乳腺M(fèi)RI在評(píng)價(jià)乳腺癌新輔助化療療效中的應(yīng)用

姜蕾

北京醫(yī)院放射科，北京 100730

乳腺癌新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy,NCT）亦稱術(shù)前化療（preoperative chemotherapy）或初始化療（primary chemotherapy）。最初是對(duì)局部晚期乳腺癌患者在手術(shù)治療前進(jìn)行的全身系統(tǒng)性的細(xì)胞毒性藥物治療，目前已擴(kuò)展至腫瘤體積較大的可手術(shù)的乳腺癌患者可降低腫瘤TNM分期，從而達(dá)到保乳手術(shù)治療的目的，再加上術(shù)后鞏固化療，使局部晚期乳腺癌患者的療效及預(yù)后明顯改善。新輔助化療正成為Ⅱ、Ⅲ期乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療模式。

目前臨床評(píng)價(jià)化療后殘存腫瘤的傳統(tǒng)方法有觸診、乳腺鉬靶X線檢查和超聲。研究證實(shí)，新輔助化療后觸診判斷腫瘤殘存與病理的符合率僅為47%[1]。鉬靶X線檢查雖比臨床觸診更敏感，但存在以下問(wèn)題：高腺體密度影響其對(duì)病灶范圍作出正確評(píng)估；微鈣化灶持續(xù)存在易被誤認(rèn)為惡性病灶；很難識(shí)別腫瘤的多發(fā)病灶與多中心病灶。超聲結(jié)果與實(shí)際情況的相關(guān)性也很低，與病理的符合率約為66.3%[1]。對(duì)化療后達(dá)完全緩解的不可觸及的腫瘤，用任何一種傳統(tǒng)方法都不能準(zhǔn)確判斷。增強(qiáng)CT檢查也很難準(zhǔn)確判斷乳腺癌新輔助化療后殘余腫瘤的范圍。因此，臨床實(shí)踐中迫切需要一種能無(wú)創(chuàng)、準(zhǔn)確評(píng)價(jià)化療后腫瘤情況的檢查方法，以滿足乳腺癌綜合治療的發(fā)展及術(shù)前手術(shù)方式選擇的需要。

MRI正成為評(píng)價(jià)乳腺癌新輔助化療療效的新工具。繼1994年MRI首次應(yīng)用于經(jīng)過(guò)化療的25例乳腺癌腫瘤觀察后，國(guó)內(nèi)外關(guān)于用MRI監(jiān)測(cè)乳腺癌新輔助化療療效的研究逐漸增多。其在評(píng)價(jià)新輔助化療療效方面主要有以下優(yōu)勢(shì)[2]：①M(fèi)RI對(duì)發(fā)現(xiàn)和測(cè)量化療后殘留腫塊大小的靈敏度高，可鑒別殘留組織及化療后引起的纖維增生或壞死，對(duì)預(yù)測(cè)病理完全緩解的平均靈敏度和特異度分別為42%和89%[3]；②除形態(tài)學(xué)分析外，MRI功能成像新技術(shù)也發(fā)揮著很大作用，如磁共振擴(kuò)散加權(quán)成像（diffusionweighted imaging，DWI）、磁共振波譜（MR spectroscopy，MRS）、磁共振灌注成像（perfusion weighted imaging，PWI）等，能在形態(tài)學(xué)發(fā)生變化前反映化療療效，從而用于預(yù)測(cè)未來(lái)化療結(jié)束后療效，以便及時(shí)調(diào)整化療方案，采取個(gè)性化治療。現(xiàn)就主要MRI技術(shù)及其用于評(píng)價(jià)新輔助化療的優(yōu)劣評(píng)述如下。

