腫瘤患者VTE風險評估模型的研究進展*

黃玨 劉雨婷 崔久嵬

1 腫瘤相關(guān)VTE 的流行病學

靜脈血栓栓塞（venous thromboembolism，VTE）是惡性腫瘤患者中最常見的并發(fā)癥之一，是腫瘤中除腫瘤外最常見的死因。約有20%的VTE 患者與腫瘤相關(guān)[1-4]，且發(fā)生率在逐年增加[5]。腫瘤患者合并血栓的風險是非腫瘤患者的4～7 倍，在特定的腫瘤類型風險會更高[6]。腫瘤治療措施中的化療也是VTE 的獨立風險因素，每年與化療相關(guān)VTE 的發(fā)病率大約為11%，且發(fā)病率隨著不同的化療藥物的使用可上升至20%[7]。VTE 也作為腫瘤患者生存率、生存質(zhì)量的重要影響因素[8]。

患者因此所承擔的醫(yī)療費用明顯增加，有證據(jù)表明合并VTE 的腫瘤患者較未發(fā)生組的醫(yī)療費用高出40%～50%[9]，但預后卻顯著變差，死亡率明顯升高[10-11]。早期發(fā)現(xiàn)腫瘤發(fā)生VTE 的關(guān)鍵是風險評估模型，但腫瘤發(fā)生VTE 具有相應的異質(zhì)性，且受到多方面因素的影響，建立完善的風險評估模型單因素分析是遠遠不夠的，所以亟待建立能對腫瘤患者進行精準風險分層的多因素風險評估模型。

2 VTE 風險評估模型

目前腫瘤患者發(fā)生VTE 的概率是4%～20%，這意味著超過80%的患者很可能不會發(fā)生VTE，如果這部分患者接受血栓預防措施，不僅會增加患者出血風險及經(jīng)濟負擔，同時會延誤化療周期及治療。那么高效的風險評估模型對腫瘤患者進行風險的評估尤其關(guān)鍵。當前研究和應用較為廣泛的VTE 風險評估模型有Caprini 模型、Vienna 模型、Khorana 模型等，各模型見表1。

表1 常用風險評估模型特點

2.1 Khorana 模型及其衍生模型

Khorana 模型源于Alok Khorana 博士對腫瘤行化療的患者特點總結(jié)。該模型包括了原發(fā)腫瘤部位、化療前血小板計數(shù)≥350×109/L，血紅蛋白水平＜100 g/L或者正采用一種紅細胞生長因子治療，化療前白細胞計數(shù)＞11×109/L 和體重指數(shù)≥35 kg/m2作為風險指標。大約75%的腫瘤相關(guān)VTE 發(fā)生在門診患者，所以門診患者作為腫瘤患者篩查的主要人群，而Khorana 模型所包含的指標簡單易得，在門診腫瘤患者常規(guī)復查項目幾乎均能被涵蓋，且是當前在腫瘤合并VTE 篩查中被驗證和使用的最多的模型之一。有研究發(fā)現(xiàn)Khorana 模型對于腫瘤患者的預后也有預測能力[11]。

但Khorana 模型也存在較多問題。首先，Khorana模型中BMI 界值為35 kg/m2，但我國女性體型偏小，所以對于我國女性適用性不高。有研究顯示BMI 為24.33 kg/m2可以取得最大Youden 指數(shù)，當取新的BMI 值時Khorana 模型的預測能力較之前明顯提高[12]。其次，Khorana 模型在不同實驗設(shè)置及不同癌種中篩查能力不盡相同，在不少驗證研究中顯示風險預測能力較差，這可能與當前腫瘤治療方法多樣化，如抑制血管生成藥物、免疫治療、內(nèi)分泌治療等。Khorana 模型尤其對于高風險癌種篩查能力較弱，如肺癌[20-23]和胰腺癌[24]，但Khorana 模型對于排除無需使用血栓預防的中、低危患者有較強的預測能力，且特異性較高，這結(jié)合腫瘤患者發(fā)生VTE 的概率是有相當?shù)膬?yōu)勢[25]。然后Khorana 模型對風險分層能力有限，有研究表明發(fā)生VTE 的患者多屬于Khorana 的中、低風險組，高危險組的VTE 發(fā)生率反而偏低[26]。研究發(fā)現(xiàn)Khorana模型對于腫瘤患者的預后也有預測能力[20]。但不少研究也驗證了Khorana 模型的預測能力，有研究發(fā)現(xiàn)高齡作為VTE 的高危因素之一[27]，通過重新界定Khorana 模型中的風險因素閾值，如加入年齡因素和降低BMI 閾值可能提高模型的預測力及分層能力。

