高同型半胱氨酸血癥與妊娠相關(guān)疾病關(guān)系研究進(jìn)展

崔小鳳，王志宏

(承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，河北 承德 067000)

0 引言

妊娠相關(guān)疾病包括自然流產(chǎn)、妊娠期并發(fā)癥(妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓、胎盤早剝等)和胎兒異常等，人們普遍認(rèn)為基因異常、染色體、遺傳和環(huán)境等因素是導(dǎo)致胎兒發(fā)育異常甚至死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，隨著對(duì) 妊娠相關(guān)疾病及胎兒發(fā)育異常的深入研究，對(duì)妊娠期孕婦血清同型半胱氨酸水平的關(guān)注度增加，認(rèn)為孕產(chǎn)婦機(jī)體中血清同型半胱氨酸水平增高可能會(huì)誘發(fā)胎兒宮內(nèi)生長受限、死胎、流產(chǎn)、先天畸形、妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓、胎盤早剝等妊娠不良結(jié)局，研究發(fā)現(xiàn)正常孕婦體內(nèi)血清同型半胱氨酸水平變化屬于生理狀況，妊娠期血清同型半胱氨酸水平降低與機(jī)體雌激素水平增高有密切關(guān)系，進(jìn)而影響妊娠分娩[1]，另外葉酸水平下降及血清HCY水平高表達(dá)可能與胎盤血管病變密切相關(guān)[2]，不同妊娠時(shí)期HCY 使不良妊娠的發(fā)生率有所不同，妊娠早期和中期高水平HCY 使不良妊娠發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加3 倍以上，通過及時(shí)有效干預(yù)HCY 水平，可有助于減少不良妊娠的發(fā)生率，相關(guān)研究對(duì)于降低孕產(chǎn)婦及圍生兒發(fā)病率和死亡率具有重大意義[3,4]。

1 HCY 的代謝途徑及臨床價(jià)值

1.1 HCY 的代謝途徑

同型半胱氨酸(HCY)是蛋氨酸代謝的中間產(chǎn)物，是膳食蛋白質(zhì)提供的一種必需氨基酸。部分HCY 不可逆地與絲氨酸結(jié)合產(chǎn)生半胱硫氨酸，半胱硫氨酸-合酶和輔助因子維生素B6 介導(dǎo)的酶介導(dǎo)反應(yīng)。然而，大多數(shù)HCY 再次被重新甲基化，形成蛋氨酸，這一過程需要幾種酶的適當(dāng)功能。在維生素B12 存在的情況下，以5-甲基四氫葉酸為共底物，蛋氨酸合成酶向Hcy 中添加一個(gè)甲基基團(tuán)作為輔助因子。5-甲基四氫葉酸的生產(chǎn)需要充足的葉酸和適當(dāng)?shù)膩喖谆臍淙~酸還原酶(MTHFR)功能。因此，酶功能受損或輔助因子缺乏可導(dǎo)致Hcy 水平升高。因此，高同型半胱氨酸血癥可因缺乏葉酸或維生素B12 和B6 供應(yīng)而獲得[5]，也可能是由于MTHFR 基因突變所致[6]。正常情況下，同型半胱氨酸在體內(nèi)能被分解代謝，濃度維持在較低水平，人體血漿中Hcy 的正常范圍是5~15 μmol/L，但在日常生活中由于原發(fā)性原因和繼發(fā)性原因會(huì)影響血HCY 代謝導(dǎo)致HCY 濃度堆積升高，＞15 μmol/L 為高同型半胱氨酸血癥[7]。