1 動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI

動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI（dynamic contrast-enhanced MRI，DCE-MRI）目前多采用三維容積內(nèi)插快速擾相梯度回波（gradient echo，GRE）T1WI序列，其有以下特點(diǎn)：①采用超短的TR、TE和較小角度的射頻脈沖；②常同時(shí)采用多種快速采集技術(shù)，如并行采集技術(shù)、部分k空間技術(shù)、匙孔技術(shù)等；③多采用容積內(nèi)插重建技術(shù)，層間可重疊，這樣有利于三維重建；④掃描速度快，完成雙側(cè)乳腺的三維容積采集時(shí)間僅需要數(shù)十秒。但在掃描時(shí)需要在空間分辨率和時(shí)間分辨率之間做一平衡選擇。其主要從形態(tài)學(xué)和時(shí)間-信號(hào)曲線的變化來(lái)反映化療前后病灶的變化。DCE-MRI已成為評(píng)價(jià)乳腺病變的重要工具，對(duì)新輔助化療后殘余腫瘤范圍的診斷與病理組織學(xué)診斷有較好的一致性。有文獻(xiàn)報(bào)道，其預(yù)測(cè)病理完全緩解的靈敏度和特異度分別為68%和91%[4]，但亦存在高估及低估的情況。

首先，高空間分辨率的DCE-MRI對(duì)發(fā)現(xiàn)乳腺化療后殘余腫瘤有較高的靈敏度?；熐熬辰缜宄哪[瘤可能會(huì)由于化療的作用變成腫瘤碎片，DCE-MRI能較準(zhǔn)確地顯示化療后碎片狀不連續(xù)的腫瘤，這對(duì)手術(shù)切緣的選擇非常重要。而對(duì)臨床完全緩解后不可觸及的殘存腫瘤，DCE-MRI能較準(zhǔn)確地顯示病灶的形態(tài)和數(shù)目，對(duì)臨床手術(shù)方式的選擇和預(yù)后有重要意義，可避免由于微小病變漏診造成的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。Abraham等[5]報(bào)道，DCE-MRI對(duì)顯示乳腺癌化療后形態(tài)變化較準(zhǔn)確?；熀竽[瘤縮小有2種方式，一種為向心型縮小，另一種為樹(shù)枝型縮小。前者易于手術(shù)切除及保乳治療，預(yù)后較好；后者行保乳手術(shù)時(shí)易出現(xiàn)腫瘤殘留，預(yù)后不佳。李潔等[6]將45例乳腺癌在化療前后的形態(tài)與病理反應(yīng)性進(jìn)行比較，認(rèn)為腫塊性殘余病變與病理反應(yīng)性不良有關(guān)，非腫塊性殘余強(qiáng)化與組織學(xué)顯著反應(yīng)有關(guān)，對(duì)4級(jí)反應(yīng)性狀態(tài)具有提示意義的特征形態(tài)包括不規(guī)則線樣、導(dǎo)管殘余強(qiáng)化及樹(shù)突狀、索條狀殘余強(qiáng)化。

目前乳腺病變的時(shí)間-信號(hào)強(qiáng)度曲線大致分為3型：Ⅰ型為在動(dòng)態(tài)觀察時(shí)間內(nèi)信號(hào)強(qiáng)度緩慢持續(xù)增加；Ⅱ型為早期明顯強(qiáng)化后，中、后期信號(hào)強(qiáng)度維持在一個(gè)平臺(tái)水平；Ⅲ型為早期明顯強(qiáng)化后，中、后期信號(hào)強(qiáng)度明顯降低。Ⅰ型多提示良性，Ⅱ型提示可疑惡性，Ⅲ型多提示惡性。近年來(lái)乳腺癌化療后腫瘤的血流動(dòng)力學(xué)改變受到許多研究者的重視?；熀笕橄侔┑腄CE-MRI表現(xiàn)不同于未經(jīng)化療的乳腺癌，其增強(qiáng)曲線類型在化療后向Ⅰ型轉(zhuǎn)變，強(qiáng)化速度減低，強(qiáng)化幅度降低，而且這些強(qiáng)化特征在不同的個(gè)體存在異質(zhì)性，推測(cè)化療后腫瘤的血流動(dòng)力學(xué)變化與化療引起的腫瘤消退有關(guān)，可能代表了腫瘤對(duì)化療的不同反應(yīng)性。動(dòng)態(tài)增強(qiáng)曲線的定量參數(shù)可能有助于預(yù)測(cè)化療是否有效。Wasser等[7]對(duì)新輔助化療患者的MRI研究表明，化療后無(wú)緩解組在化療期間對(duì)比劑吸收既可增高也可輕度下降，而部分緩解組及完全緩解組對(duì)比劑吸收持續(xù)下降?；熀竽[瘤縮小25%與分布速率常數(shù)（distribution constant rate，Kep）及對(duì)比增強(qiáng)程度下降有關(guān)，Kep從化療后第1周即開(kāi)始下降，而腫瘤明顯縮小卻在化療后的第3周才能觀察到。因此，腫瘤化療后對(duì)比增強(qiáng)參數(shù)的下降在腫瘤明顯縮小之前即可觀察到，提示化療藥物對(duì)血管的作用與對(duì)腫瘤細(xì)胞的損傷作用是相互獨(dú)立的兩個(gè)過(guò)程。在腫瘤大小發(fā)生明顯變化前，如能早期觀察到腫瘤血流動(dòng)力學(xué)變化，預(yù)測(cè)化療反應(yīng)及預(yù)后，對(duì)臨床具有重要意義。動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)參數(shù)的定量研究對(duì)化療早期鑒別化療有效與無(wú)效很有潛力，有助于臨床及時(shí)更改治療方案。

