肝硬化食管胃靜脈曲張患者應(yīng)用頭孢呋辛預(yù)防內(nèi)鏡治療術(shù)后感染的隨機對照臨床研究

邱新野，張世斌，林 陽，李 鵬，郭曉紅，朱曉虹（.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院，北京 00069；.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院，北京 0009）

肝硬化食管胃靜脈曲張破裂出血是臨床常見的危急重癥，一線方法包括內(nèi)鏡套扎治療、硬化治療和組織黏合劑注射治療。通常認為在內(nèi)鏡操作過程中，存在引發(fā)局部損傷和感染的風(fēng)險[1]，需要使用抗菌藥物預(yù)防感染，但選用何種抗菌藥物以及用藥療程等問題，目前尚無統(tǒng)一意見。在《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則（2015年版）》（以下簡稱為“指導(dǎo)原則”）[2]中推薦術(shù)前30 min預(yù)防性使用抗菌藥物，總療程不超過24 h，選擇第一或二代頭孢菌素，而《肝硬化門靜脈高壓食管胃靜脈曲張出血的防治指南》（以下簡稱為“指南”）[3]推薦術(shù)后給予抗菌藥物預(yù)防感染，療程為5 ～ 7 d，藥物選擇為第三代頭孢菌素，二者推薦意見不一致。因此，本研究擬通過隨機對照的研究方法觀察術(shù)前使用頭孢呋辛預(yù)防內(nèi)鏡治療術(shù)后感染的臨床療效，從而為臨床合理使用抗菌藥物提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選擇2019年3月 - 2020年12月于北京佑安醫(yī)院住院治療的肝硬化食管胃靜脈曲張患者共96例，隨機分為實驗組和對照組，每組48例。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①肝硬化患者，肝功能Child-Pugh分級為A或B級；②經(jīng)胃鏡檢查證實存在中重度食管胃靜脈曲張，且適合接受內(nèi)鏡治療；③一級預(yù)防或二級預(yù)防患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①大量腹水；②急診內(nèi)鏡治療；③存在感染征象，正在或接受內(nèi)鏡治療前一周使用抗菌藥物治療；④存在內(nèi)鏡治療禁忌癥者；⑤頭孢菌素過敏者；⑥拒絕簽署知情同意書者。

剔除、脫落或中斷標(biāo)準(zhǔn)：①病例納入后出現(xiàn)病情波動不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者；②未完成治療療程的患者；③資料不全或中途轉(zhuǎn)院不再配合治療的患者；④治療過程中應(yīng)用了影響結(jié)果評價藥物治療的患者。

該研究已通過首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院倫理委員會的審批，批件號：京佑科倫字[2019]003號，術(shù)前患者均簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 給藥方法實驗組患者遵循指導(dǎo)原則，選用注射用頭孢呋辛（廠家：Esseti Farmaceutici s.r.l.，規(guī)格：750 mg），于術(shù)前30 min予1.5 g，ivgtt，后每8 h予0.75 g，ivgtt，用藥時間不超過24 h。對照組患者遵循指南的前提下結(jié)合臨床實際情況，術(shù)后即刻予頭孢噻肟舒巴坦鈉[廠家：湘北威爾曼制藥股份有限公司，規(guī)格：1.5 g（頭孢噻肟1 g和舒巴坦0.5 g）]3 g，q 12 h，ivgtt，療程3 d，其他治療同實驗組。

1.2.2 內(nèi)鏡治療內(nèi)鏡下硬化劑治療或組織黏合劑注射治療由高級內(nèi)鏡醫(yī)生嚴格遵循標(biāo)準(zhǔn)化操作流程完成。

1.3 實驗室指標(biāo)

統(tǒng)計患者術(shù)前、術(shù)后24 h及72 h的體溫、全血WBC、NEUT、N%，血漿CRP、PCT、血漿內(nèi)毒素及血液細菌培養(yǎng)的結(jié)果。

1.4 感染診斷的判定標(biāo)準(zhǔn)

參考我國2015年版《膿毒癥患者圍術(shù)期管理的專家共識》及2017年版《感染相關(guān)生物標(biāo)志物臨床意義解讀專家共識》對感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)：①一般臨床特征：發(fā)熱（T ≥ 37.3 ℃）；低體溫（T < 36 ℃）；HR >90次·min-1；精神狀態(tài)改變；存在畏寒、寒顫等癥狀。②炎癥反應(yīng)指標(biāo)：WBC、NEUT及N%增多，明顯高于基礎(chǔ)水平；CRP >兩個正常標(biāo)準(zhǔn)差；PCT >兩個正常標(biāo)準(zhǔn)差；血培養(yǎng)陽性。具備以上某些臨床特點的患者，臨床即可明確或懷疑為感染。但應(yīng)除外非內(nèi)鏡治療引起的感染。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 18.0軟件進行統(tǒng)計分析，非正態(tài)分布計量資料用中位數(shù)和四分位數(shù)間距表示，同期組間差異性比較采用Wilcoxon秩和檢驗，兩組整體差異及變化趨勢比較采用重復(fù)測量資料方差分析，樣本率的比較采用χ2檢驗。將單因素分析差異有統(tǒng)計學(xué)意義的指標(biāo)再行Logistic多因素回歸分析，計算比值比（odds ratio，OR），分析獨立危險因素。P< 0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者一般資料

