同時(shí)性多中心骨肉瘤一例報(bào)道并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

韓奇秀 朱巖 樊根濤 朱杰 蔡猛 周光新

同時(shí)性多中心骨肉瘤 ( synchronous multifocal osteosarcoma，SMOS )，是指患者初次確診骨肉瘤時(shí)，全身的骨骼中出現(xiàn) > 1 處骨肉瘤病灶；經(jīng)過對(duì)原發(fā)骨肉瘤有效的治療后出現(xiàn)骨骼骨肉瘤的病例稱為異時(shí)性多中心骨肉瘤 ( metachronous multifocal osteosarcoma，MMOS )。但出于對(duì) SMOS 發(fā)病機(jī)制的不同看法，當(dāng)前對(duì)于多中心肉骨肉瘤 ( multifocal osteosarcoma，MOS ) 的診斷標(biāo)準(zhǔn)尚存在爭(zhēng)議。部分研究者認(rèn)為 MOS 是多個(gè)原發(fā)病灶，而內(nèi)臟受累作為單病灶轉(zhuǎn)移的特征與之相悖，認(rèn)為應(yīng)該排除內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的病例。但另一部分學(xué)者認(rèn)為多中心骨肉瘤是一種快速轉(zhuǎn)移的極端情況。SMOS 的發(fā)生率很低，根據(jù)診斷標(biāo)準(zhǔn)的不同，其患病率在不同研究中也有差異，近來(lái)國(guó)內(nèi)一份臨床回顧研究顯示其發(fā)病率在所有骨肉瘤患者中約 2.1%，此研究中剔除了內(nèi)臟受累病例。如果研究中將內(nèi)臟累及的病例納入統(tǒng)計(jì)，那么發(fā)病率的計(jì)算將會(huì)有所升高，如歐洲1 篇臨床回顧分析中 MOS 病例約占全部骨肉瘤病例的約 3.6%。現(xiàn)報(bào)道我院經(jīng)治 1 例初診伴有肺轉(zhuǎn)移的 MOS，并結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)納入的 166 例病例總結(jié) SMOS 的臨床特征，探討 MOS 發(fā)病機(jī)制、治療與預(yù)后。

臨床資料

患者，男，53 歲，2021 年 4 月 12 日，因“左下肢疼痛 3 月余”入院。入院查體見患者左下肢外側(cè)存在壓痛、叩擊痛，同時(shí)患者存在左髖關(guān)節(jié)屈曲活動(dòng)受限，伴有屈髖活動(dòng)后疼痛加重。血液生化檢查中見堿性磷酸酶 ( alkaline phosphatase，AKP )水平明顯提高 ( 1012 U / L )，乳酸脫氫酶 ( lactate dehydrogenase，LDH ) 水平明顯提高 ( 371 U / L )，X 線片顯示左側(cè)股骨上段骨質(zhì)骨密度增高及小片狀骨密度影，伴有放射狀絮狀骨膜反應(yīng) ( 圖 1a )。MRI檢查顯示左股骨上段異常信號(hào)、周圍軟組織影；左側(cè)髂骨散在小圓形長(zhǎng) T、T影；左側(cè)盆腔近髂骨處小片狀 T、T低信號(hào)影；考慮轉(zhuǎn)移 ( 圖 1b )。后行PET / CT 進(jìn)行全身轉(zhuǎn)移情況評(píng)估，顯示左股骨上段、多個(gè)椎體及附件、右側(cè)鎖骨頭、右側(cè)部分肋骨及骨盆見 FDG 代謝升高，右肺斜裂區(qū) FDG 代謝增高，雙肺及胸膜散在多發(fā)斑片、不規(guī)則結(jié)節(jié)影，T下緣水平硬膜囊內(nèi) FDG 代謝增高 ( 圖 1 )。影像學(xué)檢查結(jié)果顯示，本例病灶 ≥ 5 處，分別位于左股骨、骨盆、脊柱 ( T，T，S)、右鎖骨和右第 7～9 肋骨。