2 DWI

DWI是研究水分子微觀運(yùn)動(dòng)的成像方法，通過(guò)檢測(cè)組織中水分子的擴(kuò)散來(lái)觀察分析組織結(jié)構(gòu)及內(nèi)部特征。目前多采用平面回波成像技術(shù)，為增加擴(kuò)散的靈敏度而施加的擴(kuò)散敏感梯度可與任何脈沖序列融合，在乳腺主要采用單次激發(fā)自旋回波平面回波成像（spin echo echo-planar imaging，SE-EPI）序列。當(dāng)施加擴(kuò)散敏感梯度時(shí)，水分子的擴(kuò)散引起MRI信號(hào)衰減。衰減程度依賴于水分子的ADC值（mm2/s）和擴(kuò)散敏感系數(shù)b值（s/mm2）的大小。b值的選擇對(duì)DWI非常重要，較小的b值得到的圖像信噪比較高，但因受血流灌注等因素的影響對(duì)水分子擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)的檢測(cè)不敏感；b值越高，對(duì)水分子的擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)越敏感。因?yàn)樯矬w內(nèi)的水?dāng)U散包括以下兩部分：慢速擴(kuò)散的水分子，即那些結(jié)合大分子的水和被細(xì)胞膜限在細(xì)胞內(nèi)的水；快速擴(kuò)散的水分子，多數(shù)位于細(xì)胞外。細(xì)胞內(nèi)的水分子在擴(kuò)散中產(chǎn)生的信號(hào)明顯小于細(xì)胞外的水分子，高b值的作用主要是區(qū)分這兩種結(jié)合狀態(tài)的水，高b值MRI提供更多的慢速擴(kuò)散水分子的信息。但高b值也帶來(lái)一些問(wèn)題，如信噪比低、對(duì)周圍神經(jīng)的刺激等，而且實(shí)際上太高b值對(duì)顯示病變并沒(méi)有多大的益處。因此，目前在1.5T乳腺DWI，b值多取≤1000 s/mm2。

多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，DWI可通過(guò)ADC值的變化對(duì)乳腺癌新輔助化療療效進(jìn)行早期監(jiān)測(cè)評(píng)估[8-10]。治療有效的腫瘤在體積縮小的同時(shí)，腫瘤細(xì)胞由于治療而壞死，導(dǎo)致細(xì)胞密度降低而有更多的空間讓水分子擴(kuò)散，從而出現(xiàn)ADC值升高；而治療無(wú)效的腫瘤體積增大，必定伴有腫瘤細(xì)胞增生，細(xì)胞密度增高，導(dǎo)致ADC值較治療前無(wú)變化甚至下降，提示ADC值測(cè)量可作為判斷治療療效的手段。DWI檢查具有不需增強(qiáng)、檢查時(shí)間短的優(yōu)勢(shì)，檢測(cè)ADC值用于評(píng)估療效不失為一種快速易行的方法。但由于DWI檢查的空間分辨力相對(duì)較差，解剖圖像質(zhì)量遠(yuǎn)不如增強(qiáng)掃描，故難以顯示小病灶。

