自體顱骨和三維塑形鈦網(wǎng)顱骨成形術(shù)應(yīng)用不同抗菌藥物預(yù)防效果的比較

張 瑩，朱文昱，王為華，閆 可，李彩云，黃立峰（.南京醫(yī)科大學(xué)附屬蘇州科技城醫(yī)院藥學(xué)部，江蘇 蘇州 553；.南京醫(yī)科大學(xué)附屬蘇州科技城醫(yī)院神經(jīng)外科，江蘇 蘇州 553）

顱骨成形術(shù)是治療去骨瓣減壓術(shù)后顱骨缺損的主要手段，不僅可以修復(fù)頭顱外貌，也有利于神經(jīng)功能恢復(fù)[1]。以鈦網(wǎng)材料為代表的人工材料為國內(nèi)外主流，自體顱骨在國內(nèi)外也有部分應(yīng)用[2-3]。自體顱骨及鈦網(wǎng)材料修補(bǔ)手術(shù)最常見的失敗原因均為手術(shù)部位感染（surgical site infection，SSI）[4]，圍手術(shù)期預(yù)防使用抗菌藥物可以降低術(shù)后感染率[5]?！犊咕幬锱R床應(yīng)用指導(dǎo)原則》（2015年版）[6]推薦神經(jīng)外科手術(shù)（無植入物）使用第一、二代頭孢菌素，ASHP/IDSA/SIS/SHEA外科手術(shù)抗菌藥物預(yù)防使用臨床實(shí)踐指南（2013年）[7]建議首選頭孢唑林，總療程不超過24 h。但目前國內(nèi)外對于自體顱骨和人工材料植入的手術(shù)術(shù)前預(yù)防用抗菌藥物研究較少。因此，本研究擬探討自體顱骨和三維塑形鈦網(wǎng)顱骨成形術(shù)的圍手術(shù)期預(yù)防感染方案，為臨床合理使用抗菌藥物提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象

采用回顧性研究方法，分析2016年6月 - 2021年2月在我院行顱骨成形術(shù)的患者資料。按顱骨缺損修復(fù)材料分為自體顱骨組和三維塑形鈦網(wǎng)組（簡稱鈦網(wǎng)組）。本研究經(jīng)蘇州科技城醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（審批號：IRB202001004RI）。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18歲；②手術(shù)切口類型為清潔切口；③切皮前0.5 ～ 1 h預(yù)防使用抗菌藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前1 d存在感染；②術(shù)后7 d內(nèi)存在手術(shù)部位以外的感染；③手術(shù)切口部位存在耐甲氧西林金黃色葡萄球菌定植；④β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物過敏史；⑤死亡病例。

根據(jù)相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[8]對SSI的定義評判，切口縫合針眼處輕微炎癥和少許分泌物不屬于切口感染。

1.2 研究方法

1.2.1 自體顱骨處理流程初次開顱去骨瓣時(shí)，取下的顱骨在手術(shù)室中經(jīng)無菌生理鹽水沖洗后，置于無菌包裝內(nèi)，通過自主研發(fā)的無菌密封轉(zhuǎn)運(yùn)桶轉(zhuǎn)運(yùn)至我院前期已建立的自體顱骨骨庫中保存。手術(shù)前于手術(shù)室中復(fù)溫，將骨瓣在碘伏中浸泡15 min后用無菌生理鹽水沖洗干凈，在骨瓣正面、側(cè)面、反面用拭子采集標(biāo)本各兩份送至微生物室培養(yǎng)。

1.2.2 患者資料收集收集患者基本資料和臨床數(shù)據(jù)，包括性別、年齡、基礎(chǔ)疾病、顱腦損傷機(jī)制、顱骨成形術(shù)前是否發(fā)生SSI、體溫、WBC、N%、CRP、預(yù)防使用抗菌藥物品種和療程等。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察患者術(shù)后90 d內(nèi)手術(shù)部位是否感染，監(jiān)測術(shù)前和術(shù)后24、72、168 h的體溫和感染相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)（WBC、N%、CRP）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 26.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組內(nèi)手術(shù)前后兩兩比較采用兩相關(guān)樣本非參數(shù)檢驗(yàn)。組間同期比較采用兩獨(dú)立樣本非參數(shù)檢驗(yàn)；兩組整體差異及變化趨勢比較采用重復(fù)測量資料方差分析。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。P< 0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般結(jié)果