圖1 患者入院時(shí)的影像學(xué)表現(xiàn) a：術(shù)前左股骨近端正位 X 線片示左側(cè)股骨上段骨質(zhì)骨密度增高，髓腔密度不均，骨小梁結(jié)構(gòu)紊亂，股骨上端見小片狀骨密度影，見放射狀絮狀骨膜反應(yīng)；b：術(shù)前髖部 MRI 影像示左股骨上段異常信號(hào)，周圍存在軟組織影，左側(cè)髂骨、盆腔近髂骨處少量異常信號(hào)；c：術(shù)前髖部 CT 三維重建影像：d、e：術(shù)前 PET / CT 影像，提示全身多處轉(zhuǎn)移灶；f：術(shù)前肺部 CT 影像示肺內(nèi)多發(fā)結(jié)節(jié)影；g：骶骨 MRI 影像學(xué)提示骶骨轉(zhuǎn)移圖2 左股骨近端病灶切開活檢病理 ( HE×200 )，示高級(jí)別骨肉瘤Fig.1 The imaging findings of the patient at admission a: AP X-ray of the left proximal femur before the operation showed increased bone mineral density, heterogeneous medullary cavity density, disordered trabecular bone structure, and small patch signal of bone density in the upper femur as well as radial flocculent periosteal reaction; b: Preoperative MRI image of the pelvis showed abnormal signals in the upper segment of the left femur surrounded by signals of soft tissue, and some abnormal signals at the left ilium and pelvis; c: Three-dimensional CT reconstruction image of the pelvic before operation; d - e: Preoperative PET / CT images suggested multiple metastases throughout the body; f: Preoperative CT image showed multiple nodules in the lungs; g: MRI image of the sacrum suggested sacral metastasesFig.2 Pathological image of the the left proximal femur lesion ( HE × 200 ), showing high-grade osteosarcoma

為明確診斷，對(duì)患者左股骨近端行切開活檢術(shù)，術(shù)后切除標(biāo)本的病理檢查顯示為骨肉瘤( 圖 2 )。免疫組化顯示：SATB2 ( 2+ )，S100 ( - )，STAT6 ( - )，SOX10 ( - )，SMA ( - )，Desmin ( - )，CD34 ( -，血管 + )，CKpan ( - )，SSX ( - )，Ki-67 熱點(diǎn)區(qū) 60% + ( 圖 2 )。病理確定后患者及其家屬拒絕手術(shù)治療，分別于 2021 年 4 月 21 日、5 月 19 日、6 月17 日、7 月 14 日、9 月 1 日，行“API”方案化療。2021 年 8 月，影像學(xué)檢查提示左股骨病灶進(jìn)展，雙側(cè)髂骨、腰椎、骶尾椎、左髖臼多發(fā)斑片狀高密度影 ( 圖 3 )。目前患者仍化療治療及隨訪中，生命體征較為平穩(wěn)，截至 2021 年 11 月隨訪 7 個(gè)月。

圖3 下肢血管 CTA 三維重建示左股骨病灶進(jìn)展，雙側(cè)髂骨、腰椎、骶尾椎、左髖臼多發(fā)斑片狀高密度影Fig.3 Three-dimensional CTA reconstruction of the lower extremity blood vessel showed the progress of the left femoral lesion and multiple patchy high-density signals of the bilateral ilium, lumbar spine, sacrococcygeal vertebra and left acetabulum

資料

一、檢索方法

以關(guān)鍵詞“multifocalosteosarcoma”檢索 PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)，并使用“多中心骨肉瘤”，“多灶性骨肉瘤”，“多發(fā)性骨肉瘤”關(guān)鍵詞檢索知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普等中文數(shù)據(jù)庫(kù)，2001～2021 年的相關(guān)文獻(xiàn)。檢索到的文獻(xiàn)多以個(gè)案報(bào)告形式出現(xiàn)，病例大多不超過 10 例，另有 2 篇較大樣本量的回顧性臨床研究，分別為 56 例和 42 例。閱讀全文后排除繼發(fā)性骨肉瘤病例及 MMOS 病例，本次共檢索到文獻(xiàn)27 篇 166 例。

二、研究?jī)?nèi)容與方法

文獻(xiàn)復(fù)習(xí)的內(nèi)容包括：性別、年齡分布、主要病灶位置、病灶數(shù)目、AKP 與 LDH 水平，并按照治療方法與 Amstutz 分型分組統(tǒng)計(jì)生存時(shí)間。將患者所有數(shù)據(jù)錄入 EXCEL 表格，對(duì)于缺少某一項(xiàng)或幾項(xiàng)的患者，在相應(yīng)的位置給予空缺，對(duì)涉及此條目的統(tǒng)計(jì)分析則不納入此病例。