3 MRS

MRS是檢測(cè)活體內(nèi)代謝及生化信息的一種無(wú)創(chuàng)性檢查技術(shù)。利用磁共振現(xiàn)象和化學(xué)位移作用，進(jìn)行特定原子核及其化合物的分析。基本原理包括化學(xué)位移和自旋耦合兩大部分。應(yīng)用于乳腺的MRS技術(shù)主要有1H-MRS和31P-MRS。31PMRS可提供磷酸代謝、細(xì)胞能量和細(xì)胞間pH值變化等信息。但目前臨床研究認(rèn)為31P-MRS 不如1HMRS敏感。其所需興趣區(qū)的最小采樣體積較大，約為8 cm3；且需特殊的硬件，掃描時(shí)間長(zhǎng)。故目前乳腺M(fèi)RS多采用1H-MRS。在體MRS的空間定位技術(shù)一般分為單體素技術(shù)和多體素技術(shù)。目前乳腺M(fèi)RS多為單體素技術(shù)，國(guó)內(nèi)尚無(wú)關(guān)于乳腺M(fèi)RS多體素技術(shù)的報(bào)道，國(guó)外報(bào)道較少。MRS單體素空間定位技術(shù)通常是應(yīng)用3個(gè)互相垂直的層面選擇脈沖，而采集的為僅與3個(gè)層面均相交的體素內(nèi)的回波信號(hào)。目前，臨床應(yīng)用較廣泛的在體MRS采用選擇點(diǎn)解析波譜( point resolved spectroscopy，PRESS）序列，其運(yùn)用1個(gè)90°脈沖和2個(gè)重聚的180°脈沖，產(chǎn)生1個(gè)自旋回波，而相應(yīng)的打擊梯度伴隨在180°脈沖的兩旁。此序列運(yùn)用重聚相位的180°脈沖，減少信號(hào)丟失，信噪比較高，且掃描時(shí)間較短。單體素采集優(yōu)點(diǎn)在于采集時(shí)間短，分辨率高。目前的1H-MRS 可檢測(cè)組織中復(fù)合膽堿含量，位于3.2 ppm處。

近年來(lái)MRS被用于檢測(cè)乳腺癌的治療效果，尤其是新輔助化療的療效評(píng)價(jià)。對(duì)化療前后的MRS進(jìn)行分析，治療后膽堿峰降低或消失[11]。Meisamy等[12]的研究顯示，MRS復(fù)合膽堿峰24 h內(nèi)降低，化療無(wú)效患者與化療有效患者的復(fù)合膽堿含量變化在化療后24 h內(nèi)顯著不同，這可能是由于化療的急性細(xì)胞毒性效應(yīng)和腫瘤細(xì)胞增殖受抑制，利用該現(xiàn)象能早期發(fā)現(xiàn)化療方案是否有效。MRS可在化療全部療程后通過(guò)觀察膽堿峰變化而反映化療效果，也可在化療早期即檢測(cè)到化療效果，其用于評(píng)價(jià)化療療效的靈敏度和特異度有待進(jìn)一步研究。另外，1H-MRS的重復(fù)性和穩(wěn)定性不及常規(guī)動(dòng)態(tài)增強(qiáng)成像，其臨床應(yīng)用不僅受信噪比、檢查時(shí)間的限制，還受腫瘤大小、位置的影響。

4 PWI

PWI是一種能評(píng)估乳腺癌病灶內(nèi)血流灌注狀態(tài)的功能成像方法。在團(tuán)注順磁性對(duì)比劑后，當(dāng)采用單室模型時(shí)認(rèn)為首過(guò)的對(duì)比劑僅位于血管內(nèi)，不向血管外間隙擴(kuò)散，含有對(duì)比劑的毛細(xì)血管與周圍組織產(chǎn)生磁靈敏度差異，產(chǎn)生強(qiáng)大的微觀上的磁敏感梯度，該梯度破壞了自旋質(zhì)子的相位聚集。當(dāng)使用對(duì)磁敏感效應(yīng)敏感的序列如GRE序列時(shí)，就可發(fā)現(xiàn)MRI圖像上信號(hào)丟失現(xiàn)象。信號(hào)強(qiáng)度丟失程度依賴于對(duì)比劑的濃度及腫瘤內(nèi)毛細(xì)血管所占的比例?？焖俪上窦夹g(shù)如EPI有足夠高的時(shí)間分辨率，可準(zhǔn)確測(cè)量這種團(tuán)注對(duì)比劑造成的組織信號(hào)的快速變化。目前常用GRE-EPI T2*WI序列。