本研究共納入96例肝硬化食管胃靜脈曲張患者，其中實驗組48例，男性27例，女性21例，Child-Pugh A級34例，B級14例；對照組48例，男性34例，女性14例，Child-Pugh A級35例，B級13例。兩組患者年齡、性別、肝功能分級、病因及合并基礎(chǔ)疾病方面差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P> 0.05），詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較Tab 1 Comparison of general conditions between the two groups

2.2 術(shù)后感染率及發(fā)熱率

參考本研究感染診斷標(biāo)準(zhǔn)，并結(jié)合入組肝硬化患者脾功能亢進導(dǎo)致血細胞減少的實際情況。最終確診為內(nèi)鏡治療術(shù)后感染患者兩組各4例，兩組間感染發(fā)生率無統(tǒng)計學(xué)差異（χ2= 0.000，P= 1.000）。內(nèi)鏡治療術(shù)后72 h內(nèi)發(fā)熱患者（T≥37.3 ℃），實驗組11例，對照組9例，兩組間發(fā)熱率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（22.92%vs18.75%，χ2= 0.253，P= 0.802）。體溫超過38.0 ℃患者，實驗組1例，最高體溫38.3 ℃；對照組2例，最高體溫38.7 ℃。

2.3 實驗室指標(biāo)

入組患者所有觀察指標(biāo)均不符合正態(tài)分布。兩組患者術(shù)后24 h WBC、NEUT、N%較治療前均明顯升高，且在術(shù)后72 h基本恢復(fù)至基礎(chǔ)水平。術(shù)前兩組患者N%均在正常范圍內(nèi)，術(shù)后72 h內(nèi)實驗組18例患者N%超過正常值上限，對照組15例超過正常值上限，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2= 0.416，P= 0.668）。術(shù)后72 h內(nèi)，實驗組CRP異?；颊?2例，對照組15例；實驗組PCT異常6例，對照組15例；內(nèi)毒素結(jié)果顯示，兩組各12例患者出現(xiàn)結(jié)果異常。兩組患者術(shù)前、術(shù)后血培養(yǎng)結(jié)果均為陰性。

采用Wilcoxon秩和檢驗比較同期各觀察點（術(shù)前、術(shù)后24 h及術(shù)后72 h）相關(guān)指標(biāo)，體溫、WBC、NEUT、N%及內(nèi)毒素結(jié)果均無統(tǒng)計學(xué)差異（P>0.05），僅術(shù)后24 h CRP和PCT結(jié)果對照組略高于實驗組（P= 0.021，P= 0.044）。采用重復(fù)測量方差分析比較兩組患者相關(guān)觀察指標(biāo)，結(jié)果顯示差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P> 0.05），且變化趨勢相同，見表2。

表2 治療前后兩組患者實驗室指標(biāo)變化情況Tab 2 Changes of laboratory indicators between the two groups before and after treatment

2.4 內(nèi)鏡治療術(shù)后發(fā)熱患者的相關(guān)危險因素分析

96例患者中有20例術(shù)后出現(xiàn)發(fā)熱。將發(fā)熱與未發(fā)熱患者進行比較，結(jié)果顯示，患者是否合并基礎(chǔ)疾病及是否為首次治療的差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表3。進一步行Logistic回歸分析結(jié)果顯示，合并基礎(chǔ)疾?。∣R = 3.168）及首次治療（OR = 6.764）均是導(dǎo)致內(nèi)鏡治療術(shù)后發(fā)熱的獨立危險因素（P<0.05），見表4。

表3 食管胃靜脈曲張內(nèi)鏡治療術(shù)后發(fā)熱的單因素分析Tab 3 Single factor analysis of fever after endoscopic treatment of esophageal and gastric varices

表4 食管胃靜脈曲張內(nèi)鏡治療術(shù)后發(fā)熱Logistic多因素回歸分析Tab 4 Logistic multivariate regression analysis of fever after endoscopic treatment of esophageal and gastric varices

