基于決策樹模型的3種藥物治療艱難梭菌感染成本-效果分析

劉書衡，崔向麗，張志琪，徐菀佚，郭曉龍，李 婧（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院藥學(xué)部，北京 100050）

艱難梭菌是一種革蘭陽性厭氧芽孢桿菌。臨床上約15% ～ 25%的抗菌藥物相關(guān)性腹瀉（antibiotic associated diarrhea，AAD），50% ～ 75%的抗生素相關(guān)性結(jié)腸炎和95% ～ 100%的偽膜性腸炎（pseudomembranous colitics，PMC）是由艱難梭菌感染（Clostridium difficileinfection，CDI）引起[1]。我國(guó)CDI發(fā)病率正在逐年攀升，艱難梭菌已成為醫(yī)院獲得性感染的主要致病菌之一[2]。CDI的高危因素包括長(zhǎng)期使用廣譜抗菌藥物、患有嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病、使用免疫抑制劑或免疫低下等[3]。各國(guó)對(duì)于CDI治療均有指南推薦[3-7]，主要治療策略包括甲硝唑、萬古霉素、非達(dá)霉素和糞菌移植（fecal microbiota transplantation，F(xiàn)MT）。非達(dá)霉素是大環(huán)內(nèi)酯類窄譜抗生素，于2011年上市用于治療CDI，目前在美國(guó)為CDI一線治療藥物[7]，但在中國(guó)未上市。FMT在指南中僅推薦用于復(fù)發(fā)CDI的治療[3-5,7]。指南中推薦的各種治療藥物治愈率和復(fù)發(fā)率均存在差異，且價(jià)格差異較大。目前國(guó)外已有相關(guān)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究[8-14]，多數(shù)研究支持非達(dá)霉素治療初始CDI更具成本-效果優(yōu)勢(shì)，F(xiàn)MT治療復(fù)發(fā)CDI更具成本-效果優(yōu)勢(shì)。這些國(guó)外經(jīng)濟(jì)學(xué)研究結(jié)果與我國(guó)相關(guān)指南存在差異。本研究將構(gòu)建決策樹模型對(duì)3種藥物治療CDI進(jìn)行成本-效果分析，旨為臨床選用經(jīng)濟(jì)性的CDI治療方案提供衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)參考。

1 資料與方法

1.1 納排標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究類型：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)或回顧性觀察性臨床研究；②研究人群：成年CDI患者；③治療策略包括甲硝唑、萬古霉素、非達(dá)霉素和FMT。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①綜述、個(gè)案、會(huì)議摘要、非中英文文獻(xiàn)、無全文的文獻(xiàn)；②研究的干預(yù)措施為非指南推薦的治療策略（如益生菌等）。

1.2 文獻(xiàn)檢索和篩選

系統(tǒng)檢索PubMed、Embase、Cochrane Library、CNKI、萬方、維普數(shù)據(jù)庫，以“metronidazole”、“vancomycin”、“fidaxomicin”、“Clostridium difficileinfection”、“effectiveness”、“甲硝唑”、“萬古霉素”、“非達(dá)霉素”、“艱難梭菌感染”、“有效性”為檢索詞。檢索時(shí)間為各數(shù)據(jù)庫建庫至2020年12月31日。

1.3 模型結(jié)構(gòu)

本研究采用決策樹模型對(duì)3種治療藥物進(jìn)行成本-效果分析。所用軟件為TreeAge Pro 2011版。決策樹模型見圖1。

1.3.1 模型時(shí)限根據(jù)各國(guó)指南推薦，單個(gè)治療療程為10 d，治療5 d未見好轉(zhuǎn)則判斷為治療失敗，需要調(diào)整治療方案。本研究模型研究時(shí)限為30 d。

1.3.2 模型決策分支在本模型中，治療方案按照甲硝唑→萬古霉素/非達(dá)霉素→FMT順序升級(jí)。當(dāng)甲硝唑治療失敗或復(fù)發(fā)時(shí)，采用升級(jí)方案；萬古霉素或非達(dá)霉素治愈后的首次復(fù)發(fā)使用原方案，治療失敗采用升級(jí)方案。

1.3.3 模型終點(diǎn)本模型中最多模擬兩次復(fù)發(fā)，治療方案依序升級(jí)至FMT為止，F(xiàn)MT治療后得到治愈或治療失敗兩種結(jié)局，模型結(jié)束。

1.4 模型參數(shù)

1.4.1 成本參數(shù)本研究采用醫(yī)療機(jī)構(gòu)視角，成本參數(shù)為直接醫(yī)療成本。藥品成本主要通過北京市陽光采購(gòu)平臺(tái)（http://yp.bjmbc.org.cn/view/index/guide.html）和美國(guó)一家購(gòu)藥網(wǎng)站（http://www.pharmstore.com）獲得。獲得時(shí)間為2020年12月31日。每種藥品選取中間價(jià)格計(jì)算平均成本。價(jià)格上下限取決于廠家報(bào)價(jià)。在網(wǎng)站上僅有一種藥品的，上下限取5%浮動(dòng)。相關(guān)住院成本根據(jù)我院HIS查詢，包括床位費(fèi)、醫(yī)事服務(wù)費(fèi)、護(hù)理費(fèi)、空調(diào)費(fèi)和CD毒素檢測(cè)費(fèi)。由于研究時(shí)限僅為30 d，故成本不考慮貼現(xiàn)。見表1。