三、檢索結(jié)果

27 篇文獻(xiàn)，166 例，男 108 例 ( 65.1% )，女58 例 ( 34.9% )，男女病例比例為 1.86∶1，平均確診年齡為 17.39 歲。

其中 104 例有明確病灶數(shù)目，62 例未獲得明確病灶數(shù)目。2 處病灶者 30 例 ( 28.8% )，3 處病灶者15 例 ( 14.4% )，4 處病灶者 16 例 ( 15.4% )，≥ 5 處病灶者 43 例 ( 41.3% )。有明確主要病灶位置的病例共 157 例 ( 9 例未報(bào)道主要病灶位置 )，其中位于股骨 90 例 ( 57.3% )，脛骨 36 例 ( 22.9% )，肱骨 19 例( 12.1% )，腓骨 3 例 ( 1.91% )，脊柱 3 例 ( 1.91% )，骨盆 3 例 ( 1.91% )，胸骨 1 例 ( 0.6% )，根骨 1 例( 0.6% )，鎖骨 1 例 ( 0.6% )。

文獻(xiàn)報(bào)道了患者血清 AKP 水平者共 73 例( 99 例未報(bào)告 AKP 水平 )，其中 AKP升高者 66 例 ( 90.4% )，指標(biāo)正常者 7 例 ( 9.6% )；共有 16 例報(bào)道了血清 AKP 的具體數(shù)值，排除 1 例疑似異常數(shù)值后 ( 45 177 U / L )，15 例血清 AKP 平均( 3468.5±1843.1 ) U / L。

文獻(xiàn)報(bào)道了患者血清 LDH 水平者共 54 例( 112 例未報(bào)道 LDH 水平 )，其中 LDH 升高者38 例 ( 70.4% )，指標(biāo)正常者 16 例 ( 29.6% )；共 11 例報(bào)道了血清 LDH 的具體數(shù)值，11 例血清 LDH 平均水平為 ( 1264.9±703.8 ) U / L。

四、治療與預(yù)后

38 例檢索到有明確治療方案與預(yù)后( 其中部分文獻(xiàn)無(wú)具體預(yù)后時(shí)間，無(wú)法納入分析 )；其中放棄治療者 3 例，平均生存 6 個(gè)月；僅進(jìn)行化療者 13 例，平均生存 10.5 個(gè)月；化療合并放療者 4 例，平均生存 11.3 個(gè)月；手術(shù) + 化療者 18 例，平均生存 14.6 個(gè)月 ( 圖 4 )。

圖4 不同治療方法對(duì)應(yīng)的 SMOS 患者生存時(shí)間Fig.4 Survival time of SMOS patients with different treatment

檢索到 Amstutz 分型與預(yù)后關(guān)系者共 27 例，其中 Ⅰ 型 17 例，平均生存10.5 個(gè)月；Ⅱ 型 10 例，平均生存 11.3 個(gè)月。

討 論

一、概念與分型

MOS 的概念最早由 Silverman提出且報(bào)道了1 例。該患者確診時(shí)全身骨骼中存在多處骨肉瘤病灶，且此例在診斷時(shí)即存在肺內(nèi)骨肉瘤轉(zhuǎn)移病灶。

Amstutz研究者對(duì)概念進(jìn)行了補(bǔ)充，認(rèn)為MOS 診斷時(shí)應(yīng)當(dāng)不伴有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，同時(shí)應(yīng)當(dāng)排除全身代謝性骨病、Paget 病、放射治療、除骨肉瘤外其它腫瘤病史。Amstutz對(duì) MOS 的分型的主張現(xiàn)被廣泛應(yīng)用，他主張將 MOS 歸納為三型：Ⅰ 型與 Ⅱ 型指多發(fā)病灶出現(xiàn)間隔在 6 個(gè)月內(nèi)，稱為同時(shí)性 MOS 或 SMOS，其中 Ⅰ 型患者年齡 < 18 歲。Ⅲ 型稱為異時(shí)性 MOS 或 MMOS，指多發(fā)病灶出現(xiàn)間隔時(shí)間不少于 6 個(gè)月?，F(xiàn)通常認(rèn)為，診斷 MOS 應(yīng)該排除繼發(fā)性骨肉瘤的可能，應(yīng)當(dāng)排除全身代謝性骨病、Paget 病、放射治療、除骨肉瘤外其它腫瘤病史。SMOS 指患者初次確診骨肉瘤時(shí)，全身的骨骼中出現(xiàn) > 1 處骨肉瘤病灶；而將經(jīng)過對(duì)原發(fā)骨肉瘤有效的治療后，再次出現(xiàn)骨骼骨肉瘤的病例稱為 MMOS。但針對(duì)是否應(yīng)該排除存在肺轉(zhuǎn)移的病例仍存在爭(zhēng)議，這涉及了對(duì)發(fā)病機(jī)制的不同理解，也是下文需要討論的。