3 討論

內(nèi)鏡硬化劑和組織黏合劑注射治療均是治療食管胃靜脈曲張的一線療法[4-6]。雖然這種操作創(chuàng)傷程度較小，但相關(guān)研究[7]顯示，該操作也較易引起菌血癥。這與肝硬化患者門靜脈壓力增高導(dǎo)致腸道細菌移位并大量增生，機體不能有效清除腸道細菌產(chǎn)生的毒素以及腸道屏障功能異常等因素相關(guān)[8-10]。因此，內(nèi)鏡治療時預(yù)防性使用抗菌藥物是必要的。但目前國內(nèi)關(guān)于抗菌藥物預(yù)防內(nèi)鏡治療術(shù)后感染的研究較少。本研究實驗組使用頭孢呋辛預(yù)防感染，該藥屬于第二代頭孢菌素，為非限制使用級抗菌藥物。對照組在遵循指南的前提下結(jié)合本院實際情況，選擇頭孢噻肟舒巴坦鈉，療程3 d，該藥為三代頭孢菌素+β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，屬限制使用級抗菌藥物，這與指南推薦藥物選擇及療程略有差異。由于我院是以肝硬化患者為主要診療對象的?？漆t(yī)院，肝硬化失代償期患者中G-桿菌引起感染占總感染率的60% ～ 70%，且對三代頭孢耐藥率較高，這與國內(nèi)外多項研究結(jié)果相似[11]。另我院既往數(shù)據(jù)顯示，該藥療程3 d與5 ～7 d臨床療效無顯著性差異，且為加強臨床抗菌藥物合理使用管控，降低抗菌藥物使用強度，因此選擇該方案。

本研究結(jié)果顯示，實驗組患者術(shù)后發(fā)熱主要集中于內(nèi)鏡治療術(shù)后24 h，對照組術(shù)后發(fā)熱無明顯時間分布特性，這可能與兩組患者起始應(yīng)用抗菌藥物時間及療程相關(guān)。對照組2例患者術(shù)后體溫超過38.0 ℃，實驗組1例，這3例患者在內(nèi)鏡治療過程中均發(fā)生了較為嚴重的消化道反應(yīng)。張興光等[12]報道未進行預(yù)防感染患者內(nèi)鏡治療術(shù)后的發(fā)熱率為44%，明顯高于本研究中兩組患者術(shù)后發(fā)熱率。對患者各觀察點血常規(guī)結(jié)果進行比較，顯示兩組患者在治療后24 h內(nèi)相關(guān)檢驗結(jié)果均出現(xiàn)一過性升高，多數(shù)患者在術(shù)后72 h內(nèi)血常規(guī)結(jié)果恢復(fù)至基礎(chǔ)水平，這可能為內(nèi)鏡治療術(shù)后應(yīng)激反應(yīng)。由于肝硬化失代償期患者常合并門靜脈高壓，血流不暢及單核巨噬細胞增生，導(dǎo)致脾臟淤血性腫大并伴有不同程度的脾功能亢進，引起血細胞減少[13]，因此，對于肝硬化患者而言，使用WBC或NEUT結(jié)果作為細菌感染的判斷依據(jù)較普通人群特異性低。術(shù)前兩組患者N%均在正常范圍內(nèi)，術(shù)后實驗組與對照組異常率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2= 0.253，P=0.802），這與既往研究結(jié)果一致。

兩組患者整體比較CRP及PCT差異無統(tǒng)計學(xué)意義，且變化趨勢相同，僅術(shù)后24 h對照組CRP及PCT水平高于實驗組（P< 0.05）。這同樣與兩組患者抗菌藥物起始應(yīng)用時間及療程存在一定相關(guān)性，術(shù)前30 min應(yīng)用頭孢呋辛，可保證內(nèi)鏡治療過程中藥物在組織局部及血液中的濃度始終達到殺菌濃度，更有利于降低患者術(shù)后感染的發(fā)生，促使感染相關(guān)標(biāo)記物恢復(fù)至基礎(chǔ)水平。通過比較CRP及PCT異常人群，結(jié)果顯示存在一致性，因此可協(xié)同對患者感染情況進行判斷。參考相關(guān)指南、共識，并結(jié)合患者實際情況，實驗組與對照組最終確診為內(nèi)鏡治療術(shù)后感染的患者各4例，感染發(fā)生率均為8.33%。部分發(fā)熱或檢驗結(jié)果異常患者因未達到相關(guān)感染診斷標(biāo)準(zhǔn)，無法診斷為內(nèi)鏡治療術(shù)后感染，相關(guān)結(jié)果異常考慮與患者術(shù)后應(yīng)激反應(yīng)相關(guān)。

Logistic回歸分析結(jié)果顯示，合并基礎(chǔ)疾病以及首次治療是導(dǎo)致內(nèi)鏡治療術(shù)后發(fā)熱的獨立危險因素。對于合并糖尿病和（或）腫瘤的患者，由于免疫功能低下，中性粒細胞功能異常，吞噬和殺菌能力降低，單核細胞活力下降等，導(dǎo)致此類患者易發(fā)生感染。首次接受內(nèi)鏡治療的患者，通常食管胃靜脈曲張較為嚴重，手術(shù)操作時間較長，且使用硬化劑或組織膠劑量較大等因素，導(dǎo)致患者治療術(shù)后更易出現(xiàn)發(fā)熱。

綜上所述，本研究結(jié)果顯示術(shù)前應(yīng)用頭孢呋辛預(yù)防內(nèi)鏡治療術(shù)后感染的臨床療效是可靠的。希望通過本研究引導(dǎo)抗菌藥物規(guī)范化、合理化使用，遏制細菌耐藥發(fā)生[14-15]，促進醫(yī)療資源的合理配置。