丙型肝炎病毒感染與腎移植術(shù)后新發(fā)糖尿病的Meta分析

米克熱衣·艾孜買提，張菁菁，熱衣漢·西里甫，劉珍，帕合努爾·孜亞丁

新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院腎病科，烏魯木齊 830000

移植后新發(fā)糖尿病(NODAT)在過(guò)去的50年里也被稱為移植后糖尿病(PTDM)。這稱謂意味著糖尿病在移植前被排除并且在移植后才出現(xiàn)。2013年國(guó)際共識(shí)會(huì)議之后，建議將術(shù)語(yǔ)明確為NODAT[1]，這一共識(shí)為NODAT提供了一個(gè)簡(jiǎn)化指南。移植后新發(fā)糖尿病是腎移植術(shù)后常見(jiàn)并發(fā)癥，不僅對(duì)移植腎存活有影響而且增加心血管事件及感染等并發(fā)癥的發(fā)生[2]，增加相關(guān)治療費(fèi)用的同時(shí)更是引起死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[3]。數(shù)據(jù)顯示NODAT的發(fā)病率逐漸增加，從7%到46%[4]。這說(shuō)明了術(shù)前篩查以及加強(qiáng)腎移植術(shù)后隨訪管理刻不容緩。

丙型肝炎病毒(HCV)是常見(jiàn)傳染病，流行病學(xué)分布廣，在人群中發(fā)病率在2%～3%。Bloom等[5]報(bào)道了丙型肝炎與腎移植后新發(fā)糖尿病有關(guān)，提示丙型肝炎病毒可能導(dǎo)致胰島素抵抗，以及降低肝臟對(duì)葡萄糖的攝取。但Baid-agrawal等[6]報(bào)道了丙型肝炎并沒(méi)有影響肝臟對(duì)葡萄糖的攝取。為了避免不同研究引起的偏倚，通過(guò)Meta分析腎移植術(shù)后新發(fā)糖尿病的危險(xiǎn)因素是否包括術(shù)前HCV感染，提供理論依據(jù)，指導(dǎo)今后腎移植術(shù)后患者隨訪臨床工作。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)的篩選

1.1.1 檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Cochrane Library、Web of Science等英文數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)間為建庫(kù)至2020年3月。英文檢索詞為：(PTDM OR “post-transplantation diabetes mellitus” OR “post-transplant diabetes mellitus” OR “Diabetes after transplantation” OR “New-onset diabetes after kidney transplantation” OR NODAT)AND(“kidney” or “nephridium”or “rein”O(jiān)R “renal”)AND(“hepatitis c virus” OR “HCV”)作為檢索詞。

1.1.2 研究類型 公開(kāi)發(fā)表關(guān)于腎移植術(shù)后出現(xiàn)新發(fā)糖尿病患者伴有HCV感染的病例對(duì)照研究或隊(duì)列研究。

1.1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)對(duì)HCV感染患者移植后新發(fā)糖尿病進(jìn)行討論的英文文獻(xiàn)；(2)文獻(xiàn)中提供腎移植后新發(fā)糖尿病的人數(shù)、HCV感染患者人數(shù)，提供比值比或能推算出結(jié)果，并有相關(guān)的統(tǒng)計(jì)指標(biāo)量。

1.1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)無(wú)法獲得原文；(2)無(wú)法準(zhǔn)確提取數(shù)據(jù)的研究；(3)如出現(xiàn)文獻(xiàn)報(bào)道的數(shù)據(jù)庫(kù)有重合，排除例數(shù)少的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 由2名評(píng)價(jià)員按照Newcastle-Ottawa Scale量表行評(píng)價(jià)，內(nèi)容包括研究人群，組間可比性、暴露評(píng)價(jià)或結(jié)果評(píng)價(jià)，共8個(gè)條目。由2位審閱人分別獨(dú)立進(jìn)行，不同意見(jiàn)由第3位審閱人決定。

1.3 數(shù)據(jù)提取 納入文獻(xiàn)中提取需要信息：作者、文章發(fā)表的年份、發(fā)表的國(guó)家、隨訪時(shí)間、研究類型、HCV感染例數(shù)、PTDM發(fā)生例數(shù)、移植后新發(fā)糖尿病定義、文獻(xiàn)中提到的移植后新發(fā)糖尿病危險(xiǎn)因素等。