1.2 HCY 的臨床價(jià)值

近年來諸多研究表明，血HCY 水平與多種疾病有直接或間接關(guān)系，如動(dòng)脈硬化、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、心血管疾病、妊娠期疾病 、高血壓、惡性腫瘤、、眼部疾病、糖尿病、和骨質(zhì)疏松阿爾茨海默病和帕金森病等。HHcy 導(dǎo)致內(nèi)皮損傷。在金屬陽離子(如銅和超氧陰離子)與一氧化氮反應(yīng)生成過氧硝酸鹽的催化下，它增加了氧化應(yīng)激并刺激了自氧化過程中ROS 的產(chǎn)生。后者降低了NO 的生物利用度。同時(shí)，氧化應(yīng)激激活基質(zhì)金屬蛋白酶，擾亂細(xì)胞外基質(zhì)代謝。HHCY 還會(huì)增加膠原的積累，導(dǎo)致血管纖維化[8]。HHCY 內(nèi)皮細(xì)胞損傷導(dǎo)致蛋白C 激活減少，抑制血栓調(diào)節(jié)蛋白表達(dá)，血栓調(diào)節(jié)蛋白表達(dá)減少導(dǎo)致局部促凝狀態(tài)[9]。這種損傷也降低了纖溶活性[10]。白細(xì)胞遷移和血小板粘附導(dǎo)致微血栓形成和組織缺氧。同樣，HHCY 誘導(dǎo)CD11B/CD18 表達(dá)。這些蛋白形成一個(gè)對(duì)接復(fù)合物，使炎癥細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞相互作用，從而導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞的損傷和丟失[11]。因此，監(jiān)測(cè)HCY 的水平有利于疾病的早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療及嚴(yán)重并發(fā)癥的早預(yù)防。

圖1 同型半胱氨酸在人體中的代謝途徑

2 與妊娠相關(guān)疾病有關(guān)的疾病

妊娠期血液中HCY 濃度在妊娠8 周和12 周顯著降低，在妊娠20 周和28 周達(dá)到最低。因此，在中國以及世界上其他一些國家，醫(yī)生會(huì)建議想要懷孕或已經(jīng)懷孕的婦女服用葉酸補(bǔ)充劑。由此可見，HCY 和葉酸可能在整個(gè)妊娠期間對(duì)母嬰健康起到重要的調(diào)節(jié)作用[12]。妊娠期HCY 水平升高與子癇前期(PE)、自然流產(chǎn)、胎盤早剝(PA)、宮內(nèi)生長受限(IUGR)、靜脈血栓形成等并發(fā)癥有關(guān)。這些水平與HCY 對(duì)血管內(nèi)皮功能、促氧化劑和血栓栓塞活性的影響有關(guān)[13]。

2.1 自然流產(chǎn)、復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)

R.P. Steegers-Theunissen 和Wouters 等人首次發(fā)表了高HCY 水平與妊娠前20 周自然流產(chǎn)之間關(guān)系的研究數(shù)據(jù)。這些數(shù)據(jù)表明，高達(dá)33%的妊娠流產(chǎn)病例是由于高Hcy 水平所致[14]。Nasiri 記錄到較高的Hcy 濃度與自然流產(chǎn)相關(guān)[15]。Nam Keun Kim 等[16]認(rèn)為夫婦MTHFR (677CT) 突變與高HCY 水平和自然流產(chǎn)有關(guān)。

