶金方法相比，EBM成本降低約35%。此外，增材制造方式也為三維模型建立前的參數(shù)優(yōu)化以及材料強(qiáng)度與彈性模量等力學(xué)性能的統(tǒng)一調(diào)控提供了可能[51]。

據(jù)Wohlers Associates Inc.公司發(fā)布的“Wohlers 2015年度報(bào)告”，每年有超過10萬個(gè)髖臼植入產(chǎn)品采用增材制造方法制成，其中大約有5萬個(gè)已被植入病人體內(nèi)[52]。近年來，基于增材制造方法涌現(xiàn)出諸多新型設(shè)計(jì)，例如可控多孔支架等[49]，進(jìn)一步促進(jìn)了增材制造方法的應(yīng)用?？梢哉f，全面應(yīng)用增材制造制備醫(yī)療植入產(chǎn)品的時(shí)代已經(jīng)到來。

4 結(jié) 語

多孔鈦具有良好的耐腐蝕性和生物相容性，且密度低，比表面積大，是人體硬組織的理想替換材料。近年來，制備多孔鈦的新方法、新工藝不斷涌現(xiàn)。放電等離子燒結(jié)法和帶有空間支架的粉末冶金法等方法優(yōu)化了傳統(tǒng)的粉末冶金工藝，能夠制造出具有良好性能和孔隙結(jié)構(gòu)的多孔鈦材料。以選擇性激光熔化、電子束熔融和激光金屬沉積為代表的增材制造法更是能夠快速、準(zhǔn)確地制備復(fù)雜形狀的多孔鈦植入體，賦予多孔鈦在生物醫(yī)療領(lǐng)域重大的應(yīng)用價(jià)值。未來，除了表面性能、力學(xué)性能、孔隙率、微觀結(jié)構(gòu)等傳統(tǒng)評(píng)估指標(biāo)，醫(yī)用多孔鈦的成骨能力和生物活性等生物學(xué)性能也有很高的研究?jī)r(jià)值?；谶@些研究方向，改進(jìn)多孔鈦的制備工藝與表面涂層工藝，將會(huì)加速推動(dòng)醫(yī)用多孔鈦的臨床應(yīng)用。