有研究[13]發(fā)現(xiàn)，與正常組織相比，乳腺癌中的毛細(xì)血管數(shù)量增多且直徑增大，這解釋了為什么乳腺癌在T2WI上有更高的磁靈敏度效應(yīng)。在PWI中，大多數(shù)乳腺癌在團(tuán)注釓噴酸葡胺（gadolinium diethylenetriamine-pentaacid，Gd-DTPA）后呈快速而顯著的信號(hào)強(qiáng)度下降，常發(fā)生在對(duì)比劑注射后15～20 s，正好與對(duì)比劑到達(dá)乳腺毛細(xì)血管所需時(shí)間相吻合，提示高毛細(xì)血管灌注。時(shí)間-信號(hào)強(qiáng)度曲線顯示，乳腺惡性病變較良性病變及周圍腺體組織有更大的最大信號(hào)強(qiáng)度下降率。利用PWI可監(jiān)測(cè)乳腺癌在新輔助化療中的血流動(dòng)力學(xué)變化，輔助提供早期判斷療效的信息。在新輔助化療有效的乳腺癌中，局部癌組織的微血管灌注及血流灌注在化療后第1周即開(kāi)始下降，而腫瘤發(fā)生明顯縮小約在化療后的第3周才能觀察到。因此腫瘤化療后負(fù)性灌注曲線的變化在腫瘤明顯縮小前即可觀察到，提示化療藥物對(duì)血管的作用與對(duì)腫瘤細(xì)胞的損傷作用是相互獨(dú)立的兩個(gè)過(guò)程。這對(duì)早期觀察腫瘤血液動(dòng)力學(xué)變化，從而預(yù)測(cè)化療反應(yīng)及預(yù)后有重要意義。

與DCE-T1WI相比，T2*-PWI更大程度地與腫瘤的微血管灌注有關(guān)，而DCE-T1WI中病灶的強(qiáng)化與多種因素有關(guān)，如腫瘤組織T1值、腫瘤灌注、腫瘤間質(zhì)結(jié)構(gòu)、毛細(xì)血管密度和毛細(xì)血管通透性。因此，PWI較DCE-MRI在鑒別良惡性病變方面有更高的特異度。Kvistad等[14]對(duì)130例患者進(jìn)行DCET1WI 和PWI檢查，發(fā)現(xiàn)PWI的靈敏度和特異度分別為79%、93%，而DCE-MRI的靈敏度和特異度分別為89%、67%。但在評(píng)價(jià)乳腺癌新輔助化療療效方面，T2*-PWI是否比DCE-T1WI更敏感地觀察到血液動(dòng)力學(xué)變化，尚須大宗病例研究[15]。

雖然PWI較DCE-MRI有更高的特異度，但由于受掃描范圍及圖像空間分辨率較差的制約，靈敏度相對(duì)較差，尚不能單獨(dú)應(yīng)用于乳腺疾病的診斷。對(duì)PWI的有關(guān)參數(shù)進(jìn)行定量研究也有困難，因?yàn)閷?duì)比劑在到達(dá)毛細(xì)血管后會(huì)迅速通過(guò)毛細(xì)血管內(nèi)皮間隙進(jìn)入細(xì)胞外間隙，無(wú)法準(zhǔn)確計(jì)算出局部血容量及平均通過(guò)時(shí)間。

綜上所述，隨著乳腺癌治療理念的更新，新輔助化療逐漸成為局部進(jìn)展期乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療模式，這迫切需要一種能及時(shí)準(zhǔn)確、無(wú)創(chuàng)檢測(cè)化療療效的檢查方法。MRI在一定程度上滿足了這種需要，其多種技術(shù)手段如DCE-MRI、DWI、MRS及PWI各有優(yōu)劣，將這些技術(shù)結(jié)合起來(lái)將對(duì)評(píng)估乳腺癌新輔助化療的療效起更重要的作用。隨著乳腺M(fèi)RI研究逐漸向精細(xì)和定量方向發(fā)展，其在乳腺癌新輔助化療療效的評(píng)價(jià)中將起舉足輕重的作用。

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