傳統(tǒng)上，復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)(RSA)被定義為三次或三次以上的流產(chǎn)，根據(jù)美國生殖醫(yī)學(xué)會(huì)的說法，RSA 指的是兩次或兩次以上的流產(chǎn)，甚至不一定是連續(xù)性的[17]，母體HCY、葉酸水平和RSA 風(fēng)險(xiǎn)之間的潛在聯(lián)系機(jī)制尚不清楚。目前，關(guān)于HCY 水平與RSA 風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的機(jī)制有三種可能的解釋：其一，普遍認(rèn)為HCY 是引起血液高凝的重要原因。HCY 作為一種血栓形成劑，可抑制血栓調(diào)節(jié)蛋白的表達(dá)，干擾內(nèi)皮細(xì)胞相關(guān)蛋白C 的調(diào)控，降低抗血栓因子VI 和因子VII 的活性，提高因子V 的活性，促進(jìn)因子Xa 對(duì)凝血酶的激活[18]。此外,HCY也可通過增加氧化應(yīng)激直接導(dǎo)致內(nèi)皮損傷和血栓形成[19]。妊娠期間過高的HCY 水平會(huì)增加胎盤血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)，從而導(dǎo)致胎盤栓塞和流產(chǎn)。其二，過多的HCY 與絨毛血管化缺陷有關(guān)例如，Meegdes 等[20]發(fā)現(xiàn)絨毛血管化不足可能是胚胎死亡的原因之一。因此，HCY 的增加會(huì)引起絨毛血管化損傷，導(dǎo)致胚胎死亡和流產(chǎn)。此外，高水平的HCY 可能有直接的胚胎毒性。其三，葉酸參與了嘌呤和胸腺酸的合成。因此，人們認(rèn)為葉酸的缺乏可能會(huì)影響胚胎細(xì)胞的快速發(fā)育。同樣，一些研究人員認(rèn)為葉酸缺乏可能導(dǎo)致子癇前期、胎盤早剝和早期血管影響，所有這些都可能增加RSA 的風(fēng)險(xiǎn)[21]。HCY、葉酸水平和RSA 風(fēng)險(xiǎn)之間潛在機(jī)制的不確定性值得進(jìn)一步研究。

2.2 宮內(nèi)生長受限(FGR)

胎兒生長受限指各種病理因素導(dǎo)致胎兒在宮內(nèi)生長發(fā)育受到限制,FGR 病因復(fù)雜，常見的因素包括母體因素、胎兒因素、胎盤因素、臍帶因素等，另外，還有一些不明病因[22]。研究指出[23,24]，高HCY 對(duì)血管內(nèi)皮的毒性可導(dǎo)致其功能障礙、微血栓形成、胎盤灌注受損和氧化應(yīng)激，導(dǎo)致胎兒循環(huán)衰竭。Hogeveen 等[25]指出，母親有較高HCY 水平的新生兒體重略有下降，同型半胱氨酸濃度高于第95 百分位線時(shí)，F(xiàn)GR 的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加。

2.3 妊娠期糖尿病(GDM)

妊娠期糖尿病是指妊娠前糖代謝正常，由于懷孕誘發(fā)的暫時(shí)性糖尿病，在妊娠婦女中發(fā)病率為5%~10%，并且全球GDM 患病率有不斷上升趨勢(shì)[43]。HCY 與GDM 的關(guān)系有以下幾點(diǎn)：其一，HCY 致孕婦體內(nèi)胰島素，研究顯示[26]，高水平的Hcy 可誘發(fā)血糖升高和降低胰島素敏感性,HCY 水平與胰島素抵抗呈明顯正相關(guān)，提示HCY 可能與胰島素抵抗、GDM的發(fā)生發(fā)展有關(guān)；其二，HCY 水平升高可增加機(jī)體氧化應(yīng)激水平，使血管內(nèi)皮損傷，易形成血栓、微血管障礙，導(dǎo)致組織缺氧，加速GDM 血管病變的發(fā)展，增加不良妊娠結(jié)局發(fā)生概率[26,27]。其三，HCY 與GDM 成正相關(guān)，妊娠期糖尿病患者在血糖控制良好的情況下，HCY 會(huì)下降，而血糖水平升高的情況下，HCY 則會(huì)升高，一定程度上通過HCY 可反映出患者血糖紊亂情況與嚴(yán)重程度；其四，HCY 與B 族維生素、葉酸呈負(fù)相關(guān)，HCY 主要分布在血漿中，在蛋白質(zhì)合成中發(fā)揮重要作用，當(dāng)GDM 患者胰島素分泌不足誘發(fā)血糖升高，而高血糖引起的過度排尿使葉酸、水溶性維生素B 丟失，則會(huì)引起HCY的上升,HCY 升高進(jìn)而加重了GDM[28]。

2.4 妊娠期高血壓疾病(hypertensive disorders of pregnancy,HDP)