由圖5表明，隨著溶液礦漿濃度升高，溶液中金的浸出率逐漸升高。當(dāng)?shù)V漿濃度為25%時(shí)，浸出曲線趨向于平緩，綜合考慮金的浸出率和試驗(yàn)效率，選擇最佳礦漿濃度為25%，此時(shí)金的浸出率為98.23%。

二、發(fā)病機(jī)制理解的爭(zhēng)論與診斷標(biāo)準(zhǔn)的沖突

自 SMOS 概念提出以來(lái)，一直存在著對(duì) SMOS發(fā)病機(jī)制的不同觀點(diǎn)，即 SMOS 究竟是多個(gè)原發(fā)病灶還是一種特殊的轉(zhuǎn)移病灶。而關(guān)于發(fā)病機(jī)制理解的沖突對(duì)后續(xù)的 SMOS 概念的歸納更新也不可避免地制造了矛盾，即 SMOS 的診斷是否應(yīng)該排除存在內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的情況。

27 篇文獻(xiàn)中，除 6 篇未涉及發(fā)病機(jī)制的討論外，其余 21 篇均認(rèn)為發(fā)病機(jī)制尚存在一定爭(zhēng)議；在針對(duì) SMOS 究竟為多中心原發(fā)病灶還是骨轉(zhuǎn)移灶的特殊形式的問題上，其中5 篇作者未表達(dá)的明確傾向，余 16 篇均傾向于 SMOS 為一種骨轉(zhuǎn)移灶的特殊情況。因而可以認(rèn)為目前學(xué)界主流觀點(diǎn)較傾向于 SMOS并非為多中心起源。

部分研究者認(rèn)為 SMOS 是多個(gè)原發(fā)病灶，其主要原因?yàn)楣寝D(zhuǎn)移發(fā)生率很低，有研究表明大約9%，故初診時(shí)即發(fā)現(xiàn)多個(gè)病灶的病例，傾向于該患者出現(xiàn)了多個(gè)原發(fā)病灶；他們還持這樣一種觀點(diǎn)：肺部被廣泛認(rèn)為是最容易發(fā)生轉(zhuǎn)移的部位，肺部未發(fā)生轉(zhuǎn)移的病例傾向于尚未發(fā)生過轉(zhuǎn)移。但正如文獻(xiàn)復(fù)習(xí)中展示的，目前大多數(shù)學(xué)者認(rèn)同SMOS 是一種特殊的轉(zhuǎn)移情況。首先，恰與上述研究者觀點(diǎn)論據(jù)相悖的是，骨轉(zhuǎn)移的概率并沒有特別低，沒有低至不可能短時(shí)間出現(xiàn)多個(gè)骨轉(zhuǎn)移灶；而臨床上通常無(wú)法發(fā)現(xiàn)的微觀轉(zhuǎn)移病灶的發(fā)生率則更高，有研究表明骨肉瘤患者存在微觀病灶的概率可能高達(dá) 85%。其次，在不存在肺轉(zhuǎn)移的情況下，仍有很多單灶骨肉瘤病例發(fā)生轉(zhuǎn)移的現(xiàn)象。Batson研究發(fā)現(xiàn)，椎靜脈系統(tǒng)可以繞開肺血管系統(tǒng)進(jìn)行大量的血液交換，從而為骨肉瘤不經(jīng)肺的擴(kuò)散提供了解剖基礎(chǔ)。這種轉(zhuǎn)移方式也被近期許多研究認(rèn)同。同時(shí)有研究認(rèn)為骨肉瘤也可通過淋巴結(jié)進(jìn)行轉(zhuǎn)移，同樣可以繞開肺血管系統(tǒng)。可見，持 SMOS 為多中心原發(fā)病灶的主要論據(jù)都存在明顯的缺陷。此外，SMOS 中不同的病灶對(duì)化療的反應(yīng)性都是接近的，這也從側(cè)面說明他們似乎是同源的。同時(shí)，目前為止的研究尚未發(fā)現(xiàn) SMOS 不同的病灶間存在組織學(xué)上的差異；有測(cè)序研究表明，不同病灶之間的組織細(xì)胞是同源的，這從基因的層面有力支持了該研究中 SMOS 系單原發(fā)病灶轉(zhuǎn)移產(chǎn)生。另外，MOS 雖有多處病灶，但患者初診時(shí)的主訴部位多位于四肢骨一處，其中最常見的部位為股骨，這與經(jīng)典骨肉瘤類似，似乎也暗示著 MOS 存在著明確的主病灶，其它病灶可能為轉(zhuǎn)移而來(lái)。

