EBV相關平滑肌腫瘤1例

楊小豐，王 琨，陳志鴻，郭 偉，薛 菊，張碧溪，李艷春

患者女童，6歲，1年前無明顯誘因出現(xiàn)雙側髖關節(jié)陣發(fā)性疼痛，以晨起為甚，下午及晚間稍好轉，疼痛每次持續(xù)1～2 min，臥床休息可緩解。腰椎MRI示：L2椎體左側附件區(qū)溶骨性骨質破壞以及軟組織腫塊(圖1)。遂行腫塊切除術并送病理檢查。

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病理檢查眼觀：灰白組織多塊，大小共7.0 cm×7.0 cm×2.0 cm，部分為骨組織。鏡檢：瘤細胞束狀排列，胞質嗜酸性，細胞核長桿狀(圖2)，伴輕度不典型性，未見明確核分裂及腫瘤性壞死，可見原始的圓形細胞，瘤細胞之間可見多灶炎癥細胞浸潤(圖3)，周邊可見骨質破壞。免疫表型：腫瘤細胞SMA(圖4)、Actin、H-Cald(圖5)均彌漫(+)，CK、CD117、DOG1、desmin、S-100、SOX-10、CD56、SATB2、MDM2、ALK、MyoD1、Myogenin、STAT6均(-)；Ki-67增殖指數(shù)<1%，EBER原位雜交分子檢測(+)(圖6)。

病理診斷：EB病毒相關平滑肌腫瘤(Epstein-Barr virus-associated smooth muscle tumor, EBV-SMT)。

討論EBV-SMT是指發(fā)生在免疫抑制背景下，與EB病毒感染相關的平滑肌腫瘤。第4版WHO將此類疾病定義為EB病毒相關的平滑肌肉瘤。隨著其相關病例報道增多，發(fā)現(xiàn)其生物學行為與病理形態(tài)學特征不呈正相關，與平滑肌肉瘤相比，其侵襲性和轉移性低；而在具有良性病理形態(tài)學特征的病例中，偶有彌散侵襲性的現(xiàn)象。由于其獨特的病理特征和不確定的惡性潛能，很難將其歸類為平滑肌瘤或平滑肌肉瘤，第5版WHO將此類疾病命名為EBV-SMT。該腫瘤作為腎移植和免疫抑制的并發(fā)癥，于1970年由Pritzker等[1]首次報道；1995年有兩位學者指出上述腫瘤與EB病毒感染有關[2-4]。

目前EBV-SMT文獻報道10篇，大多為個案報道。該腫瘤包含3種亞型：HIV相關性SMT、移植術后相關性SMT及先天性免疫缺陷綜合征相關性SMT[4]。3種亞型發(fā)病占比分別為49%、45%、6%[5]。其最常見的發(fā)病部位分別是：中樞神經(jīng)系統(tǒng)、肝臟、肺、喉[2,5]。該腫瘤可以在同一患者多部位發(fā)生，3種亞型多部位發(fā)生的概率分別是71%、54%、29%[5]。EBV-SMT總體發(fā)病中位年齡30歲(年齡范圍1～66歲)，女性多見(55%～67%)，主要臨床表現(xiàn)是疼痛和相關器官功能障礙[5]。病理特征：眼觀，腫瘤直徑0.7～21.0 cm，平均3.7 cm，切面灰白色，質硬或質韌，與周邊組織界限清[5]。鏡檢：梭形細胞束狀排列，胞質豐富、嗜酸性，核呈長桿狀；HIV-SMT瘤細胞伴輕～中度非典型性，可見核分裂象和壞死；瘤細胞中見原始的圓形細胞突然或逐漸向平滑肌分化及淋巴細胞浸潤[4]。免疫表型：瘤細胞SMA和H-Cald彌漫陽性，desmin灶陽性，EBER原位雜交呈陽性[4]。

目前，EBV感染誘導免疫缺陷患者平滑肌腫瘤轉化的機制仍不清楚[6]。因為平滑肌細胞通常不是EBV感染的目標，免疫抑制可能允許EBV異常進入平滑肌細胞，這可能導致潛在的感染和隨后的腫瘤轉化[7-8]。本例患者為6歲兒童，病灶位于L2椎體左側附件區(qū)，無HIV感染、移植手術史。基因檢測顯示ITK基因及RTEL1基因致病性證據(jù)不充分。ITK基因編碼在T細胞中表達的細胞內酪氨酸激酶，該蛋白包含sh2和sh3兩個結構域，它們通常存在于細胞內激酶中，被認為在T細胞增殖和分化中起作用[9]。該基因突變可以導致淋巴增殖綜合征1型的發(fā)生，淋巴增殖綜合征1型是一種罕見的免疫缺陷疾病，臨床表現(xiàn)為極易感染EB病毒[10]。RTEL1基因編碼端粒長度調節(jié)酶1，該酶作為一種DNA解旋酶蛋白，可以分解各種DNA二級結構，在端粒維持和3R進程(DNA復制、損傷和修復過程)中發(fā)揮至關重要的作用。該基因突變易導致先天性角化不良的發(fā)生，此病變臨床表現(xiàn)為出生后生長發(fā)育遲緩、免疫缺陷等。因此目前尚無明確的證據(jù)充分證明患者存在先天性免疫缺陷綜合征。

EBV-SMT是一種罕見的腫瘤，診斷時需與以下疾病相鑒別。(1)炎性平滑肌肉瘤：一種顯示平滑肌分化的間葉源性的惡性腫瘤，伴有明顯的炎癥細胞浸潤，遺傳學顯示近單倍體表型[11]；而本例除平滑肌分化、明顯的淋巴細胞浸潤的特點外，還具有原始的圓形細胞區(qū)域突然或逐漸向平滑肌方向分化的特征，且EBER原位雜交陽性，故可排除。(2)胃腸道外間質瘤：其瘤細胞為梭形細胞，可呈編織狀排列，免疫組化標記CD117和(或)CD34陽性，DOG-1陽性；而本例瘤細胞中可見原始的圓形細胞突然或逐漸向平滑肌方向分化及淋巴細胞浸潤，CD117、DOG-1陰性，EBER原位雜交陽性，故可排除。(3)神經(jīng)鞘瘤：以神經(jīng)鞘細胞為主要成分，可有兩種不同的形態(tài)結構，一種是富于細胞的Antoni A區(qū)，由梭形細胞構成，可見Verocay小體；另一種是細胞稀疏、排列無序的Antoni B區(qū)，免疫組化標記S-100陽性。而本例無上述兩種形態(tài)結構，且S-100陰性，故可排除。

EBV-SMT罕見，目前尚無明確的治療方案。干細胞移植對治療伴有GATA2缺陷的EBV-SMT可完全消退[12]。同時手術治療、降低免疫抑制、抗病毒治療、mTOR抑制劑也可以取得一定的療效[4]。由于組織學特點如細胞核分裂象、壞死、細胞異型性與腫瘤預后的相關性差，該腫瘤被認為是惡性潛能未定的腫瘤。腫瘤進展主要與患者的免疫狀況相關。患者死亡的原因多為免疫抑制導致的嚴重感染，而非腫瘤進展[4]。本例患者隨訪3個月，目前健康狀況良好。