表1 本研究相關(guān)成本Tab 1 Costs associated with the study

1.4.2 效果參數(shù)本模型中終節(jié)點(diǎn)分為治愈和治療失敗，不考慮歸因于CDI的死亡。治療效果的指標(biāo)以治療方案是否治愈CDI為判斷依據(jù)，治愈和持續(xù)治愈賦值= 1，治療失敗賦值= 0。

1.4.3 概率本研究各個(gè)治療方案對(duì)于首次發(fā)作的CDI和復(fù)發(fā)CDI的治愈率、復(fù)發(fā)率來源于文獻(xiàn)研究。本研究共納入文獻(xiàn)22篇，其中包含甲硝唑的文獻(xiàn)4篇，包含萬古霉素的文獻(xiàn)7篇，包含非達(dá)霉素的文獻(xiàn)4篇，包含F(xiàn)MT的文獻(xiàn)15篇。本模型中不考慮CDI相關(guān)的死亡率。概率參數(shù)見表2。

表2 本研究相關(guān)概率分布Tab 2 Distribution of correlation probability associated with the study

1.4.4 每單位效果的意愿支付閾值本研究采用問卷形式對(duì)醫(yī)療機(jī)構(gòu)工作人員及患者家屬進(jìn)行意愿支付閾值（willingness to pay，WTP）調(diào)查。回收有效問卷62份，結(jié)果顯示70.97%的被調(diào)查者WTP不超過每單位效果5000元，而25.81%的被調(diào)查者WTP高于每單位效果10 000元。中位數(shù)為每單位效果5000元。

2 結(jié)果

2.1 成本-效果分析

通過增量成本-效果比（incremental costeffectiveness ratio，ICER）分析，萬古霉素方案相比甲硝唑方案產(chǎn)生了負(fù)ICER，而非達(dá)霉素方案相比甲硝唑方案的ICER為每增加1%治愈率，費(fèi)用增加約58 310元。甲硝唑方案相比萬古霉素方案更具成本效果，若WTP > 58 310元，則非達(dá)霉素方案更具成本效果。詳見表3。

表3 成本效果分析結(jié)果Tab 3 Analysis results of cost effectiveness

2.2 單因素敏感性分析

對(duì)3種治療藥物的治愈率、復(fù)發(fā)率、成本進(jìn)行單因素敏感性分析，結(jié)果顯示，甲硝唑的治愈率（pMETC）和復(fù)發(fā)率（pMETR）、萬古霉素價(jià)格（cVAN）、萬古霉素用于復(fù)發(fā)CDI的治愈率（pVANC2）和復(fù)發(fā)率（pVANR2）是對(duì)結(jié)果影響較大的因素。見圖2。

圖2 單因素敏感性分析颶風(fēng)圖Fig 2 Tornado chart of single factor sensitivity analysis

2.3 概率敏感性分析

假設(shè)3種藥物的治愈率和復(fù)發(fā)率變化服從β分布，藥品及住院相關(guān)成本變化服從γ分布，各參數(shù)通過1000次蒙特卡洛模擬進(jìn)行成本-效果概率敏感性分析，得到成本-效果可接受曲線（圖3）和甲硝唑-萬古霉素方案對(duì)比萬古霉素方案的成本-效果散點(diǎn)圖（圖4）。當(dāng)每單位效果的WTP < 1000元時(shí)，甲硝唑方案成為最優(yōu)方案的概率> 97.6%，萬古霉素方案為最優(yōu)方案的概率< 2.4%。而隨著每單位效果的WTP的增加，甲硝唑方案成為最優(yōu)方案的概率不斷下降，非達(dá)霉素方案概率不斷上升，萬古霉素方案隨WTP變化不大。當(dāng)每單位效果的WTP達(dá)到53 317元時(shí)，非達(dá)霉素方案與甲硝唑方案成為最優(yōu)方案的概率持平，均為47.8%。在WTP為每1%治愈率5000元的情況下，甲硝唑方案具有成本-效果的概率是93.5%。

圖3 成本-效果可接受曲線Fig 3 Cost-effectiveness acceptability curve

圖4 甲硝唑?qū)Ρ热f古霉素成本-效果散點(diǎn)圖Fig 4 Cost effectiveness scatter plot of metronidazole vs vancomycin