綜上所述，目前大多數(shù)研究者傾向于 SMOS 為單中心原發(fā)病灶快速轉(zhuǎn)移的特殊情況，因而 SMOS的診斷不應(yīng)當(dāng)排除存在內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的情況。本例患者就診時(shí)即發(fā)現(xiàn)多處骨骼內(nèi)骨肉瘤病灶，盡管包含肺轉(zhuǎn)移，但仍應(yīng)當(dāng)診斷為 SMOS。

三、臨床特征

依據(jù)不同的病例納入標(biāo)準(zhǔn)，MOS 在骨肉瘤中的發(fā)病率有所變化，大約為 2.1%～3.6%。本次文獻(xiàn)復(fù)習(xí)收錄的 166 例中，男 108 例 ( 65.1% )，女 58 例( 34.9% )，男女比例為 1.86∶1，這表明不同性別中的總發(fā)病率也存在著一定程度的偏倚，既往大量病例統(tǒng)計(jì)的研究表明男性較女性的發(fā)病率高，約1.60%～2.73%∶1，這與本研究結(jié)論相符。同時(shí)本研究的 SMOS 平均確診年齡為 17.39 歲，這同單病灶骨肉瘤類似，發(fā)病年齡的最高峰也多見于青春期，與既往研究相符。

文獻(xiàn)復(fù)習(xí)分析顯示 SMOS 的病灶數(shù)以 5 處及以上居多 ( 41.3%，43 / 104 )，其次為 2 處 ( 28.8%，30 / 106 )。既往有報(bào)道病灶 ≥ 5 處的病例可至少占總病例數(shù)的一半。本次文獻(xiàn)復(fù)習(xí)中有明確主要病灶位置的病例共 157 例 ( 有 9 例未報(bào)道主要病灶位置 )，其中位于股骨 90 例 ( 57.3% )，脛骨 36 例( 22.9% )，肱骨 19 例 ( 12.1% )，腓骨 3 例 ( 1.91% )，這表明 SMOS 的主要病灶好發(fā)于四肢長(zhǎng)骨，尤其偏好于股骨，這與既往研究相符，也與本例相符。本例 AKP 的水平明顯高于正常值 ( 1012 U / L )，LDH也顯示出同樣的趨勢(shì) ( 371 U / L )。而本次文獻(xiàn)復(fù)習(xí)中也發(fā)現(xiàn)了類似的現(xiàn)象，其中血清 AKP 的平均水平為( 3468.5±1843.1 ) U / L，血清 LDH 的平均 ( 1264.9±703.8 ) U / L。