1.4 資料分析 RevMan 5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。二分類變量采用相對(duì)危險(xiǎn)度進(jìn)行評(píng)估。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，置信區(qū)間為95%。異質(zhì)性采用P值、I2值衡量。如各研究間無(wú)異質(zhì)性(P>0.1，I2<50%)，使用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；如各研究間存在異質(zhì)性(P<0.1，I2>50%)，先分析原因，如不存在臨床異質(zhì)性，再考慮采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選 通過(guò)預(yù)定義的搜索關(guān)鍵詞納入文獻(xiàn)3 577篇，剔除重復(fù)文獻(xiàn)后為3 548，通過(guò)閱讀題目和摘要，排除不相關(guān)的文獻(xiàn)3 475篇。閱讀初步納入文獻(xiàn)73篇，排除全文非英文文獻(xiàn)、綜述文章、會(huì)議摘要、病例報(bào)告、未提到術(shù)前HCV感染或移植后新發(fā)糖尿病等方面的文獻(xiàn)，納入45篇文獻(xiàn)。通過(guò)閱讀文章排除數(shù)據(jù)庫(kù)重合的1篇文獻(xiàn)。剩余的44篇中，經(jīng)仔細(xì)閱讀全文，排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)、無(wú)法獲得所需數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)13篇，最終符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)共31篇。

2.2 納入文獻(xiàn)一般情況分析 最終納入的31個(gè)研究中，提取所需的基本信息：作者及發(fā)表年份、國(guó)家、研究總例數(shù)、移植后新發(fā)糖尿病人數(shù)、隨訪時(shí)間、文章中顯示新發(fā)糖尿病的危險(xiǎn)因素、文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)等，見(jiàn)表1。發(fā)表文章的寬度為19年(由2000年至2019年),而研究的年份跨度為30年(由1990年1月至2020年3月)。納入研究的腎移植總例數(shù)為62 598，新發(fā)糖尿病總發(fā)病率為21.02%。研究中總的HCV感染者NODAT發(fā)病率為31.05%，而非HCV感染患者NODAT發(fā)病率為20.35%。

表1 納入研究的一般情況及文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)表

2.3 Meta分析結(jié)果 31項(xiàng)研究中24 篇為病例對(duì)照研究[8-12,14-17,20,22-30,33-37]，7篇為隊(duì)列研究[7,13,18-19,21,31-32]。運(yùn)用Revman 5.3軟件合并OR或RR值及其95%CI。24篇病例對(duì)照研究合并結(jié)果異質(zhì)性稍偏高(P<0.001，I2=74%)，應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型分析結(jié)果顯示：HCV感染(OR=2.13，95%CI：1.68～2.71，P<0.001)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)圖1。在病例對(duì)照研究中HCV患者NODAT發(fā)病率為31.85%；非HCV患者NODAT發(fā)病率為22.89%。7篇隊(duì)列研究合并結(jié)果異質(zhì)性稍偏高(P<0.001，I2=86%)，應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模式分析顯示，HCV感染(RR=2.50，95%CI：1.74～3.59，P<0.001)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)圖2。在隊(duì)列研究中HCV患者NODAT發(fā)病率為28.65%；非HCV患者NODAT發(fā)病率為12.14%。結(jié)果提示術(shù)前HCV是腎移植后新發(fā)糖尿病的危險(xiǎn)因素。

圖1 丙型肝炎病毒感染病例對(duì)照研究的Meta分析森林圖

圖2 丙型肝炎病毒感染隊(duì)列研究的Meta分析森林圖

2.4 發(fā)表偏倚的分析 采用漏斗圖判斷，相對(duì)沒(méi)有出現(xiàn)發(fā)表偏倚(P>0.05)。

2.5 敏感性分析 逐個(gè)依次將每項(xiàng)研究剔除后再次進(jìn)行Meta分析，發(fā)現(xiàn)剔除后的OR/RR值、95%CI及P值與未剔除時(shí)的結(jié)果非常接近。因此，此次Meta分析的合并結(jié)果基本穩(wěn)定、可靠。