3 討論

艱難梭菌是院內(nèi)腸道感染的常見致病菌之一，若不經(jīng)過規(guī)范治療，嚴(yán)重者將引發(fā)偽膜性腸炎，且伴有中毒性巨結(jié)腸、腸穿孔、感染性休克，甚至導(dǎo)致死亡[3]。目前世界上對(duì)CDI的治療方案除常見的甲硝唑、萬古霉素、非達(dá)霉素、FMT外，還包括萬古霉素減量給藥方案（125 mg，q 6 h，10 ～ 14 d → 125 mg，q 12 h，7 d → 125 mg，qd，7 d → 125 mg，1次/2 ～ 3 d，2 ～ 8周），口服替考拉寧（100 ～ 200 mg，bid），硝唑尼特（500 mg，bid）和貝洛托舒單抗（10 mg·kg-1，單次給藥）。國(guó)內(nèi)外指南的主要區(qū)別有：①中國(guó)指南推薦的治療方案相對(duì)較少，僅有甲硝唑、萬古霉素和FMT，而國(guó)外指南包括非達(dá)霉素、硝唑尼特、貝洛托舒單抗等；②中國(guó)指南中甲硝唑在CDI治療中的優(yōu)先級(jí)更高，作為CDI首選治療藥物，而國(guó)外指南已不再推薦甲硝唑作為CDI的一線治療藥物。

近年來，國(guó)外對(duì)于CDI治療藥物的經(jīng)濟(jì)學(xué)研究較多，且質(zhì)量較高。這些研究[8-14]表明：非達(dá)霉素或萬古霉素相比甲硝唑在CDI初始治療時(shí)更具成本-效果優(yōu)勢(shì)，F(xiàn)MT是復(fù)發(fā)CDI最具成本-效果優(yōu)勢(shì)的治療方案。但經(jīng)濟(jì)學(xué)研究中的成本參數(shù)往往與當(dāng)?shù)氐尼t(yī)療政策相關(guān)，故國(guó)外經(jīng)濟(jì)學(xué)研究的結(jié)論不能直接應(yīng)用于中國(guó)，需要結(jié)合中國(guó)實(shí)際情況重新評(píng)估。目前國(guó)內(nèi)尚無CDI治療相關(guān)的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究，本研究為首次探索。

本研究運(yùn)用藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)方法，構(gòu)建決策樹模型對(duì)3種CDI治療藥物進(jìn)行成本-效果分析。決策樹模型適用于研究時(shí)限很短的短暫疾病的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)，如急性感染等[36]。CDI病程較短，藥物治療療程僅10 d，根據(jù)病情的變化需要及時(shí)調(diào)整治療方案，因此相比馬爾科夫模型，決策樹模型更適用于CDI的研究。本研究使用藥物治愈率、復(fù)發(fā)率和成本作為變量，采用單因素敏感性分析和概率敏感性分析對(duì)成本-效果分析結(jié)果進(jìn)行驗(yàn)證，分析結(jié)果與基礎(chǔ)分析結(jié)果基本一致，因此本研究的分析結(jié)果較為穩(wěn)健，具有較高的可信度。本研究采用增量成本效果對(duì)治療方案的優(yōu)劣進(jìn)行對(duì)比。相比甲硝唑方案，萬古霉素方案具有絕對(duì)劣勢(shì)，而非達(dá)霉素方案產(chǎn)生了每單位效果58 310元的ICER。根據(jù)本研究中的問卷調(diào)查，得到WTP為每1%治愈率5000元，此條件下甲硝唑方案具有成本-效果的概率是93.5%。

本研究結(jié)果顯示甲硝唑作為CDI初始治療方案相比萬古霉素或非達(dá)霉素更具成本-效果優(yōu)勢(shì)，但并非說明甲硝唑單藥治療CDI的效果優(yōu)于萬古霉素或非達(dá)霉素。臨床醫(yī)生可根據(jù)實(shí)際情況靈活用藥。本研究的結(jié)論從藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)的角度支持了中國(guó)CDI指南的推薦方案，甲硝唑是最有經(jīng)濟(jì)性的治療方案，可作為CDI的首選藥物。

本研究也存在一定的局限性：①?zèng)Q策樹模型本身存在一定缺陷。CDI較易復(fù)發(fā)，每次復(fù)發(fā)都會(huì)使決策樹模型的結(jié)構(gòu)變得更為復(fù)雜，因此能夠模擬的復(fù)發(fā)次數(shù)有限，對(duì)于多次復(fù)發(fā)的患者，決策樹模型分析效果不佳。②缺乏國(guó)內(nèi)相關(guān)研究數(shù)據(jù)，藥物模型中的概率主要來源于國(guó)外文獻(xiàn)，因不同地區(qū)藥物敏感性可能存在差異，故治愈率和復(fù)發(fā)率的統(tǒng)計(jì)存在選擇偏倚。期待國(guó)內(nèi)高質(zhì)量臨床研究提供相關(guān)數(shù)據(jù)。③在本研究中，沒有根據(jù)研究人群的特征進(jìn)行更詳細(xì)的劃分，如CDI的嚴(yán)重程度、是否合并其他疾病、是否并用其他可能存在影響的藥物等。在以后的研究中，將考慮進(jìn)一步明確分析的人群和亞組的基線特征，進(jìn)行更有針對(duì)性的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)。