有一些在Khorana 模型基礎(chǔ)上增加或調(diào)整風險因素的風險模型。Vienna 模型增加了D-2 聚體和sP選擇素兩個因素。D-2 聚體是一個敏感性極高的指標，且不受化療藥物影響，能夠作為風險模型中VTE 的排除指標[14]。該模型使得陽性預測值從22.1%(Khorana 評分) 提高到42.9%[28]。而PROTECHT 模型加入化療藥物（順鉑/卡鉑，吉西他濱）這一風險因素，是專門針對腫瘤患者發(fā)生VTE 的風險評估模型，主要應用于內(nèi)科非手術(shù)患者中。但缺點是化療藥物與癌種兩變量之間存在相互作用。最近有研究致力于建立一個適用于門診簡易且有效的風險評估模型，CATSnomogram 模型選取了Khorana 模型和Vienna模型中最強的風險因素（腫瘤部位及D-2 聚體），而研究證明該模型有可能篩選出能從血栓預防或治療中獲益的患者，但目前驗證試驗較少[14]。

2.2 Caprini 模型

Caprini 模型在2010年更新成較為成熟的版本。該模型包括了40 個不同的風險因素，并將結(jié)果劃分為低危（0～1 分）、中危（2 分）、高危（3～4 分）、極高危（大于5 分）組。Caprini 模型所包含的風險指標大多數(shù)與外科相關(guān)，很多驗證性研究的對象大多以外科患者為主，但有研究表明其同樣適用于內(nèi)科患者[29]。

Caprini 模型涵蓋風險因素全面，包括凝血因子突變、家族史及手術(shù)史等，且多數(shù)均能從病史中獲得，結(jié)合電子病歷能夠?qū)颊哌M行快速的評分。Caprini 模型在外科患者預測VTE 證明有效，且被國內(nèi)外多指南推薦使用于評估非骨科手術(shù)患者的VTE 風險。針對我國人群驗證研究表明，Caprini 模型較Padua 模型靈敏度更高，總體預測能力也較強，但特異性較差[30]。Caprini 模型相對于其他風險評估模型所需相對耗時較長，還包含了門診常規(guī)檢驗中非常規(guī)篩查的指標，價格及陽性率的效益比較低，患者復查時依從性較差。有研究提出Caprini 模型雖涵蓋指標全面，但對血栓風險分層能力較差，且未考慮腫瘤相關(guān)風險因素。

未來針對于Caprini 模型可以完善的包括：首先，可以刪減部分相關(guān)度不高的指標，不僅可以降低患者的醫(yī)療費用，且助于提高特異性。其次，可以針對于一些風險指標更加細化，如針對我國腫瘤患者發(fā)生VTE 特點，年齡分段可以更加細化，包括年齡＜50 歲、50～75 歲及≥75 歲；也可以針對手術(shù)類型或手術(shù)時長進一步細化，這對于風險分層及指導血栓預防有重要意義。最后，可以加入與腫瘤發(fā)生VTE 相關(guān)的風險因素提高預測水平，如腫瘤部位、D-2 聚體等。進一步完善風險指標及調(diào)整閾值，使得模型更加符合我國人群特點，明顯提高預測能力。