3 討論

隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)發(fā)展，我國(guó)糖尿病發(fā)病率逐漸增加，同樣引起糖尿病腎病患病率增加。而且移植后新發(fā)糖尿病不僅影響移植腎存活率，且與移植后感染、移植腎功能不全有關(guān)，是腎移植術(shù)后發(fā)病率相對(duì)較高的嚴(yán)重的并發(fā)癥。因此對(duì)于有移植術(shù)后新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)的患者隨訪管理中需密切觀察，早期介入，以改善移植預(yù)后。目前對(duì)于HCV是否為腎移植后新發(fā)糖尿病危險(xiǎn)因素仍有不同發(fā)表觀點(diǎn)。國(guó)外單中心回顧性病例對(duì)照研究結(jié)果顯示，HCV和新發(fā)糖尿病無(wú)聯(lián)系[38]。但同樣有其他中心數(shù)據(jù)顯示HCV為移植后新發(fā)糖尿病危險(xiǎn)因素[13-14]。在本次薈萃分析中，31項(xiàng)符合條件的研究總共統(tǒng)計(jì)了62 598例腎移植病例(包括13 162例移植后新發(fā)糖尿病病例)。統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示腎移植術(shù)前HCV與術(shù)后新發(fā)糖尿病密切相關(guān)，且HCV患者術(shù)后出現(xiàn)糖尿病比例較非HCV高。因異質(zhì)性偏高故本次研究者使用隨機(jī)效應(yīng)模型。未發(fā)現(xiàn)發(fā)表偏倚，因此結(jié)果是可靠的。敏感性分析顯示假設(shè)結(jié)果是穩(wěn)定。

HCV病毒侵犯靶器官主要是肝臟，通過(guò)對(duì)肝臟損害引起內(nèi)分泌紊亂而造成代謝性疾病。糖尿病患者的HCV感染率顯著高于普通人群,HCV患者2型糖尿病的患病率也顯著高于正常人。同樣在腎移植患者中，接受HCV陽(yáng)性供腎者糖尿病發(fā)生率較HCV陰性供者高[27]。雖然HCV誘發(fā)糖尿病的發(fā)病機(jī)制尚不明確，但腎移術(shù)前治療HCV，減少術(shù)后糖尿病發(fā)生顯得較為重要。我國(guó)器官移植最新指南建議既往有HCV患者決定移植后應(yīng)立即抗HCV治療，至少在腎移植時(shí)血清丙型肝炎病毒 RNA 轉(zhuǎn)陰[39]。

本次研究中除HCV感染為腎移植術(shù)后新發(fā)糖尿病的危險(xiǎn)因素以外，還顯示較大年齡、體重指數(shù)、糖尿病家族史、高血壓、吸煙、尸體供腎、術(shù)前空腹血糖、美籍黑人、移植前輸血量、急性排斥反應(yīng)、類固醇累積劑量、他克莫司等均有提示為移植后新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)。因此，需要后期繼續(xù)研究來(lái)進(jìn)行討論及補(bǔ)充完善。

本次研究中的局限性：①分析納入的是近20年發(fā)表的文獻(xiàn)，研究年份跨度大，而且對(duì)于移植后新發(fā)糖尿病定義不統(tǒng)一，可能影響研究的結(jié)果。②由于各研究納入與排除標(biāo)準(zhǔn)、研究年代不同、測(cè)量指標(biāo)及方法不統(tǒng)一等可能會(huì)影響結(jié)果。③納入文獻(xiàn)可能存在發(fā)表偏倚，檢索文獻(xiàn)時(shí)可能排除了未將HCV感染與移植后新發(fā)糖尿病關(guān)聯(lián)起來(lái)的研究。④研究中納入的回顧性病例對(duì)照研究較多，容易存在多種混雜因素。⑤文獻(xiàn)缺乏對(duì)HCV感染患者RNA監(jiān)測(cè)情況，可進(jìn)行亞組分析。今后有必要對(duì)準(zhǔn)備移植患者進(jìn)行全面檢測(cè)，行前瞻性隊(duì)列研究，統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)，以便為臨床治療提供思路。

綜上所述，通過(guò)本次Meta分析得出術(shù)前丙型肝炎感染為腎移植術(shù)后新發(fā)糖尿病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可能成為影響移植腎長(zhǎng)期存活的因素之一。在臨床工作中需要重視準(zhǔn)備腎移植的HCV感染終末期腎衰竭患者，同時(shí)需要做好術(shù)前篩查，避免HCV通過(guò)移植腎源進(jìn)行傳播，以及需要移植術(shù)后HCV感染患者進(jìn)行綜合評(píng)估治療。盡可能減少腎移植術(shù)后新發(fā)糖尿病的發(fā)生，合理使用免疫抑制劑、指導(dǎo)飲食、改善不良生活習(xí)慣等，保護(hù)移植腎功能，延長(zhǎng)移植腎及人的存活率。