HDP 是多因素發(fā)病的、表現(xiàn)為多種病理生理過程、可累及多個(gè)器官、出現(xiàn)多種并發(fā)癥的妊娠期特有疾病，其嚴(yán)重后果可出現(xiàn)孕產(chǎn)婦肺水腫、子癇、血小板減少、肝腎功能衰竭，胎兒宮內(nèi)生長受限等，嚴(yán)重影響母嬰健康，是孕產(chǎn)婦和圍產(chǎn)兒病死率升高的主要原因[29]。

HCY 是心腦血管疾病的獨(dú)立影響因素[30]，與HDP 的關(guān)系可以有以下幾點(diǎn)：其一，通過氧化應(yīng)激反應(yīng)生成同型半胱氨酸化合物，產(chǎn)生過氧化氫等刺激血管壁，損害血管內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致血壓升高；通過誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞的增殖和分化，使血管內(nèi)膜增厚，進(jìn)而降低血管的舒張功能[31]。其二，葉酸和Vit B12 與HCY 成負(fù)相關(guān)，葉酸和Vit B12 是Hcy 代謝過程中的重要輔助因子，孕婦體內(nèi)葉酸及維生素含量不足會(huì)影響同型半胱氨酸代謝并造成體內(nèi)同型半胱氨酸含量升高，進(jìn)而通過炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡等途徑影響內(nèi)皮功能及胎盤發(fā)育[32]，葉酸是最有效地降低血同型半胱氨酸水平的單一制劑，因此妊娠期補(bǔ)充葉酸可降低血同型半胱氨酸水平，從而預(yù)防妊娠期高血壓疾病的發(fā)生[33]；其三，蛋氨酸循環(huán)中關(guān)鍵酶的突變，MTHFR C677T、A1298C 和MTRR A66G 是蛋氨酸循環(huán)過程中的關(guān)鍵酶, MTHFR、MTRR 發(fā)生雜合突變可顯著降低MTHFR 活性。這三個(gè)位點(diǎn)的基因多態(tài)性造成對(duì)葉酸的利用能力存在差異，造成HCY 在體內(nèi)的蓄積，加重孕婦血管內(nèi)皮的損傷[34]；其四，HCY 濃度的高低與疾病進(jìn)展情況成正相關(guān)，許雅娟等人研究發(fā)現(xiàn)[30]，妊娠期高血壓疾病組HCY 水平約為正常孕婦的2 倍，HCY 水平在妊娠期高血壓患者、輕度子癇前期患者和重度子癇前期患者依次升高，且各組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明隨著患者病情加重, HCY 水平明顯升高，因此檢測(cè)HCY 水平有助于判斷患者病情嚴(yán)重程度，同時(shí)也可作為患者病情進(jìn)展的評(píng)價(jià)指標(biāo)[35]。

3 干預(yù)與治療

機(jī)體Hcy 水平過高可損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，使舒張血管物質(zhì)降低、血管擴(kuò)張性下降，是導(dǎo)致高血壓疾病發(fā)生的重要因素之一，且高HCY 亦是心腦血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，葉酸能為HCY 代謝過程提供必備的甲基，如孕期葉酸補(bǔ)充不足或代謝障礙，即可影響HCY 的代謝過程，致使體內(nèi)HCY 水平增加。而當(dāng)孕婦葉酸缺乏、HCY 代謝障礙時(shí)，體內(nèi)HCY 過剩，使活性氧大量產(chǎn)生，可加重胎盤血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，引起胎盤血管病變及凝血系統(tǒng)異常，進(jìn)而導(dǎo)致妊娠并發(fā)癥及不良妊娠結(jié)局發(fā)生。在孕期應(yīng)科學(xué)調(diào)節(jié)葉酸、VitB 補(bǔ)充劑量，緩解各孕期HCY代謝障礙狀態(tài)，降低妊娠期高血壓及不良妊娠結(jié)局發(fā)生率[36]。

4 總結(jié)

綜上所述，目前研究HCY 對(duì)心腦血管的研究機(jī)制較為全面，但HCY 對(duì)妊娠相關(guān)疾病的發(fā)病機(jī)制及治療方案還沒有明確，仍需進(jìn)一步研究。