研究共納入45例患者，其中自體顱骨組19例，鈦網(wǎng)組26例。兩組患者在年齡、性別、基礎(chǔ)疾病、發(fā)病機(jī)制以及術(shù)前WBC、N%、CRP等方面均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P> 0.05）。

預(yù)防抗菌藥物品種中，共有22例患者（自體顱骨組8例，鈦網(wǎng)組14例）使用頭孢唑林（廠家：深圳華潤九新藥業(yè)有限公司，規(guī)格：1 g）術(shù)前給藥2 g，ivgtt，術(shù)后2 g，q 8 h，ivgtt；17例患者（自體顱骨組9例，鈦網(wǎng)組8例）術(shù)前予頭孢唑林2 g，ivgtt，術(shù)后更改為靜脈滴注頭孢曲松（廠家：羅氏制藥有限公司，規(guī)格：0.25 g）2 g，q 12 h或頭孢美唑（廠家：四川合信藥業(yè)有限責(zé)任公司，規(guī)格：1g）2 g，q 8 h或頭孢西?。◤S家：揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司，規(guī)格：1 g）2 g，q 8 h；6例患者術(shù)前術(shù)后均使用廣譜抗菌藥物，兩組在抗菌藥物品種分布上無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P> 0.05）。兩組不同抗菌藥物的用藥療程無明顯差異（P> 0.05）

2.2 兩組感染預(yù)防效果比較

本研究中自體顱骨組術(shù)前顱骨瓣微生物樣本檢測結(jié)果均為陰性，兩組術(shù)后均未發(fā)生手術(shù)部位感染。共有39例患者（自體顱骨組16例，鈦網(wǎng)組23例）術(shù)后24 h即出現(xiàn)發(fā)熱（體溫≥37.3 ℃），自體顱骨組最高體溫為39.4 ℃，鈦網(wǎng)組為38.4 ℃；兩組術(shù)后72 h WBC、N%、CRP與術(shù)前比較，均出現(xiàn)明顯異常（P< 0.05）。但術(shù)后168 h基本恢復(fù)正常。兩組同期各觀察指標(biāo)均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P> 0.05），且兩組各觀察指標(biāo)術(shù)前和術(shù)后變化趨勢相同（P> 0.05），見表1。

表1 兩組術(shù)后實(shí)驗(yàn)室觀察指標(biāo)變化情況Tab 1 Changes of laboratory indexes after operation between the two groups

2.3 不同抗菌藥物對兩組的感染預(yù)防效果比較

單純使用頭孢唑林預(yù)防用藥的患者中，兩組各有1例在術(shù)后出現(xiàn)傷口輕微紅腫。更換廣譜抗菌藥的17例患者中，2例（兩組各1例）出現(xiàn)術(shù)后傷口紅腫；5例患者術(shù)后72 h CRP > 50 mg·L-1，其中自體顱骨組3例，鈦網(wǎng)組2例；3例術(shù)后體溫≥38.5 ℃。分別在兩組中比較單純使用頭孢唑林與術(shù)后更換廣譜抗菌藥物的預(yù)防效果，結(jié)果顯示，各指標(biāo)變化趨勢以及同期各指標(biāo)間均未見明顯差異（P> 0.05），見表2。

表2 兩組應(yīng)用不同抗菌藥物對術(shù)后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的影響Tab 2 Effects of different antibiotics on postoperative laboratory indexes between the two groups

2.4 不同療程對兩組的預(yù)防效果比較

本研究中大部分患者用藥時(shí)間> 24 h，僅有6例（每組各3例）于術(shù)后24 h內(nèi)停藥。將兩組按療程≤72 h，96 ～ 144 h和> 144 h分別進(jìn)行分組比較，結(jié)果顯示各實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)無論同期比較還是組間變化趨勢比較均未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P> 0.05），見表3。

表3 不同療程對兩組術(shù)后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的影響Tab 3 Effects of different courses of treatment on postoperative laboratory indexes between the two groups