2.3 TIC-Onco 模型

在多項研究下發(fā)現(xiàn)在考量臨床特征與腫瘤合并VTE 關(guān)系時未能將遺傳因素考慮進去，而近期維也納小組也發(fā)表了FV-Leiden（rs6025）突變能夠使得腫瘤患者發(fā)生VTE 的概率提高一倍[31]。最近英國一項研究通過TaqMan 基因分型分析和EP1 Fluidigm 平臺分析，嘗試建立一個符合當前臨床特征與遺傳因素相結(jié)合的風險評估模型—Tic-ONCO 模型。納入了臨床特征（BMI≥25 kg/m2；家族史；腫瘤位置）及顯示與腫瘤患者發(fā)生相關(guān)的幾種基因突變類型（rs2232698、rs6025、rs5985、rs4524）[19]。

Tic-ONCO 模型在高危腫瘤中顯示出了較Khorana模型更好的預測能力，尤其具有更高的敏感性，這可能與Tic-ONCO 模型調(diào)整了BMI 閾值相關(guān)。而且基因檢測是一種無需反復跟蹤及復查的指標。但該模型內(nèi)部驗證樣本量較小，缺少大量臨床驗證，且研究中選擇的腫瘤人群僅限高危癌種（結(jié)腸癌、食管和胃癌、肺癌和胰腺癌）?；驒z測在常規(guī)檢驗實驗室無法完成，耗時較長，且顯著增加了檢查費用，患者依從性較差。

以往大多數(shù)研究對血栓形成與遺傳因素之間關(guān)系的報道會將腫瘤患者除外，所以關(guān)于腫瘤患者發(fā)生VTE 與基因的關(guān)系的研究很少。而近些年有研究發(fā)現(xiàn)遺傳因素可能作為腫瘤患者血栓發(fā)生的風險因素之一。如FV-Leiden 突變是遺傳性對活化蛋白C 的抵抗，是一種由突變因子V（凝血因子V Leiden）引起的血栓性疾病。有研究顯示FV-Leiden 突變與其他血栓風險因素（血小板、白細胞計數(shù)、血紅蛋白水平及肥胖）的風險比均在2 左右水平及肥胖）的風險比均在2 左右[31]。未來可以針對不同基因突變類型與我國腫瘤合并VTE 的關(guān)系進一步探討，將可利用的類型納入到模型中指導血栓的預防。

3 風險評估模型的探索

基于CASSINI[32]及AVERT[33]的Ⅲ期臨床實驗顯示出口服抗凝藥（DOAC）對于腫瘤患者預防VTE的有效性及安全性，美國臨床腫瘤協(xié)會（American Society of Clinical Oncology，ASCO）、美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）、中國抗癌協(xié)會臨床腫瘤學協(xié)作中心（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）等專家組所推出的指南雖對接受抗腫瘤治療的門診患者不建議進行常規(guī)的血栓預防，但對于Khorana 模型≥2 分的中高危腫瘤患者可以提供阿哌沙班、利伐沙班或低分子肝素（LMWH）以預防血栓。可見風險評估模型在腫瘤患者預防VTE 發(fā)生中的重要地位。但目前現(xiàn)有的多種風險預測模型共同特點是預測能力較差，分層效果及指導意義偏低，未能同時把握敏感性與特異性的關(guān)系，這可能與高價值的生物標志物特征未被發(fā)現(xiàn)相關(guān)。而對于患者的風險分層依賴于腫瘤相關(guān)的臨床特征及高價值的生物標志物。