四、治療與預(yù)后

SMOS 的預(yù)后情況很差，通常被認(rèn)為在確診后幾個(gè)月內(nèi)就可導(dǎo)致患者死亡。本次文獻(xiàn)復(fù)習(xí)中，放棄治療的患者平均生存時(shí)間 6 個(gè)月；僅進(jìn)行化療的患者平均生存時(shí)間 10.5 個(gè)月；進(jìn)行化療合并放療的患者平均生存時(shí)間 11.3 個(gè)月；進(jìn)行規(guī)范的手術(shù) + 化療方案治療的患者共 18 例，平均生存14.6 個(gè)月。Bacci 等報(bào)告 42 例 MOS，其中 35 例在 2 年內(nèi)死亡，生存期 > 5 年者僅 3 例；但若通過手術(shù)聯(lián)合化療的方式達(dá)到腫瘤的完全切除狀態(tài)，平均生存時(shí)間有明顯提升 ( 上述 3 例 )，其余病例平均生存期也達(dá) 23 個(gè)月。劉巍峰團(tuán)隊(duì)收治的 56 例中，例 1、例 2、例 5 和例 10 的 10 年生存率分別為53.8%、15.7%、10.4% 和 10.4%。其認(rèn)為化療和手術(shù)可提高生存率，是否規(guī)范化療是影響 SMOS 生存的獨(dú)立預(yù)后因素。可見 MOS 預(yù)后很差，且相較單灶骨肉瘤預(yù)后不良；手術(shù) + 化療的方案是目前最為可取的治療手段。文獻(xiàn)復(fù)習(xí)中化療的方案基本延續(xù)單灶骨肉瘤的一線化療方案。

許多研究均表明病灶數(shù)影響著 MOS 的預(yù)后，這似乎表明，通過積極的手術(shù)對(duì)病灶腫瘤數(shù)目的削減對(duì)預(yù)后可能是有意義的。但另一方面，病灶數(shù)量大的患者對(duì)治療的依從性往往較差，這可能對(duì)結(jié)果的分析造成影響。

本次文獻(xiàn)復(fù)習(xí)結(jié)果，顯示 Ⅰ 型 17 例，平均生存 10.5 個(gè)月；Ⅱ 型 10 例，平均生存 11.3 個(gè)月，未表現(xiàn)出明顯差異。多數(shù)研究者，如劉巍峰團(tuán)隊(duì)認(rèn)為 Ⅰ 型與 Ⅱ 型預(yù)后的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

五、展望新的治療

因 SMOS 病灶數(shù)較多，常常無(wú)法真正達(dá)到完全手術(shù)切除，靶向藥物被廣泛應(yīng)用；同時(shí) SMOS 多病灶之間的同源性，也使得靶向治療更有意義。Yin等認(rèn)為裝載多柔比星與帕米膦酸聚乳酸納米粒子可以作為治療多灶性惡性骨溶解的新型輔助治療。Chen 等通過對(duì)青少年骨肉瘤全基因測(cè)序的研究，認(rèn)為體細(xì)胞 CNVs 是 SMOS 基因的主要異常之一，而體細(xì)胞 SNVs 是單灶骨肉瘤的主要異常；張浩強(qiáng)等通過對(duì)臨床樣本的測(cè)序研究，認(rèn)為多發(fā)骨肉瘤惡性程度較高的原因可能與為抑癌基因及耐藥基因的 CNV 變異有關(guān)，這些可能對(duì)后續(xù)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)治療提供方向。Baranowska-Kortylewicz 等提出可以通過靶向放射性治療藥物有效治療 SMOS。同時(shí)，基于SMOS 多病灶之間的同源性，單灶骨肉瘤靶向藥物的不斷進(jìn)展對(duì) SMOS 的治療革新也有重要的意義。

本例拒絕行手術(shù)治療，因而采取了單純化學(xué)治療的手段。通過本文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，筆者認(rèn)為應(yīng)當(dāng)與患者及家屬對(duì)手術(shù)方案的收益溝通明確，建議患者行更積極的手術(shù)治療方案；結(jié)合靶向藥物治療可能對(duì)預(yù)后有積極的影響。

本研究作為回顧性分析，其病例年限、地域跨度較大，治療方法存在不均一性，同時(shí)部分病例存在某些數(shù)據(jù)丟失，這將不可避免產(chǎn)生偏移。目前關(guān)于 SMOS 的研究均系回顧性分析，且樣本量不夠充分，同時(shí)缺乏證據(jù)等級(jí)更高的相關(guān)臨床試驗(yàn)等研究，這也對(duì)結(jié)論的可靠性造成一定影響。

現(xiàn)階段 SMOS 的預(yù)后較單灶骨肉瘤始終存在較大差距，缺乏更加科學(xué)有效的治療手段與策略，這也鞭策學(xué)界應(yīng)該對(duì)發(fā)病機(jī)制有更深刻的理解，并尋找更有針對(duì)性的治療。