3 討論

抗菌藥物預(yù)防應(yīng)用被認(rèn)為是減少神經(jīng)外科手術(shù)SSI的有效措施之一[9]，但同時(shí)抗菌藥物的不合理使用也會增加SSI的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[10]。我國《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》（2015年版）和ASHP/IDSA/SIS/SHEA外科手術(shù)抗菌藥物預(yù)防使用臨床實(shí)踐指南（2013年）所納入的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)已較久遠(yuǎn)，且缺少顱骨成形手術(shù)的數(shù)據(jù)，其推薦方案是否適用于具有植入物的顱骨成形術(shù)尚待明確。以往研究[11]報(bào)道自體顱骨比人工顱骨材料感染率更高，但也有研究[12]顯示兩者無明顯差異，研究結(jié)果之間的差異主要與自體顱骨的保存條件有關(guān)[13]。我院神經(jīng)外科建立了專用的自體顱骨骨庫，在- 80 ℃條件下保存，并有一系列保存和操作標(biāo)準(zhǔn)，在本研究中自體顱骨組術(shù)前骨瓣拭子微生物培養(yǎng)均為陰性，所有病例術(shù)后未發(fā)生SSI。在同等抗菌藥物預(yù)防條件下，術(shù)后體溫、WBC、N%和CRP變化趨勢未因修補(bǔ)材料的不同而表現(xiàn)出差異。

顱骨成形術(shù)SSI最常見的致病菌為金黃色葡萄球菌、凝固酶陰性菌等皮膚定植菌群[1,14]，頭孢唑林對上述病原體具有很好的抗菌活性[7]。但仍有部分感染患者檢測出革蘭陰性菌[15]，第三代頭孢菌素和頭霉素能夠更好的覆蓋革蘭陰性菌，特別是頭孢曲松，因其藥代動(dòng)力學(xué)特性，比頭孢唑林在腦脊液中的濃度更高[9]，更能被神經(jīng)外科醫(yī)生接受用于手術(shù)抗菌藥物預(yù)防。本研究中心自2017年臨床藥師參與圍手術(shù)期預(yù)防應(yīng)用抗菌藥物合理性干預(yù)后，神經(jīng)外科均已接受術(shù)前使用頭孢唑林，但仍有一部分患者因術(shù)后體溫或感染相關(guān)指標(biāo)升高，更換為廣譜抗菌藥物，本研究有17例患者為此情況。手術(shù)和創(chuàng)傷等炎癥刺激情況下，體溫、WBC、N%和CRP也可發(fā)生顯著升高[16]，不一定提示感染。本研究對抗菌藥物品種進(jìn)行分層分析，術(shù)后更換廣譜抗菌藥物與單純使用頭孢唑林相比，兩組術(shù)后感染相關(guān)指標(biāo)未見明顯差異。在降低感染率方面，國內(nèi)外研究顯示廣譜抗菌藥物并不優(yōu)于頭孢唑林[9,17-18]。

本研究中自體顱骨組預(yù)防用抗菌藥物療程（157.95±120.81）h，鈦網(wǎng)組（195.71±190.01）h，延長給藥時(shí)間的原因與更換廣譜抗菌藥物相似。6例24 h內(nèi)停藥的患者中，術(shù)后體溫最高38.8 ℃，CRP最高125 mg·L-1，但均未發(fā)生SSI。國內(nèi)外研究未有足夠證據(jù)證明延長給藥時(shí)間可以有效降低SSI[7]， 最短有效療程的研究數(shù)據(jù)更少。本研究中療程≤72 h、96 ～144 h、> 144 h術(shù)后感染相關(guān)指標(biāo)中無明顯差異，但由于樣本量的限制，未在療程≤72 h的患者中進(jìn)一步研究最短有效療程。

綜上所述，廣譜抗菌藥物、長療程不優(yōu)于頭孢唑林、短療程的預(yù)防感染方案，自體顱骨成形術(shù)仍可按指導(dǎo)原則推薦使用頭孢唑林預(yù)防術(shù)后感染，且預(yù)防時(shí)間不超過72 h。