3.1 生物標志物

D-2 聚體是一個敏感性和陰性預測值高的標志物，因此在模型中顯示出明顯的優(yōu)越性，Vienna 模型僅通過在Khorana 模型基礎(chǔ)上加入D-2 聚體及P-選擇素顯示出優(yōu)于Khorana 模型的預測能力，而主要原因是納入了D-2 聚體[34]。在腫瘤發(fā)生的急性期往往伴隨著凝血因子的升高，尤其是Ⅷ因子。Ⅷ因子是內(nèi)源性凝血過程中必不可少的凝血因子。有研究顯示，Ⅷ因子與D-2 聚體在腫瘤患者發(fā)生VTE 時同樣會升高，并且與患者的預后相關(guān)[35]。目前有不少生物標志物顯示出與腫瘤合并VTE 相關(guān)，通過納入簡單易得的生物標志物，持續(xù)追蹤指標的變化為篩查VTE 的發(fā)生具有重要作用。

3.2 種族與人群

腫瘤相關(guān)臨床特征中很關(guān)鍵的是關(guān)于不同種族或人群中風險模型的適用性。不少研究提示了種族差異與VTE 發(fā)生率之間的關(guān)系。美國有研究顯示，與白人相比美國黑人VTE 的發(fā)生率可能高出40%，且美國黑人中FV-Leiden 突變和凝血酶素G20210 突變的概率非常低[36]，這意味著人種可能是VTE 有力的風險因素。而當前應用最多的模型，包括Khorana 和Caprini 模型均未考慮人種這一風險因素。將不同種族或人群因素加入到考量因素之一將提高模型的預測能力和適用性，繼而制定個體化的風險評估模型。

4 結(jié)語與展望

目前腫瘤患者預防VTE 的抗凝藥物主要是LWMH 和DOAC，LWMH 的優(yōu)勢在于抗凝效果和出血風險可隨時監(jiān)測，劑量實時調(diào)整，抗凝效果穩(wěn)定在臨床上已被廣泛使用，但價格較為昂貴。而DOAC 的抗凝效果與LWMH 效果相當，且藥物依從性明顯高于注射使用的LWMH，有研究表明DOAC 出血風險較LMWH 高，但主要出血事件的增加似乎僅限于胃腸道腫瘤[37]。無論是抗凝藥物所帶來的出血風險，還是發(fā)生VTE 所導致預后不佳，都可以通過風險評估有效地降低。

對腫瘤患者進行風險評估的目的是通過簡單易得的測量指標將腫瘤患者進行風險分層，篩選出腫瘤患者中VTE 的高風險人群能早期進行預防性治療，從而改善患者的預后及降低死亡率。低風險人群可于門診定期復查，既降低了預防治療的出血等風險，也減少了患者高額醫(yī)療費用。而這都依賴于高效的風險評估模型的建立。當前風險評估模型仍保留十余年前的數(shù)據(jù)及風險因素，使得臨床實施過程中可能存在一部分患者的漏診或是高估了血栓風險，繼而導致漏診患者治療中斷和預后不佳。盡管目前可使用的風險評估模型很多，也納入了不同的風險因素，但在不同人群中預測能力不同。因此完善的模型應納入新的高價值臨床特征或是生物標志物因素，刪減相關(guān)性低的指標可顯著提高模型的預測力，在具有不同人群特點的患者中應用模型應根據(jù)特點適當調(diào)整閾值或細化分組。

未來通過生信技術(shù)與電子病歷大數(shù)據(jù)的合并可以得到最優(yōu)VTE 風險評估模型所需的風險因素，為追求精準個體化醫(yī)療的腫瘤血栓預防提供一種革命性的實踐循證醫(yī)學的方式?；诖髷?shù)據(jù)的發(fā)展和挖掘，更重要的是分子生物學等方面對血栓形成機制方面的研究，從而有利于發(fā)現(xiàn)高價值的生物標志物，不斷地豐富風險預測模型，提高其敏感性和特異性。高效的風險評估模型是精準篩選危險人群及降低腫瘤患者中VTE 的發(fā)生率的基石，繼而根據(jù)低、中、高危分層對腫瘤患者進行干預，在臨床應用中又可以觀察其預測效力和干預效果，不斷調(diào)整及發(fā)展，更好地為腫瘤患者提供高效力、早預防、低風險（出血）、消費少的評估及預防措施。